原發(fā)性胃腸淋巴瘤的診療進(jìn)展課件

1、T細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤診療進(jìn)展張巧花教授山西醫(yī)學(xué)科學(xué)院 山西大醫(yī)院淋巴瘤科認(rèn)識(shí)T細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤（T-NHL）1）高度異質(zhì)性，病理分型復(fù)雜3）在我國(guó)發(fā)病率高于歐美國(guó)家5）無特異的基因Marker和蛋白標(biāo)記除Alk+間變大細(xì)胞淋巴瘤外，療效差4）病因、發(fā)病機(jī)制不清2）臨床表現(xiàn)為侵襲性和高度侵襲性T-NHL占我國(guó)淋巴瘤的34%，歐美國(guó)家的15%T cell PTCL ALCL 病 理 分 型發(fā) 病 率Armitage JO, et al. J Clin Oncol. 1998;16:2780-2795.非霍奇金淋巴瘤1125例臨床病理分析-癌癥進(jìn)展2006年05期 1.流行病因及發(fā)病率 2. T-

2、NHL基礎(chǔ)研究未取得突破進(jìn)展。 發(fā)病機(jī)制不清，是一個(gè) 謎 人類T細(xì)胞淋巴瘤病毒（HTLV） 是 1980年日本科學(xué)家發(fā)現(xiàn)并首次證明HTLV可直接導(dǎo)致 人類T細(xì)胞白血病 /淋巴瘤的RNA病毒。 日本西南部，西非和拉美加勒比海地區(qū)是高流行區(qū)。90年代的流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，福建省沿海地區(qū)莆田、福清、福鼎等曾是小流行區(qū)。 EB病毒（EBV） 鼻腔T/NK細(xì)胞淋巴瘤與EBV感染有關(guān)，約 80%-100%患者EBV 陽性。 3.病毒與T細(xì)胞淋巴瘤 T細(xì)胞淋巴瘤遺傳學(xué)改變亞型 遺傳學(xué)改變 血管免疫母T細(xì)胞淋巴瘤(AITCL) +3、+5、+X；間變大細(xì)胞淋巴瘤(ALCL) 2q23異常， 包括t(2；5) (

3、p23;q35)， t( 1;2)(q25；p23)， t(2；3)(p23；q35) 自然殺傷T細(xì)胞淋巴瘤(NKT) 6號(hào)、1號(hào)染色體異常 del(6)(q21；q25)或i(6)(p T細(xì)胞淋巴瘤/白血病(ATCL) 多個(gè)染色體斷裂(6) lp22、2q、3q、14q32 預(yù)后較差 獲得性7q 預(yù)后好腸病型T細(xì)胞淋巴瘤 (ETCL) +9q外周T細(xì)胞淋巴瘤,非特異性(PTCL-U) t(5；9)(q33；q22)。一、T細(xì)胞淋巴瘤基礎(chǔ)研究進(jìn)展ALK嵌合蛋白的產(chǎn)生機(jī)制： 位于2p23染色體上的ALK基因重排導(dǎo)致的遺傳學(xué)改變，產(chǎn)生ALK嵌合蛋白。其中最常見的是位于5號(hào)染色體上的 核磷酸蛋白（N

4、PM）融合形成t(2;5)(p23;q35)易位。 其它常見的融合基因位于1號(hào)染色體的肌球蛋白3基因（TPM3）,占10%-20%。 位于3號(hào)染色體的TFG,占2%-5%。其T細(xì)胞免疫表型經(jīng)常缺失，也有甚至裸型。 最近已明確CXCL13是鑒別AITL與PTCL-NOS的有用標(biāo)志。從病理亞型認(rèn)識(shí)T細(xì)胞淋巴瘤沒有臨床治療知識(shí)的， 不是個(gè)好的病理大夫。沒有病理知識(shí)的， 不是個(gè)好的醫(yī)師。2008年WHO淋巴瘤新分類T細(xì)胞部分T-淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤成熟T/NK細(xì)胞淋巴瘤1、T前淋巴細(xì)胞白血病2、T大顆粒淋巴細(xì)胞白血病3、慢性NK細(xì)胞淋巴增殖性疾患4、侵襲性NK細(xì)胞白血病5、成人T細(xì)胞白血病/淋巴瘤

5、6、EBV相關(guān)的克隆性淋巴組織增殖性疾患（兒童） 兒童系統(tǒng)性EBV陽性T細(xì)胞增殖性疾病（與慢性活動(dòng)性EBV感染相關(guān)） 種痘水皰病樣淋巴瘤7、結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤，鼻型8、腸病相關(guān)T細(xì)胞淋巴瘤9、肝脾T細(xì)胞淋巴瘤10、皮下脂膜炎樣T細(xì)胞淋巴瘤11、蕈樣霉菌病12、賽塞里綜合征13、原發(fā)皮膚間變性大細(xì)胞淋巴瘤14、原發(fā)皮膚侵襲性嗜表皮CD8陽性細(xì)胞毒性T淋巴瘤15、原發(fā)皮膚gamma/deltaT細(xì)胞淋巴瘤16、原發(fā)皮膚小/中CD4陽性T細(xì)胞淋巴瘤17、外周T細(xì)胞淋巴瘤，非特殊類型18、血管免疫母細(xì)胞T細(xì)胞淋巴瘤19、ALK陽性間變性大細(xì)胞淋巴瘤20、ALK陰性間變性大細(xì)胞淋巴瘤圖1 1314例

6、診斷明確T細(xì)胞及自然殺傷/T細(xì)胞淋巴瘤研究病例的構(gòu)成圖。J Clin Oncol 26:4124-4130. (C) 2008 by American Society of Clinical Oncology 1.T細(xì)胞淋巴瘤有無標(biāo)準(zhǔn)的一線治療方案 2.是否有比CHOP方案療效更好的方案 3.如何評(píng)價(jià)造血干細(xì)胞移植在外周T細(xì)胞淋巴瘤的作用地位 4.一線治療的方案是否需根據(jù)病理亞型選擇?二、如何提高T細(xì)胞淋巴瘤的治療效果？關(guān)注熱點(diǎn)德國(guó)300例PTCL患者隨機(jī)分4組： CHOP-14,CHOP-21,CHOEP-14,CHOEP-21 在CHOP基礎(chǔ)上縮短周期或加強(qiáng)化療OS和EFS均無明顯改善。美

7、國(guó)MD Anderson癌癥中心的研究表明： Hyper-CAVD,M-BACOS,ASHOP,MINE, CR率與CHOP無顯著差異，也無顯著生存受益。LNH98T8實(shí)驗(yàn)表明： 老年患者以鉑類為主的方案不優(yōu)于蒽環(huán)類為主的方案 結(jié)論：PTCL仍無標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案 尚無比CHOP方案療效更好的方案 CHOP方案治療PTCL3年總生存率占53.9%造血干細(xì)胞移植：1.自體造血干細(xì)胞移植（ASCT） GEL-TAMO 37例PTCL CR1, 5年OS 80%，PFS 79% GELCAB 17例 PTCL 4年OS 39%，PFS 30% LNH-93 ASCT與ACVBP 比較，療效相當(dāng) 無論是

8、回顧性還是前瞻性研究， 初次獲得PR/CR后即進(jìn)行自體造血干細(xì)胞移植，其3年生存率均高于化療，在48%-73%之間。2. 異基因造血干細(xì)胞移植 作為骨髓受侵、或自體干細(xì)胞移植失敗的患者，復(fù)發(fā) /難治性PTCL的治療可能有效： Corrdinl II期臨床試驗(yàn) 復(fù)發(fā) /難治性PTCL 3年OS 81%，PFS 64% 造血干細(xì)胞移植治療 T-NHL的作用尚需探索1.外周T細(xì)胞淋巴瘤-非特指型（PTCL-u）起源：成熟T淋巴細(xì)胞，不表達(dá)脫氧核苷酰轉(zhuǎn)移酶（TdT) 多數(shù)為CD4+CD8-表型，表達(dá)不同的TH1/TH2的表面趨化因子受體可能會(huì)存在生物學(xué)異質(zhì)性。流行病學(xué) 明顯地域特征：亞洲高發(fā)，歐美低病

9、因： 不詳，部分與HTLV-1和EBV感染有關(guān)是最常見的T-NHL。國(guó)內(nèi)約占50%-60%。不同亞型需不同個(gè)體化治療方案NCCN指南一線治療 ( 非皮膚型PTCL的原則)首選臨床試驗(yàn)， ALK；外周T非特指型CHOP14CHOP21CHOP+ICECHOP+IVEHyperCAVD一線鞏固治療：大劑量化療+造血干細(xì)胞移植NCCN指南二線治療 對(duì)于耐受大劑量化療的患者 選臨床實(shí)驗(yàn)，其次為DHAP、ESHAP、GDP方案、GemOx方案、ICE方案、mini-BEAM方案、MINE方案，組蛋白去乙酰化酶抑制劑。 不能耐受大劑量化療的患者首先考慮參加臨床試驗(yàn)，其次使用新藥:難治T細(xì)胞淋巴瘤治療：1)

10、.核苷類抗腫瘤藥吉西他濱：一種脫氧胞苷類似物。 方案 ORR(%) CR (%) 1年OS率 TTP1.吉西他濱單藥 復(fù)發(fā) 60692.吉西他濱（1g/m2，d1、8、15） +順鉑+甲基潑尼松 GEM-P方案 難治/復(fù)發(fā) 69 19 68 123天3.吉西他濱 70+長(zhǎng)春瑞濱聯(lián)合粒G-CSF4.吉西他濱聯(lián)合CHOPE方案 77 （CHOP-EG） 2).單克隆抗體 單抗 CR (%) 2年FFS(%) 阿侖單抗（CD52單抗） 30 mg，IH,d1 24例PTCL 71 48 聯(lián)合CHOP方案* Zanolimumab(TH-CD4抗原) 21 例復(fù)發(fā)PTCL 2 /21 期臨床試驗(yàn) OR

11、R 33% 抗CD25單抗（釔90標(biāo)記） I/II期 ORR 56% 抗CD30抗體嵌合假單胞菌外毒素 II期 ORR 33% *但感染并發(fā)癥發(fā)生率較高， 3).新型抗葉酸藥Pralatrexate 109例 10例CR, 18例PR，ORR27%2010-7-30放射免疫治療分子靶向治療: - Bortezomib的更好應(yīng)用 - mTor - VEGF ? - Flavopiridol ?目標(biāo): 個(gè)體化治療 !MCL治療展望5)重組嵌合性免疫毒素(免疫毒素/免疫偶聯(lián)物) Denileukin diftitox(ONTAK) 白介素-2受體融合蛋白， 一項(xiàng)期臨床試驗(yàn)中，27例復(fù)發(fā)/難治PTCL

12、患者， ORR 48% 、CR率22%和SD率29%6)組蛋白乙?；D(zhuǎn)移酶抑制劑：Depsipepetide II期ORR26% SAHA7）放射免疫治療藥物靶點(diǎn)病例數(shù)臨床研究核苷類似物吉西他濱非特異性DNA合成抑制10ORR 60%AraG506U78(Nelarabine)前藥對(duì)T細(xì)胞選擇性的毒性8期ORR 14%免疫毒素Denilenukin difitoxIL-2 受體14期ORR 50%組蛋白乙?；D(zhuǎn)移酶抑制劑Depsipeptide組蛋白去乙?；?9期ORR 26%單克隆抗體抗CD25抗體，釔-90標(biāo)記CD2518/期 ORR 56%阿侖單抗（Alemtuzumab)CD5214P

13、ilot ORR 36%阿侖單抗氟達(dá)拉濱CTX+ADMCD5223Pilot ORR 61%SGN30(嵌合性單抗）CD305期 ORR 33%MDX-060 (完全人源化的抗CD30)CD306期 ORR33%5F11 (完全人源化的抗CD30)CD30-正在進(jìn)行期研究KM2760-抗CCR4(嵌合性單抗）CCR4-正在進(jìn)行臨床前研究Savage KJ. Hematology (Am Soc Hematol Educ Program). 2005;:267-772.結(jié)外 NK/T細(xì)胞淋巴瘤，鼻和鼻型流行病學(xué)：多流行于亞洲和中南美洲，西方少見形態(tài)學(xué)：血管中心性浸潤(rùn)，血管破壞和壞死病因：與EBV

14、感染有關(guān)患病年齡和性別：男多于女，中位43歲鼻 ：原發(fā)于鼻腔鼻型：原發(fā)于鼻以外的淋巴結(jié)外部位，皮膚、 軟組織、胃腸等分子遺傳學(xué)改變表達(dá)抗原：表達(dá)CD56+同時(shí)，又表達(dá)某些T細(xì) 胞抗原CD45RO、CD2,但不表達(dá)膜 表面CD3、CD4、CD5、CD20。TCR基因重排：-基因重排最常見P53過度表達(dá)，大多數(shù)患者表達(dá)EBV潛伏膜蛋白6號(hào)、1號(hào)染色體異常，del(6)(q21；q25)或i(6)(p鼻型NK/T細(xì)胞淋巴瘤臨床表現(xiàn)：通常結(jié)外病變和局限性/期好發(fā)于鼻腔和鼻竇，很少累及眼眶/眼結(jié)外病變：皮膚、軟組織、胃腸道、睪丸、 腎、上呼吸道病理特征：血管破壞性增殖、侵襲性的臨床過程治療：對(duì)化療抗拒，

15、療效差預(yù)后較差：5y-OS 20%-30%早期結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤采用放療為主， 有效率80%，復(fù)發(fā)率50% 采用聯(lián)合化療的綜合治療模式NCCN指南建議： 1.I期沒有危險(xiǎn)因素的，單用放療54GY,或用含L-ASP的化療聯(lián)合放療50GY. 2.伴有任何危險(xiǎn)因素及II期的患者建議參加臨床研究或用含L-ASP的化療聯(lián)合放療50GY.1. I-II期NK/T細(xì)胞淋巴瘤的治療NK/T細(xì)胞淋巴瘤預(yù)后因素年齡60yECOG PS評(píng)分2B癥狀LDH升高區(qū)域淋巴結(jié)侵犯LTI（局部腫瘤浸潤(rùn)）組織學(xué)Ki-67表達(dá)高EBV-DNA 6.1*107淋巴細(xì)胞絕對(duì)值低黃慧強(qiáng)教授等研究提示：鼻腔NK/T細(xì)胞淋巴瘤患者表現(xiàn)

16、有反復(fù)鼻腔粘膜組織壞死、惡臭，其發(fā)生原因可能是淋巴瘤細(xì)胞釋放IL-6、IL-10等炎癥釋放因子，并且在其發(fā)生過程中發(fā)揮作用。2. III-IV期NK/T細(xì)胞淋巴瘤治療采用化療為主，蒽環(huán)類藥物化療效果不佳，含L-asp方案化療越來越受到重視。2.III/IV期、復(fù)發(fā)難治NK/T細(xì)胞淋巴瘤的治療方案單位 作者病例療效（%）（CR ORR 3yOS 5yOS）含L-ASP等藥物聯(lián)合化療Yong等45例復(fù)發(fā)難治NK/T細(xì)胞淋巴瘤56 82 67國(guó)外15例復(fù)發(fā)難治NK/T細(xì)胞淋巴瘤47 87 EPOCH中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院34例初治NK/T細(xì)胞淋巴瘤45.5 60.6 46SMILE日本復(fù)發(fā)難治NK/T細(xì)胞

17、淋巴瘤50 67 中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院10例NK/T細(xì)胞淋巴瘤嚴(yán)重的骨髓抵制，肝功、胰腺功能損害，患者難以耐受，故療效不理想Lasp+DXM+VCR北京勇教授等CHOP治療失敗的結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤 55.9AspaMetDex(Lasp+MTX+DXM)法國(guó)Jaccard等19例復(fù)發(fā)難治NK/T細(xì)胞淋巴瘤61 （不良反應(yīng)比SMILE低） NCCN指南建議： III-IV期鼻NK/T細(xì)胞淋巴瘤， 參加臨床研究或使用含L-ASP的化療加放療50GY,并建議干細(xì)胞移植作為高?；颊呒皬?fù)發(fā)難治患者的鞏固治療。作用機(jī)制： L-ASP為取自大腸桿菌的酶制劑類抗腫瘤藥 物,是一個(gè)獨(dú)特的抗腫瘤藥物，通過水解血清

18、 中腫瘤細(xì)胞的必需氨基酸-門冬酰胺，導(dǎo)致 腫瘤細(xì)胞DNA及蛋白質(zhì)合成受阻，故L-ASP 不受耐藥蛋白P-gp的影響。對(duì)于不能自身 合成門冬酰胺的腫瘤細(xì)胞具有獨(dú)特的選擇性。 L-ASP亦可通過干擾細(xì)胞DNA、RNA合成 而起抗腫瘤作用 。副作用： 1.可引起過敏反應(yīng)。 2. 可引起發(fā)熱現(xiàn)象。 3. 可發(fā)生胰腺炎?；熐耙约盎熤械椭嬍场?4. 血漿蛋白低下，凝血障礙、局部出血。血脂質(zhì) 過高或過低，氮質(zhì)血癥和肝、腎功能嚴(yán)重?fù)p害 者忌用。 5.有人報(bào)告有的病人有心血管系統(tǒng)癥狀。3.血管免疫母細(xì)胞淋巴瘤（ AITL ）流行病學(xué)：占所有NHL的4%-6%患者年齡：中位64歲臨床表現(xiàn) 發(fā)熱、皮疹、全身淋

19、巴結(jié)腫大和多克隆高球蛋白血癥為本病“四大特點(diǎn)”，胸腹水、自身免疫性溶血性貧血等臨床分期：多為/期病變AITL分子遺傳學(xué)改變表達(dá)成熟T細(xì)胞抗原：CD2+、CD3+、CD4+、CD5+。最具特征是表達(dá)濾泡樹突細(xì)胞（FDC）標(biāo)志：CD21+、CD23+或CD35+ 90%AITL腫瘤T細(xì)胞CD10異常表達(dá)、 染色體異常：3號(hào)、5號(hào)和X染色體三體性異常最常見與預(yù)后關(guān)系：TCR鏈基因和Ig基因重排預(yù)后較差復(fù)雜的染色體組型與生存降低有關(guān)受累的淋巴結(jié)均可檢測(cè)到EBV基因組AITL治療治療：含蒽環(huán)類的聯(lián)合化療，CHOP方案療效和預(yù)后：CR50%-70%，5年OS10%-30%，MST3年復(fù)發(fā)患者對(duì)免疫抑制劑有效： 低劑量MTX/強(qiáng)的松、環(huán)孢霉素、嘌呤類似物等4.T淋巴母細(xì)胞淋巴瘤（ T-LBL ）流行病學(xué)：LBL占所有NHL的2%，其中T-LBL占80%患者年齡：中位30歲臨床表現(xiàn)LBL發(fā)病率兒童高于成人，男性高于女性T-LBL發(fā)病比B-LBL更年輕，縱隔腫塊和骨髓累及更多見，高發(fā)年齡為10-20多歲，臨床表現(xiàn)往往是前縱隔大腫塊，胸腔積液，上腔靜脈壓迫綜合征，氣管阻塞，心包積液，頸部、鎖骨上及腋下淋巴結(jié)累及等T-LBL分子遺傳學(xué)改變表達(dá)抗原：腫瘤細(xì)胞表達(dá)TdT。CD7和胞漿CD3常常陽性，CD3陽性診斷T-LBL可信度較高。CD1a、CD2、CD4、CD5、CD8可有不同表達(dá)。T-LB