Tcell-response-T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答-醫(yī)學(xué)免疫學(xué)課件

1、T cell mediated immune responseT細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答皮質(zhì)髓質(zhì)皮髓質(zhì)交界處胸腺細(xì)胞皮質(zhì)上皮細(xì)胞髓質(zhì)上皮細(xì)胞DC細(xì)胞巨噬細(xì)胞胸腺的結(jié)構(gòu)T細(xì)胞的發(fā)育骨髓胎肝胸腺皮質(zhì) 髓質(zhì)外周T細(xì)胞來源于骨髓, 在胸腺中”受訓(xùn)”胸腺中的T細(xì)胞，循DN細(xì)胞、DP細(xì)胞、SP細(xì)胞的三個主要階段進行發(fā)育皮質(zhì)區(qū)胸腺上皮細(xì)胞對DP細(xì)胞進行陽性選擇髓質(zhì)區(qū)APC細(xì)胞對SP細(xì)胞進行陰性選擇皮質(zhì)區(qū)胸腺上皮細(xì)胞對DP細(xì)胞進行陽性選擇：賦予T細(xì)胞MHC限制性髓質(zhì)區(qū)APC細(xì)胞對SP細(xì)胞進行陰性選擇：維持T細(xì)胞的中樞免疫耐受皮質(zhì)區(qū)胸腺上皮細(xì)胞對DP細(xì)胞進行陽性選擇，在賦予T細(xì)胞MHC限制性的同時誘導(dǎo)DP細(xì)胞分化為S

2、P細(xì)胞。CD4+或CD8+的命運決定：一種解釋是TCRco-receptor與MHC配體的相互作用發(fā)布指令給細(xì)胞采用哪種途徑和哪一個不相稱的共受體編碼基因停止轉(zhuǎn)錄另一解釋是，在隨機的世系選擇和CD4或CD8的表達消失之后，進一步的成熟則依賴于一種信號，而這種信號則需要剩余的共受體的 MHC 類別特異性和細(xì)胞的TCR 相匹配T細(xì)胞的生活史T細(xì)胞的生活史外周淋巴結(jié)胸腺被感染的部位(效應(yīng)部位)T細(xì)胞在宿主免疫防御中的作用Th細(xì)胞CTL細(xì)胞分泌細(xì)胞因子殺傷靶細(xì)胞T細(xì)胞激活的步驟抗原識別T細(xì)胞活化克隆增殖細(xì)胞分化效應(yīng)功能發(fā)揮Interaction between T cells and APCThe T

3、CR of CD4+ and CD8+ T cells recognizes MHC-bound peptide + portions of the MHC.Other T cells (gd T cells, NKT cells) recognize non-peptide antigens; these are small cell populations whose function is unclear. TCR對pMHC的識別Immunological synapse 免疫突觸免疫突觸:T細(xì)胞與APC細(xì)胞結(jié)合面多個分子對的相互作用形成的一種特殊結(jié)構(gòu)Immunological syna

4、pse 免疫突觸第1信號：T細(xì)胞與肽-MHC復(fù)合體(pMHC)特異性結(jié)合，由CD3分子向胞內(nèi)傳遞刺激信號，CD4/8可分別識別和結(jié)合APC或靶細(xì)胞表面的MHCII/I類分子，增強TCR與pMHC結(jié)合親和力，是T細(xì)胞激活的必要條件；第2信號：協(xié)同刺激分子(CD40/CD40L、CD28/B7)有助于維持和加強T細(xì)胞和APC的直接接觸，是T細(xì)胞激活的必要條件；第3信號：CD3分子向胞內(nèi)傳遞刺激信號，導(dǎo)致LFA-1分子構(gòu)象改變，并增強其與ICAM-1結(jié)合的親和力，在結(jié)合部位形成免疫突觸，從而穩(wěn)定并延長T細(xì)胞和APC間的結(jié)合時間。另外，T細(xì)胞的充分活化還有賴于多種細(xì)胞因子的參與，是T細(xì)胞激活的充分條件

5、。免疫突觸的形成1. 表面分子相互作用連接2.TCR-pMHC向中央移動3.穩(wěn)定免疫突觸的形成Co-stimulatory and co-inhibitory molecules and their cognate ligands共抑制共刺激TCR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路Lck/Fyn, Src家族成員酪氨酸蛋白激酶Vav 1LATIP3Ca+ERK1/2AntigenAP-1APCCalcineurinNFATFynCdc42PLCSykZAP70ZAP70ZAP70Grb2LckLATSLP76SLP76GADSGADSGADSSLP76SKAP55ICAM1Vav 1SosRasRafMEK1/2D

6、AGPKCRac1ADAPADAPVASPNckPAK1CARMANFBP50/52JNKItkWASPArp2/3SKAP55GRPBcl10IKKIKKCamKIITCR Signaling General pathways1、PKC活化途徑: IP3途徑&DAG途徑2、Ras-MAP活化途徑LckTCR CD-28 co-stimulation LATIP3Ca+ERK1/2AntigenAP-1APCCalcineurinNFATFynCdc42PLC1SykZAP70ZAP70ZAP70Grb2LckLATSLP76SLP76GADSGADSGADSSLP76ICAM1Vav 1So

7、sRasRafMEK1/2DAGPKCRac1ADAPADAPNckPAK1CARMA1NFBP50/52JNKItkWASPArp2/3SKAP55CD28CD80CD28PI3KPDKPKBGSK3BCLxLVav 1Bcl10IKKThe B7: CD28 familyDifferent membersof the B7-CD28families servedifferent roles instimulating and suppressing immune responses. 原初型T細(xì)胞激活后的擴增 T細(xì)胞接受刺激后，合成和分泌其生長所需的各種CK及其受體，其中最重要的是IL-2

8、/IL-2R，進而使T細(xì)胞發(fā)生克隆擴增。T細(xì)胞每天分裂2-3次，約持續(xù)4-5天。增殖的結(jié)果產(chǎn)生大量具有特異性的子代細(xì)胞克隆。IL2是最重要的促擴增因子T細(xì)胞分泌IL2誘導(dǎo)高親和力型IL2受體表達，增強IL2的作用效應(yīng)IL2是最重要的促擴增因子每種亞群的Th細(xì)胞其激活后分泌的細(xì)胞因子中總有至少1個是其強效分化誘導(dǎo)因子CD4+ Th subsets IL12Th1亞群細(xì)胞的分化IL12和IFN誘導(dǎo)Th0向Th1分化Th1 cells develop in response to microbes that activate dendritic cells and macrophages (most

9、 ingested bacteria and viruses).Th1亞群細(xì)胞的效應(yīng)功能Th1的主要效應(yīng): (1)輔助誘導(dǎo)CTL細(xì)胞活化；(2)釋放細(xì)胞因子募集活化單核/巨噬細(xì)胞，誘導(dǎo)細(xì)胞免疫反應(yīng)。TH1 cells stimulate phagocyte-dependent host defense, the defense mechanism that works against most bacteria and viruses that enter tissues and are ingested by phagocytes Th1在清除細(xì)胞內(nèi)病原體中發(fā)揮重要的作用IL4和IL5誘導(dǎo)T

10、h0向Th2分化Th2亞群細(xì)胞的分化Th2 cells develop in response to organisms that induce the local production of IL-4 and do not activate macrophages and dendritic cells strongly.Th2亞群細(xì)胞的效應(yīng)功能Th2 cells combat helminths, provide defense at mucosal barriers (“barrier immunity”), and are involved in allergic reactions.

11、Th2的主要效應(yīng): (1)輔助體液免疫應(yīng)答；(2)參加超敏反應(yīng)(如激活肥大細(xì)胞脫粒反應(yīng)對抗寄生蟲)。Th2在清除細(xì)胞外病原體，輔助B細(xì)胞產(chǎn)生抗體以及機體產(chǎn)生過敏性反應(yīng)中起到關(guān)鍵的作用Th17亞群細(xì)胞的分化IL6和TGF誘導(dǎo)Th0向Th17分化Th17亞群細(xì)胞的效應(yīng)功能Th17 cells combat extracellular bacteria and fungi. These microbes activate DCs to produce Th17-inducing cytokines. Th17 cells are also involved in many inflammatory

12、diseases. Th17的主要效應(yīng): (1)分泌細(xì)胞因子介導(dǎo)前炎癥反應(yīng)；(2)參與自身免疫病的發(fā)生。Th17主要對抗細(xì)胞外的細(xì)菌和真菌等病原，也在自身免疫病的發(fā)生中起到作用Tfh亞群細(xì)胞的效應(yīng)功能Tfh(濾泡輔助T細(xì)胞)的主要效應(yīng): 分泌IL21、IL4等細(xì)胞因子，表達CD40L/ICOS等激活B細(xì)胞，輔助B細(xì)胞在生發(fā)中心的存活和增值，促進漿細(xì)胞分化、抗體類別轉(zhuǎn)換和抗體親和力成熟。IL6和IL21誘導(dǎo)Th0向Tfh分化活化Th細(xì)胞的類型和功能匯總Th細(xì)胞的重要功能是分泌細(xì)胞因子 Th1亞群：主要分泌IL-2、IFN-和TNFTh1型細(xì)胞因子可以引導(dǎo)先天免疫系統(tǒng)和獲得性免疫系統(tǒng)產(chǎn)生對抗病毒和

13、細(xì)菌特別有效的細(xì)胞和抗體，主要刺激CTLTh2亞群：主要分泌IL-4、IL-5和IL-10Th2型細(xì)胞因子是可以促使產(chǎn)生大量的抗體抵抗寄生蟲（抗體為IgE）或黏膜感染（抗體為IgA），主要刺激抗體產(chǎn)生Th17亞群：主要分泌TGF-、IL-17A、IL-17F、IL-22、IL23Th17細(xì)胞產(chǎn)生的IL-17能有效地介導(dǎo)中性粒細(xì)胞的動員,從而有效地介導(dǎo)了前炎癥反應(yīng),過量的Th17細(xì)胞會引發(fā)嚴(yán)重的自體免疫疾病Th1/Th2的平衡Th1/Th2的平衡類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、I型糖尿病、萊姆病、多發(fā)性硬化、慢性甲狀腺炎等系統(tǒng)性紅斑狼瘡、硬皮病以及HIV感染等Th1/Th2的平衡可能決定感染的結(jié)局利什曼原蟲 麻

14、風(fēng)桿菌結(jié)核型麻風(fēng)（輕型）瘤型麻風(fēng)（重型）CTL的活化活化CTL的細(xì)胞毒作用和機制(CD8+)釋放穿孔素和顆粒酶B殺傷靶細(xì)胞：由CTL上的黏附分子將靶細(xì)胞緊緊連在一起，同時，CTL細(xì)胞將穿孔素和顆粒酶B的混合物運至靶細(xì)胞表面，并被后者攝入，導(dǎo)致后者凋亡Fas/FasL途徑殺傷靶細(xì)胞：CTL還通過一種位于CTL表面的蛋白Fas配體（FasL）行使其殺傷作用。當(dāng)FasL與靶細(xì)胞表面的Fas蛋白結(jié)合，就可啟動靶細(xì)胞的自殺程序，進而，靶細(xì)胞通過凋亡而死亡。TNF途徑殺傷靶細(xì)胞：CTL分泌TNF-, TNF-與FasL的作用類似，可通過與其靶細(xì)胞上TNFR受體作用，募集并激活caspase8，最終使細(xì)胞死亡。Fas/FasL pathwayCaspase：含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶Granzyme pathwayTNF pathwayActivation-induced cell death (AICD)活化誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡AICD是免疫細(xì)胞活化并發(fā)揮完功能后自發(fā)的細(xì)胞凋亡AICD受IL2調(diào)節(jié)記憶性T細(xì)胞(memory T cell, Tm)指對特異性抗原有記憶能力、壽命較長的T細(xì)胞。在效應(yīng)性T細(xì)胞(effector T cell, Te)擴增后，部分細(xì)胞分化為Tm，再次遇到相同抗原可迅速活化、增殖、分化為效應(yīng)細(xì)胞。小鼠Tm為CD44high，Te為CD44low;