藥理學(xué)課件：第X章 腎上腺皮質(zhì)激素類藥物

1、腎上腺皮質(zhì)激素類藥物目 的 要 求 掌握 熟悉了解糖皮質(zhì)激素的構(gòu)效關(guān)系、體內(nèi)過程糖皮質(zhì)激素的作用機(jī)制、給藥方法糖皮質(zhì)激素的藥理作用、臨床應(yīng)用不良反應(yīng)、禁忌癥概述1.球狀帶:鹽皮質(zhì)激素，影響水、鹽代謝； 受RAS系統(tǒng)調(diào)節(jié)2.束狀帶：糖皮質(zhì)激素，影響糖、蛋白質(zhì)、脂肪三大物質(zhì)代謝； 受促皮質(zhì)素(ACTH）調(diào)節(jié)3.網(wǎng)狀帶：性激素，（雄激素；少量雌激素）受下丘腦-垂體前葉調(diào)節(jié)腎上腺球狀帯束狀帯網(wǎng)狀帯髓質(zhì) 正反饋 負(fù)反饋 晝夜節(jié)律性分泌 腎上腺皮質(zhì) 下丘腦 CRH+- 垂體前葉 ACTH-皮質(zhì)醇 應(yīng)激 分泌與調(diào)節(jié)-GCs分泌的晝夜節(jié)律性給藥時(shí)間？生理特點(diǎn)1. 每日分泌總量10mg2. 晝夜節(jié)律性3. 生成

2、與分泌受下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng)調(diào)節(jié)化學(xué)結(jié)構(gòu)及構(gòu)效關(guān)系基本結(jié)構(gòu)為甾核；C3的酮基,C20的羰基及C4-5的雙鍵為生理功能必需鹽皮質(zhì)激素化學(xué)結(jié)構(gòu)C17上無-OH，C11上無O或有O與C18相聯(lián)糖皮質(zhì)激素化學(xué)結(jié)構(gòu)C17上有-OH，C11上有= O或-OH； C1-2為雙鍵：抗炎作用增強(qiáng)、水鹽代謝作用減弱C9引入-F，C16引入-CH3或-OH則抗炎作用更強(qiáng)、水鹽代謝作用更弱第一節(jié) 糖皮質(zhì)激素 glucocorticoids 【吸收】口服、注射均可吸收；【分布】以氫化可的松為例，約10游離型，90以上結(jié)合型80與皮質(zhì)激素運(yùn)載蛋白（CBG）結(jié)合，10與白蛋白結(jié)合。【代謝】肝臟還原代謝，腎臟排泄，合

3、用苯巴比妥、苯妥英鈉使其代謝加速。Why？肝腎疾病時(shí)，游離型GC增加。Why？【體內(nèi)過程】13可的松 氫化可的松潑尼松 潑尼松龍 問題：肝功能不全時(shí)應(yīng)使用何種激素？肝臟生物效應(yīng) 分 類1.短效類： 氫化可的松 t1/21.5h 抗炎比值為1.02.中效類： 曲安西龍 t1/23.3h 抗炎比值為5.03.長效類： 地塞米松 t1/25h 抗炎比值為30藥理作用1.對(duì)代謝的影響2.抗炎作用3.免疫抑制和抗過敏4.抗休克5.其他 對(duì)代謝的影響脂肪代謝向心性肥胖水和電解質(zhì)代謝salt and water balance water and sodium retention, hypokalemia,

4、 hypocalcemia and osteoporosis糖代謝 增加血糖水平蛋白質(zhì)代謝負(fù)氮平衡 METABOLIC EFFECTS1. 糖代謝： 增加肝、肌糖原含量，升高血糖 機(jī)制： 促進(jìn)糖異生; 減慢葡萄糖分解; 減少組織對(duì)葡萄糖的利用; 2. 蛋白質(zhì)代謝 促進(jìn)多種組織蛋白質(zhì)分解負(fù)氮平衡； 大劑量：抑制蛋白質(zhì)合成；注：故用藥后可引起胸腺萎縮，骨質(zhì)形成障礙； 影響生長發(fā)育、傷口愈合； 皮膚變薄，淋巴組織萎縮； 長期治療需合用蛋白質(zhì)同化類激素；3. 脂肪代謝：短期無影響；長期、大劑量： 激活四肢皮下酯酶，促使脂肪分解，重新分布，形成向心性肥胖-“滿月臉，水牛背”滿月臉，水牛背，青蛙肚子，仙鶴

5、腿4. 水和電解質(zhì)代謝： 保鈉，排鉀 較弱 利尿作用 小腸對(duì)鈣磷吸收，腎小管重吸收， 導(dǎo)致低鈣、低磷、脫鈣，骨質(zhì)疏松 .抗炎作用 （ anti-inflammatory effect） 特點(diǎn)：非特異性強(qiáng)，各種原因所致炎癥反應(yīng)均有效。A:初期：減少各種炎癥因子釋放，抑制滲出，緩解紅、腫、熱、痛癥狀，改善全身狀況。B:后期：抑制毛細(xì)血管和成纖維細(xì)胞增生。 延緩肉茅組織的形成，減輕后遺癥。 注意什么呢？注：抑制炎癥體征的同時(shí)，也降低機(jī)體防御功能。 對(duì)各種病原體無效，合用足量有效的抗生素； 停藥時(shí)應(yīng)先停激素后停抗生素； 抗炎機(jī)制： 基因效應(yīng) G+GR復(fù)合物進(jìn)入 C核 G- GR+GRE mRNA影響P

6、r合成 產(chǎn)生特定生物效應(yīng)HSP90GRE抗炎作用機(jī)制(1)對(duì)炎癥抑制蛋白及某些靶酶的影響 誘導(dǎo)脂皮素1合成，從而抑制PLA2，影響花生四烯酸代謝，抑制LT3、PG等生成； 抑制NO合成酶和COX-2的表達(dá)； 誘導(dǎo)ACE生成，以降解緩激肽。(2)抑制細(xì)胞因子產(chǎn)生和粘附分子表達(dá) 抑制 IL-1、2、6、8 TNF，抑制黏附分子如: E-選擇素及ICAM-1的表達(dá)及其效應(yīng)的發(fā)揮。 (3)誘導(dǎo)炎細(xì)胞凋亡 細(xì)胞增殖相關(guān)基因表達(dá)下調(diào)，特異性核酸內(nèi)切酶表達(dá)增高 非經(jīng)典作用原理快速效應(yīng) 非基因受體介導(dǎo)效應(yīng) 快速、短暫，數(shù)分鐘起效（如大劑量抗過敏） 與細(xì)胞膜類固醇受體有關(guān)，不通過核受體 生化效應(yīng) 改變細(xì)胞膜離子

7、通透性氧化磷酸化耦聯(lián)解離 直接抑制陽離子循環(huán)（不減少細(xì)胞內(nèi)ATP產(chǎn)生）細(xì)胞質(zhì)受體的受體外成分介導(dǎo)的信號(hào)通路（HSP90）特點(diǎn)緩解過敏或變態(tài)反應(yīng)癥狀停藥后常復(fù)發(fā)抑制機(jī)體的防御能力：小劑量-抑制細(xì)胞免疫大劑量-抑制體液免疫 .免疫抑制與抗過敏 (anti-immune and anti-hypersensitive effects)（1）免疫抑制作用 誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞凋亡（T、B淋巴細(xì)胞）; 抑制巨噬細(xì)胞吞噬和處理抗原 抑制核轉(zhuǎn)錄因子NF-B活性（減少炎性細(xì)胞因子的生成）; NF- B過度激活可導(dǎo)致多種炎性細(xì)胞因子生成，與移植排斥反應(yīng)、炎癥等疾病密切相關(guān) （2）抗過敏作用 抑制抗原-抗體反應(yīng)引起肥大細(xì)

8、胞脫顆粒釋放組胺、5-羥色胺、過敏性慢反應(yīng)物質(zhì)、緩激肽等【機(jī)制】.抗休克作用 (anti-shock effect)休克代償期期（休克早期）休克進(jìn)展期期（休克期）休克難治期期（休克晚期）休克剛開始時(shí)，由于交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)強(qiáng)烈興奮，皮膚、內(nèi)臟血管收縮明顯，對(duì)整體有一定代償作用，可減輕血壓下降，心、腦血流量能維持正常?；颊唛_始出現(xiàn)皮膚蒼白、四肢發(fā)冷、心跳呼吸加快、尿量減少等癥狀。休克沒有得到及時(shí)治療，微循環(huán)淤血，回心血量減少，進(jìn)入可逆性失代償期。表現(xiàn)：1、血壓進(jìn)行性下降，心腦血管失去自身調(diào)節(jié)或血液重新分布中的優(yōu)先保證，冠脈和腦血管灌流不足，出現(xiàn)心腦功能障礙，心搏無力，患者神志淡漠甚至轉(zhuǎn)入昏迷；

9、2、腎血流量長時(shí)間嚴(yán)重不足，出現(xiàn)少尿甚至無尿；3、皮膚發(fā)涼加重、發(fā)紺，可出現(xiàn)瘀斑。晚期階段，不可逆性失代償期。表現(xiàn)：1、血壓進(jìn)行性下降，給升壓藥仍難以恢復(fù)。脈搏細(xì)速中心靜脈壓降低，靜脈塌陷，出現(xiàn)循環(huán)衰竭，可致患者死亡；2、毛細(xì)血管無復(fù)流；3、由于微循環(huán)淤血不斷加重和DIC的發(fā)生，全身微循環(huán)灌流嚴(yán)重不足，細(xì)胞受損乃至死亡，心腦肺腎等臟器出現(xiàn)功能障礙甚至衰竭。機(jī)理：抑制炎性因子產(chǎn)生，降低血管對(duì)縮血管物質(zhì)敏感性擴(kuò)血管，改善微循環(huán);穩(wěn)定溶酶體膜，減少蛋白水解酶釋放；擴(kuò)張痙攣收縮的血管，使心肌收縮力增加，心輸出量增加;提高機(jī)體對(duì)細(xì)菌內(nèi)毒素的耐受力，但對(duì)外毒素?zé)o防御作用。注意：不能中和毒素；內(nèi)毒素對(duì)機(jī)體的

10、損害1.允許作用（permissive action）GCs對(duì)有些組織細(xì)胞雖無直接活性，但可給其他激素發(fā)揮作用創(chuàng)造有利條件。 如：兒茶酚胺、胰高血糖素.其他作用（other effects）2.退熱作用： 用于嚴(yán)重的中毒型感染及晚期癌癥的發(fā)熱，常具有迅速而良好的退熱作用。機(jī)制： 抑制體溫調(diào)節(jié)中樞對(duì)致熱源的反應(yīng)； 穩(wěn)定溶酶體膜，減少內(nèi)源性致熱源的釋放。注意：？診斷未明，不能應(yīng)用；3.血液與造血系統(tǒng)的影響： 紅細(xì)胞、血紅蛋白血小板，纖維蛋白原濃度，凝血酶原時(shí)間提高中性粒細(xì)胞數(shù)量，但其功能 淋巴細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)量4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)：中樞興奮性; 大腦電興奮閾欣快、激動(dòng)、失眠、精神失常、癲癇發(fā)作5.

11、骨骼：骨質(zhì)疏松（脊椎骨最明顯） 抑制成骨細(xì)胞活力骨膠原合成分解 骨質(zhì)形成障礙6.心血管系統(tǒng)心血管對(duì)活性物質(zhì)的反應(yīng)性血管壁腎上腺受體表達(dá)7.消化系統(tǒng)胃酸、胃蛋白酶分泌增多，提高食欲，促進(jìn)消化大劑量可誘發(fā)或加重潰瘍 臨床應(yīng)用. 嚴(yán)重感染或炎癥 1) 嚴(yán)重急性感染 : 中毒性感染或伴休克(敗血癥、中毒性菌痢)；滲出為主的結(jié)核病急性期注意 合用足量有效的抗生素 病毒感染一般不用 常采用大劑量突擊療法 ?. 嚴(yán)重感染或炎癥2) 抗炎治療及防止某些炎癥的后遺癥: 粘連和瘢痕腦膜炎、心包炎、關(guān)節(jié)炎、虹膜炎等用藥原則：早期、小劑量、短程。 自身免疫性疾?。?只緩解癥狀，綜合療法，多發(fā)性皮肌炎首選 過敏性疾病：

12、一般采用抗組胺藥和擬腎上腺素藥。對(duì)危重病例或其他藥物無效時(shí)作為輔助治療。 器官移植排斥反應(yīng)：環(huán)孢霉素A 支氣管哮喘：效果較好。.自身免疫性疾病、過敏性疾病、排斥反應(yīng) . 抗休克治療早、短、大量突擊應(yīng)用 中毒性：足量有效抗菌藥合用； 過敏性：首選腎上腺素； 低血容量：補(bǔ)液、補(bǔ)血、糾正電解質(zhì)紊亂 效果不佳時(shí)； 心源性：針對(duì)病因治療。 血液?。?急淋、再障、粒細(xì)胞等 局部應(yīng)用： 皮疹、濕疹、牛皮癬 替代療法： 腎上腺皮質(zhì)功能減退癥、腎上腺次全切后1.醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)癥： 原因 表現(xiàn) 處理 不良反應(yīng). 長期大劑量應(yīng)用引起的不良反應(yīng) 2.誘發(fā)或加重感染：體內(nèi)潛在病灶擴(kuò)散 3.消化系統(tǒng)并發(fā)癥： 誘

13、發(fā)加重潰瘍、胰腺炎等 4.心血管系統(tǒng)并發(fā)癥：HBP、動(dòng)粥等5.骨質(zhì)疏松、肌肉萎縮、傷口愈合延遲6.糖尿病 7.其他：癲癇、精神失常等. 停藥反應(yīng)Withdrawal reactions 1.醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能不全 病因、表現(xiàn)、機(jī)制、預(yù)防不良反應(yīng) 2.反跳現(xiàn)象 機(jī)制：長期大 劑量使用GC反饋性地抑制垂體腎上腺皮質(zhì)軸致腎上腺皮質(zhì)萎縮所致。對(duì)激素依賴病情未完全控制原病復(fù)發(fā)或惡化停藥減量過快表現(xiàn)：惡心、嘔吐、乏力、低血壓、休克防治：緩慢停藥，連續(xù)應(yīng)用ACTH7天 禁忌癥1.腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)癥2.抗菌藥無效的感染3.消化性潰瘍、角膜潰瘍4.嚴(yán)重高血壓、糖尿病、精神病、癲癇5.手術(shù)、創(chuàng)傷、骨折的修復(fù)期

14、6.孕婦 用法及療程1.大劑量突擊療法 適用于急性、重度、危及生命的疾病搶救； 氫化可的松 200300mg, 1g/d 3-5d2.一般劑量長期療法 目前維持量用法有兩種依據(jù)： 晝夜節(jié)律性分泌每日晨給藥法： 每晨7-8時(shí)1次給藥隔日晨給藥法： 每隔一日，早晨7-8時(shí)給藥1次意義：？ GCs分泌的晝夜節(jié)律性3.小劑量替代療法： 用于治療急、慢性腎上腺皮質(zhì)功能不全癥、腦垂體前葉功能減退及腎上腺次全切術(shù)后 可的松12.5-25mg/d, 氫可10-20mg/d停藥1. 維持量減至生理劑量，長期穩(wěn)定2.治療效果差，宜改藥者3.嚴(yán)重副作用或并發(fā)癥GCs藥理作用與臨床應(yīng)用物質(zhì)代謝 抗炎 免疫抑制 抗休克

15、 其他保鈉排鉀脂肪分解蛋白質(zhì)分解升血糖嚴(yán)重感染或炎癥局部應(yīng)用自身免疫性疾病過敏性疾病抗休克血液病替代療法穩(wěn)定溶酶體膜穩(wěn)定肥大細(xì)胞增血管敏感性抑制巨噬細(xì)胞移行、成纖維細(xì)胞合成、磷脂酶A2活性干擾巨噬細(xì)胞減少淋巴細(xì)胞干擾補(bǔ)體作用改善微循環(huán)穩(wěn)定溶酶體膜允許作用退熱作用造血改變中樞興奮骨質(zhì)脫鈣心血管系統(tǒng)消化系統(tǒng)GCs藥理作用與不良反應(yīng)物質(zhì)代謝 抗炎 免疫抑制 抗休克 其他保鈉排鉀脂肪分解蛋白質(zhì)分解升血糖穩(wěn)定溶酶體膜穩(wěn)定肥大細(xì)胞增血管敏感性抑制巨噬細(xì)胞移行、成纖維細(xì)胞合成、磷脂酶A2活性干擾巨噬細(xì)胞減少淋巴細(xì)胞干擾補(bǔ)體作用改善微循環(huán)穩(wěn)定溶酶體膜功能亢進(jìn)綜合征停藥反應(yīng)心血管系統(tǒng)并發(fā)癥誘發(fā)或加重感染神經(jīng)興奮

16、骨質(zhì)疏松消化系統(tǒng)并發(fā)癥允許作用退熱作用造血改變中樞興奮骨質(zhì)脫鈣心血管系統(tǒng)消化系統(tǒng)第二節(jié) 鹽皮質(zhì)激素類藥 醛固酮 去氧皮質(zhì)酮藥理作用:促進(jìn)腎遠(yuǎn)曲小管對(duì)Na+、Cl-的重吸收和K+、H+的排出，維持機(jī)體水、電解質(zhì)代謝。臨床應(yīng)用：與氫化可的松合用作為替代療法，治療慢性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥。第三節(jié) 促皮質(zhì)素與皮質(zhì)激素抑制藥一、促皮質(zhì)素（ACTH）特點(diǎn)：作用、用途、不良反應(yīng)與GCS相似；只在腎上腺皮質(zhì)功能存在時(shí)發(fā)揮作用；顯效較慢，難以應(yīng)急，給藥2h后起效；只作注射，口服無效；診斷皮質(zhì)軸功能及防止皮質(zhì)萎縮和功能不全二、皮質(zhì)激素抑制藥米托坦 選擇性作用于腎上腺皮質(zhì)束狀帶及網(wǎng)狀帶細(xì)胞，使其萎縮、壞死。不宜切除、復(fù)發(fā)皮質(zhì)癌及術(shù)后輔助治療。美替拉酮（甲吡酮）抑制11-羥化反應(yīng)，用于氫化可的松過多癥、皮質(zhì)腫瘤反饋性促進(jìn)ACTH分泌，用于垂體釋放ACTH功能試驗(yàn)小 結(jié)作用用途不良