藥用高分子材料學 第一章緒論

1、藥用高分子材料學PEG 常見新劑型目 錄1緒論2高分子材料概述3藥用天然高分子材料及其衍生物4藥用合成高分子材料5藥用高分子包裝材料參考書第一章 緒 論掌握藥用高分子材料及藥用高分子材料學的定義；掌握藥用高分子材料在制劑中的應用；熟悉藥用輔料相關法規(guī)；了解高分子材料發(fā)展的歷史沿革。第一階段第三階段歷史沿革人類遠古時代至20世紀30年代 “無意識”應用高分子材料階段。傷寒論和金匱要略里有丹、膏、丸、散，舌下含服劑、外用洗劑、陰道塞劑、懸浮劑、酒劑等幾十種不同劑型，動物膠質和淀粉糊作為中藥制劑的賦形劑的記載。第二階段第一階段第三階段歷史沿革人類遠古時代至20世紀30年代 “無意識”應用高分子材料階

2、段。李時珍在本草綱目中說：“阿膠，本經上品,弘景曰:出東阿,故名阿膠”。第二階段礦物：金、玉、石、鹵四部植物：草、谷、菜、果、木五部動物：蟲、鱗、介、禽、獸、人六部服器部第一階段第三階段歷史沿革人類遠古時代至20世紀30年代 “無意識”應用高分子材料階段。淀粉、多糖、蛋白質、膠質和粘液汁等天然的高分子材料在傳統(tǒng)的藥劑中是不可缺少的粘合劑、賦形劑、乳化劑、助懸劑（白虎湯和黃連阿膠湯），在我國古代的醫(yī)藥典籍中己屢見不鮮。第二階段第一階段第三階段歷史沿革第二階段20世紀30年代至20世紀60年代 1920年德國人史道丁格(Standinger)發(fā)表了劃時代的文獻“論聚合”。他提出了“高分子”、“長鏈

3、大分子” 概念。史道丁格學說在1932年法拉第學會上得到公認。他預言了一些含有某些官能團的有機物可以通過官能團間的反應而聚合，比如聚苯乙烯、聚甲醛等，后來都得到了證實。為了表彰他的杰出貢獻，1953年72歲的他登上了諾貝爾化學獎的領獎臺。史道 丁格是高分子科學的奠基人。第一階段第三階段歷史沿革第二階段20世紀30年代至20世紀60年代 1930年高分子概念被承認后，合成的高分子材料大量涌現(xiàn)，它在藥劑工業(yè)方面的應用日益廣泛，顯示了高分子材料的重要性。 聚維酮(聚乙烯吡咯烷酮，PVP，Povidonl) ： 20世紀30年代聚維酮合成成功，1939年取得專利,聚維酮可提高血漿膠體滲透壓，增加血容量

4、，它在醫(yī)藥品中可作為血漿代用品使用，用于外傷性出血及其他原因引起的血容量減少。 第一階段第三階段歷史沿革第二階段第一階段第三階段歷史沿革第二階段20世紀60年代至今 緩控釋制劑、靶向制劑及智能化給藥的應用，實現(xiàn)了藥物定時、定位、定量的傳遞，藥用高分子材料的生物相容性、生物降解性、生物粘附性等被開發(fā)出來。 “ DDS的出現(xiàn)是藥劑學領域中現(xiàn)代科學技術的結晶”,高分子材料學與藥物制劑學有機融合，并推動藥物制劑學向前發(fā)展。藥用高分子材料學的性質和任務一、藥用高分子材料學的性質 藥用高分子材料是一類具有高分子特性，經過安全性評價后應用于藥物制備和藥品包裝的高分子化合物。穩(wěn)定性成型性溶解性滲透性潤濕性膨化

5、性增粘性成膜性 粘附性相容性降解性高分子特性藥用高分子材料學的性質和任務一、藥用高分子材料學的性質 藥用高分子材料是一類具有高分子特性，經過安全性評價后應用于藥物制備和藥品包裝的高分子化合物。藥用高分子材料學的性質和任務一、藥用高分子材料學的性質 藥用高分子材料學是以材料為核心，以應用為目的，融合相關學科知識，研究用于藥物制劑的各類高分子材料的來源、結構特點、性質和應用等內容的綜合性學科。藥用高分子材料學的性質和任務二、藥用高分子材料學的任務1 充分吸收高分子科學及相關學科的研究成果。2 積極研究開發(fā)新型藥用高分子材料，滿足藥物制劑發(fā)展需要。掌握常見的31種藥用天然高分子材料及其衍生物和19種

6、（類）藥用合成高分子材料的來源、結構特點、基本性質以及應用，尤其掌握列入2015版ChP四部的藥用高分子材料，了解常用的高分子包裝材料及其測試和評價方法。藥用高分子材料的分類情況分類天然高分子如蛋白質、多糖、天然樹膠半合成高分子如淀粉、纖維素的衍生物合成高分子如熱固性樹脂、熱塑性樹脂來 源傳統(tǒng)劑型中應用高分子材料緩控釋和靶向制劑應用的高分子材料包裝用的高分子材料用 途藥用輔料與藥用高分子材料的關系 國際藥用輔料協(xié)會(PEC)對藥用輔料的定義是：藥用輔料是在藥物制劑中經過合理的安全評價的不包括生理有效成分或前體的組分，它的作用有： 1.在藥物制劑制備過程中有利于成品的加工。（填充劑） 2.加強藥

7、物制劑穩(wěn)定性，提高生物利用度或病人的順應性。（包衣、添加防腐劑等） 3.有助于從外觀鑒別藥物制劑。（檸檬黃、胭脂紅、莧菜紅、日落黃） 4.增強藥物制劑在貯藏或應用時的安全和有效。（包衣、包裝等）藥用輔料與藥用高分子材料的關系高分子材料藥 用 輔 料藥用高分子材料藥用高分子材料作為輔料的條件要有適宜的載藥和釋藥能力；(骨架片)具備一定的機械強度以利于藥物制劑的成型；良好的生物相容性，無毒、無抗原性。藥用高分子材料在制劑中的應用作為常規(guī)制劑輔料，起填充、崩解、潤滑、黏合等作用。作為緩控釋制劑材料，調節(jié)釋藥速率。作為靶向和定位制劑材料，增強靶向性和定位性。作為脈沖式、自調式給藥制劑材料，實現(xiàn)智能化給

8、藥。常規(guī)制劑緩控釋制劑靶向及定位脈沖及自調包裝材料半固體制劑液體制劑固體制劑填充劑：淀粉、糊精、預膠化淀粉等（100mg）黏合劑：淀粉漿、PVP、CMC-Na等（人參靈芝全粉片）潤滑劑：PEG-4000/6000等崩解劑：干淀粉、CMS-Na、PVPP等包衣材料：明膠、水溶性纖維素衍生物等（薄膜衣材）常規(guī)制劑緩控釋制劑靶向及定位脈沖及自調包裝材料乳膏基質：PEG等軟膏乳化劑：聚山梨酯類、聚氧乙烯醚類等凝膠基質：卡波姆、纖維素類衍生物（CMC-Na、MC等）栓劑基質：明膠、PEG、聚山梨酯等半固體制劑液體制劑固體制劑常規(guī)制劑緩控釋制劑靶向及定位脈沖及自調包裝材料助懸劑：天然（阿拉伯膠、海藻酸鈉、

9、瓊脂、淀粉漿等） 半合成（MC、CMC-Na、HPC等） 合成（PVP、卡波姆等）乳化劑：表面活性劑、天然（阿拉伯膠、明膠等）助乳化劑： MC、CMC-Na、阿拉伯膠、明膠等增溶劑：表面活性劑等潛溶劑：PEG等半固體制劑液體制劑固體制劑常規(guī)制劑緩控釋制劑靶向及定位脈沖及自調包裝材料包衣型生物黏附離子交換骨架型緩控釋制劑與普通制劑的差異 普通制劑的C-t圖最小中毒劑量最小有效濃度緩控釋制劑的C-t圖親水凝膠骨架常規(guī)制劑緩控釋制劑靶向及定位脈沖及自調包裝材料包衣型生物黏附離子交換骨架型羥丙甲纖維素、殼聚糖、海藻酸鈉、卡波姆等常規(guī)制劑緩控釋制劑靶向及定位脈沖及自調包裝材料包衣型生物黏附離子交換骨架型

10、溶蝕性骨架PLA、PLGA、聚氨基酸、聚酯、聚酐等常規(guī)制劑緩控釋制劑靶向及定位脈沖及自調包裝材料包衣型生物黏附離子交換骨架型不溶性骨架聚氯乙烯、聚乙烯、聚甲基丙烯酸甲酯、硅橡膠等常規(guī)制劑緩控釋制劑靶向及定位脈沖及自調包裝材料包衣型生物黏附離子交換骨架型單室滲透泵片半透膜：醋酸纖維素、乙基纖維素、滲透型丙烯酸樹脂滲透芯：乳糖、果糖等的混合物釋藥小孔半透膜含藥滲透芯常規(guī)制劑緩控釋制劑靶向及定位脈沖及自調包裝材料包衣型生物黏附離子交換骨架型單室滲透泵片（雙層推-拉滲透泵片）釋藥小孔半透膜含藥滲透芯推動層多聚物半透膜：醋酸纖維素、乙基纖維素、滲透型丙烯酸樹脂推動層：PVP、聚羥甲基丙烯酸烷基酯常規(guī)制劑

11、緩控釋制劑靶向及定位脈沖及自調包裝材料包衣型生物黏附離子交換骨架型多室滲透泵片（三層推-拉滲透泵片）推動層多聚物釋藥小孔半透膜半透膜：醋酸纖維素、乙基纖維素、滲透型丙烯酸樹脂推動層：PVP、聚羥甲基丙烯酸烷基酯常規(guī)制劑緩控釋制劑靶向及定位脈沖及自調包裝材料包衣型生物黏附離子交換骨架型液態(tài)滲透泵系統(tǒng)滲透推動層控釋膜屏障內膜釋藥孔液態(tài)藥物半透膜：醋酸纖維素、乙基纖維素、滲透型丙烯酸樹脂推動層：PVP、聚羥甲基丙烯酸烷基酯常規(guī)制劑緩控釋制劑靶向及定位脈沖及自調包裝材料包衣型生物黏附離子交換骨架型微孔膜包衣片（丸）衣膜：EC、醋酸纖維素、EVA、聚丙烯酸樹脂致孔劑：PEG、PVA、PVP、鹽、糖、水溶

12、性藥物常規(guī)制劑緩控釋制劑靶向及定位脈沖及自調包裝材料包衣型生物黏附離子交換骨架型甲基纖維素及其它纖維素醚衍生物可用于人工淚液及眼用制劑增稠劑。聚丙烯酸、卡波姆、透明質酸、殼聚糖等亦可應用于生物黏附制劑。常規(guī)制劑緩控釋制劑靶向及定位脈沖及自調包裝材料包衣型生物黏附離子交換骨架型 X-和Y+為消化道中的離子，交換后游離藥物從樹脂中擴散 藥物釋放速度擴散面積、擴散路徑長度和樹脂的剛性材料：波拉克林交換樹脂(即二乙烯苯/甲基丙烯酸鉀共聚物,英文名polacrilin potassium，商品名Amberlite IRP)等。常規(guī)制劑緩控釋制劑靶向及定位脈沖及自調包裝材料靶向制劑定位制劑被動靶向：制備微

13、囊的明膠、阿拉伯膠、海藻酸鈉等主動靶向：親水性高分子修飾材料PEG、泊洛沙姆等物理化學靶向：溫敏材料：聚-N-異丙基丙烯酰胺等 pH敏材料：聚谷氨酸、聚組氨酸等 腫瘤部位 聚谷氨酸pKa=4.1羧基 聚組氨酸pKa=6咪唑基常規(guī)制劑緩控釋制劑靶向及定位脈沖及自調包裝材料靶向制劑定位制劑黏附材料：卡波姆、CMC、HPMC漂浮材料：親水凝膠、殼聚糖-聚氧乙烯膨脹材料：親水凝膠包衣材料：丙烯酸樹脂、CAPpH敏材料：Eudragit S100酶解材料：偶氮聚合物、果膠、瓜爾膠時滯材料：聚氧乙烯甘露醇和HPMC壓敏材料：EC維生素B2或硫酸亞鐵常規(guī)制劑緩控釋制劑靶向及定位脈沖及自調包裝材料脈沖制劑自調

14、制劑溫度響應材料：聚-N-異丙基丙烯酰胺等超聲波響應材料：乙烯-醋酸乙烯共聚物磁力相應材料常規(guī)制劑緩控釋制劑靶向及定位脈沖及自調包裝材料脈沖制劑自調制劑葡萄糖響應材料（pH響應）：外層包裹葡萄糖氧化酶，生成葡萄糖酸，引起pH下降。聚酸酯（N-正丁基二乙醇胺和N-甲基二乙醇胺）聚酸酯葡萄糖氧化酶常規(guī)制劑緩控釋制劑靶向及定位脈沖及自調包裝材料近60年世界塑料產量比較圖塑料類：PVC、PS、PE、PP、PC等橡膠類：丁基橡膠、鹵化丁基橡膠、硅橡膠等纖維素類：蠟紙、玻璃紙、（可溶性）濾紙等常規(guī)制劑緩控釋制劑靶向及定位脈沖及自調包裝材料白色污染劑型設計 左金丸源自丹溪心法，其由黃連和吳茱萸兩味藥組成，具

15、有清肝泄火，降逆止嘔的功效，治療以脅肋脹痛、嘔吐口苦、嘈雜吞酸等為表現(xiàn)的肝火犯胃證?，F(xiàn)代主要用于急慢性胃炎、胃潰瘍等證屬肝火犯胃者。研究也表明其對大鼠胃黏膜損傷具有明顯的保護作用，具有清肝和胃之功。 瀉火保金，強金制木，肝平則胃和 方中重用黃連苦寒瀉火為君，佐以辛熱之吳茱萸，既能降逆止嘔，制酸止痛，又能制約黃連之過于寒涼；二味配合，一清一溫，苦降辛開，以收相反相成之效。 劑型設計 葛根芩連丸，出自傷寒論-太陽病篇。具有解肌透表，清熱解毒，利濕止瀉。用于濕熱蘊結所致的泄瀉腹痛、便黃而黏、肛門灼熱；及風熱感冒所致的發(fā)熱惡風、頭痛身痛。 藥用高分子材料的發(fā)展趨勢1、符合臨床需要和制劑發(fā)展需求的藥用高

16、分子材料將得到重點開發(fā)。 智能高分子材料 智能高分子凝膠是其結構、物理性質、化學性質可以隨外界環(huán)境改變而變化的凝膠。當受到環(huán)境刺激時，這種凝膠就會隨之響應，發(fā)生突變，呈現(xiàn)相轉變行為。這種響應體現(xiàn)了凝膠的智能性。 根據所受的刺激信號不同，可以將高分子凝膠分為不同的類型。它主要有pH性凝膠，化學物質影響性凝膠，溫敏性凝膠，光敏性凝膠，磁場響應性凝膠，影響內部刺激性凝膠。藥用高分子材料的發(fā)展趨勢1、符合臨床需要和制劑發(fā)展需求的藥用高分子材料將得到重點開發(fā)。 pH敏感型水凝膠：含有酸性或堿性側基的水凝膠具有pH值響應性。丙烯酸樹脂類。堿性敏感水凝膠（側基上含有在堿性介質中能夠解離的基團）與藥物形成復合

17、物，在胃液中（ pH 1.4）羧基不解離，凝膠處于收縮狀態(tài)，抑制藥物釋放。在腸液中（ pH 6.87.4）發(fā)生離子化，相同電荷基團排斥，使水凝膠溶脹，將藥物釋放出來。藥用高分子材料的發(fā)展趨勢1、符合臨床需要和制劑發(fā)展需求的藥用高分子材料將得到重點開發(fā)。 可生物降解高分子材料:聚乳酸、聚氨基酸、偶氮類聚合物等。藥用高分子材料的發(fā)展趨勢1、符合臨床需要和制劑發(fā)展需求的藥用高分子材料將得到重點開發(fā)。 生物黏附高分子材料：透明酸鈉，存在于眼的玻璃體、關節(jié)滑液中，又名玻璃酸鈉，具有較長的可折疊鏈和羧基上的負電荷相互排斥，空間伸展性大，具有較高的黏度。可使藥物較長時間附著于眼球表面，有利于藥物的吸收，增加

18、生物利用度。 藥用高分子材料的發(fā)展趨勢1、符合臨床需要和制劑發(fā)展需求的藥用高分子材料將得到重點開發(fā)。 生物黏附高分子材料：卡波姆的大分子鏈可以和黏膜蛋白纏繞，之后與寡糖蛋白寡糖鏈上的糖殘基形成氫鍵，產生較強的黏性凝膠網狀結構，而維持較長時間黏附作用。其中以卡波姆934黏附作用較強。藥用高分子材料的發(fā)展趨勢2、多學科融合，促進高分子材料的發(fā)展 以特定的目標分子為模板，選擇具有適當官能團的功能單體結合形成模板分子-功能單體復合物；加入交聯(lián)劑和引發(fā)劑，使復合物通過交聯(lián)反應形成共聚物，模板分子被封閉在共聚物中；采用適當?shù)姆椒ǎㄋ?、萃取等）除去共聚物中模板分子，這樣在聚合物中就留下了與模板分子大小、形

19、狀及作用位點有關的三維空穴，即“分子印跡”。當聚合物再遇到模板分子時，可對其發(fā)生選擇性的識別作用。藥用高分子材料的發(fā)展趨勢2、多學科融合，促進高分子材料的發(fā)展藥用高分子材料的發(fā)展趨勢2、多學科融合，促進高分子材料的發(fā)展 Wizeman等以磷酸葡萄糖鈉鹽為模板分子制備的MIPs對葡萄糖分子表現(xiàn)出強烈的吸附作用，它能夠在胃和小腸中結合葡萄糖然后排出體外而不被機體消化，這種MIPs能夠和高糖食物同時被人體攝入以防止血糖的突然升高，可用于糖尿病的輔助治療。 Wizeman WJ,Kofinas P. Molecularly imprinted polymer hydrogels displaying

20、isomerically resolved glucose bindingJBiomaterials,200l,22(12).:1485-1491.藥用高分子材料的發(fā)展趨勢3、生產專業(yè)化，產業(yè)規(guī)?；?，產品系列化 長久以來，制藥工業(yè)中重原料輕制劑、重主輕輔觀念盛行，藥用輔料發(fā)展相對落后。我國藥用輔料行業(yè)的發(fā)展起步較晚，從上世紀80年代開始。 藥用高分子材料的發(fā)展趨勢3、生產專業(yè)化，產業(yè)規(guī)模化，產品系列化 企業(yè)分散、生產規(guī)模小，產品標準不統(tǒng)一的階段性特征?，F(xiàn)有藥用輔料生產企業(yè)共約400家?；ぜ壓褪称芳壿o料在生產條件、質量標準、工藝技術、質控檢驗、性能等方面難以符合嚴格的藥用標準， 可能導致藥品質

21、量安全隱患（ “齊二藥” 和 “毒膠囊” ）。藥用高分子材料的發(fā)展趨勢3、生產專業(yè)化，產業(yè)規(guī)?；a品系列化 我國高分子材料產業(yè)要在全球同行業(yè)中占有一席之地，必須設置專門的研發(fā)機構，培養(yǎng)專業(yè)研發(fā)隊伍，朝著專業(yè)化方向發(fā)展。形成系列產品：溫敏、pH敏、結腸定位、包衣系列等高分子材料，滿足市場需求。藥用高分子材料的發(fā)展趨勢4、多組分復合材料的研究與開發(fā) 近年來，人類生存環(huán)境的不斷惡化，導致了疾病的多樣性和復雜化。藥用高分子材料的發(fā)展趨勢4、多組分復合材料的研究與開發(fā) 近年來，人類生存環(huán)境的不斷惡化，導致了疾病的多樣性和復雜化。 隨著醫(yī)學發(fā)展，使人們對藥物和劑型的認識不斷深入 ，藥物制劑對高分子材料提

22、出了更高的要求，共混聚合物、嵌段共聚物、接枝共聚物為滿足這一要求提供了可能。具有精密性、功能性，智能性，可以充分滿足不同劑型的特殊需要。藥用高分子材料的發(fā)展趨勢4、多組分復合材料的研究與開發(fā) 經皮給藥控釋膜系統(tǒng)：乙烯醋酸乙烯共聚物，根據醋酸乙烯含量不同調節(jié)控釋速率。一般而言，隨著醋酸乙烯含量的增加，藥物的釋放速率增加，貯庫中藥物以溶解、擴散方式透過EVA膜。體外呈零級釋放藥物。亮菌甲素事件齊齊哈爾第二制藥廠亮菌甲素注射液二甘醇丙二醇不法商人王桂平采購員鈕忠仁化驗室主任陳桂芬13人死亡發(fā)現(xiàn)檢驗樣品相對密度與標準嚴重不符的情況下，將其改為正常值，簽發(fā)合格證藥用輔料的安全性一、輔料本身的毒性二、藥用

23、高分子輔料與藥物的配伍性三、輔料與輔料之間的相互作用藥用輔料的安全性一、輔料本身的毒性1、藥用輔料本身的毒性 Tween80、丙二醇等輔料，在注射劑中常用作增溶劑，但用量過大會產生溶血作用。 依地酸二鈉，作為金屬離子螯合劑，可以絡合注射劑中金屬離子，但進入人體后同樣可以螯合人體內鈣離子，造成人體內血鈣濃度的降低。藥用輔料的安全性一、 輔料本身的毒性2、藥用輔料本身的溶出物或滲出物的毒性 高分子材料在合成、改性或加工過程中，會加入引發(fā)劑、催化劑、穩(wěn)定劑等，同時還會存在殘余單體。當材料進入人體后，由于體液作用，這些小分子會被溶出或滲出，引起毒副作用。氯乙烯有致癌作用，并有麻醉作用，引起皮膚血管收縮

24、并引起疼痛。藥用輔料的安全性一、輔料本身的毒性3、藥用輔料降解的中間產物或最終產物的毒性 高分子材料雖然具有較好生物相容性，但其降解的中間產物和降解產物有時會帶來毒副作用。降解過程中會造成局部酸性增大，從而引起無菌性炎癥。奧美定魅力背后的致命危險 奧美定：聚丙烯酰胺水凝膠，俗稱人造脂肪，是一種無色透明類似果凍狀的液態(tài)物質。由于能在人體內分解成劇毒單體分子，毒害神經系統(tǒng)，損傷腎臟，損害生殖系統(tǒng)，對生命循環(huán)系統(tǒng)造成傷害，世界衛(wèi)生組織已將這種物質列為可疑致癌物之一，是定時危險炸彈。 國家藥品不良反應監(jiān)測中心數(shù)據則顯示，2002年到2005年11月，中心共收到與注射用聚丙烯酰胺水凝膠有關的不良事件監(jiān)測

25、報告183份。不良事件的表現(xiàn)包括：炎癥、感染、硬結、團塊、質硬、變形、移位、殘留等。其中變形17例，移位16例，植入物殘留10例。藥用輔料的安全性一、輔料本身的毒性4、在合成或加工過程中帶來的細菌或病毒污染 環(huán)境控制不好或滅菌不徹底，使得藥用高分子輔料帶有細菌或病毒，造成熱源反應或其他毒副作用。藥用輔料的安全性二、藥用輔料與藥物的配伍性1、吸附作用：有些輔料能吸附活性成分到制劑表面，因而帶來了更大的表面活性、更好的潤濕性，從而加速片劑的崩解。但如果藥物與輔料的作用力過強，則藥物很難被釋放出來。藥物吸附于微晶纖維素使溶出減少、乳糖吸附戊巴比妥、氯霉素硬脂酸酯和硅膠在研磨時發(fā)生多晶型轉變。藥用輔料

26、的安全性二、藥用輔料與藥物的配伍性2、水解反應：阿司匹林片潤滑劑的選擇？硬酯酸鈣、鎂可能與乙酰水楊酸反應形成相應的乙酰水楊酸鈣及乙酰水楊酸鎂，提高了系統(tǒng)的pH，使乙酰水楊酸溶解度增加，分解速度加快。因此生產乙酰水楊酸片時不應使用硬脂酸鎂這類潤滑劑，而須用影響較小的滑石粉或硬脂酸。 藥用輔料的安全性二、藥用高分子輔料與藥物的配伍性3、氧化還原反應：因為氧氣的存在，在微量的重金屬離子、光或熱的作用下，藥物與輔料可能發(fā)生氧化還原反應。硬脂酸鎂對Vc的氧化具有催化作用。藥用輔料的安全性二、藥用高分子輔料與藥物的配伍性4、離子相互作用：有些離子型的藥物與可溶性的離子化輔料由于電荷相互作用生成不溶性的沉淀

27、。海藻酸鈉與新霉素相互作用生成沉淀。PEG與阿司匹林、茶堿等發(fā)生反應。藥用輔料的安全性二、藥用高分子輔料與藥物的配伍性5、其他：有些輔料發(fā)生光降解、異構化、聚合等，從而導致不良反應雜質。藥用輔料的安全性三、輔料與輔料之間的相互作用 陽離子與陰離子表面活性劑配伍會使二者作用均受影響，致使乳劑破壞，影響藥物穩(wěn)定性。 制劑過程中常加入酚類、尼泊金類物質做防腐劑，如果同時使用吐溫、聚乙二醇、聚維酮、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉等輔料，則會生成螯合物而降低酚類的抑菌效果。新的藥用輔料注冊申報資料要求（一）綜述資料1、藥用輔料名稱（包括正式品名、化學名、英文名稱、漢語拼音等）以及命名的依據。2、證明性文件：

28、（1）申請人合法登記證明文件、藥品生產許可證復印件；（2）藥用輔料或者使用的處方、工藝等專利情況及其權屬狀態(tài)說明，以及對他人的專利不構成侵權的保證書。3、立題目的與依據。包括國內外有關該品研發(fā)、上市銷售及相關文獻資料、生產及在制劑中應用情況綜述。新的藥用輔料注冊申報資料要求（一）綜述資料4、對主要研究結果的總結及評價。包括申請人對主要研究結果進行的總結，并從安全性、有效性、質量可控性等方面對所申報的品種進行綜合評價。5、說明書樣稿、起草說明及最新參考文獻。包括藥用輔料名稱、化學結構式或分子式、用途、注意事項、包裝（規(guī)格、含量）等，須注明有效期，并應明顯標注“藥用輔料”的字樣。6、包裝、標簽設計

29、樣稿。新的藥用輔料注冊申報資料要求（二）藥學研究資料7、藥學研究資料綜述。包括合成工藝、處方篩選、結構確證、質量研究和質量標準制定、穩(wěn)定性研究等的試驗和國內外文獻資料的綜述。 8、生產工藝的研究資料及文獻資料。包括制備的工藝流程和化學反應式、起始原料和有機溶媒、反應條件（溫度、壓力、時間、催化劑等）和操作步驟、精制方法、主要理化常數(shù)及階段性的數(shù)據累計結果等，并注明投料量和收得率以及工藝過程中可能產生或引入的雜質或其他中間產物，提供所用化學原料的規(guī)格標準，動、植、礦物原料的來源、學名。凡制備工藝與主要參考文獻不同者，應提出修改的依據。 9、確證化學結構或者組份的試驗資料及文獻資料。新的藥用輔料注

30、冊申報資料要求（二）藥學研究資料10、質量研究工作的試驗資料及文獻資料。包括理化常數(shù)、純度檢驗、含量測定及方法學驗證及階段性的數(shù)據積累結果等。11、與藥物相關的配伍試驗資料及文獻資料。 12、標準草案及起草說明，并提供標準品或者對照品。質量標準應當符合中國藥典現(xiàn)行版的格式，并使用其術語和計量單位。所用試藥、試液、緩沖液、滴定液等，應當采用現(xiàn)行版中國藥典收載的品種及濃度，有不同的，應詳細說明。提供的標準品或對照品應另附資料，說明其來源、理化常數(shù)、純度、含量及其測定方法和數(shù)據。標準起草說明應當包括標準中控制項目的選定、方法選擇、檢查及純度和限度范圍等的制定依據。新的藥用輔料注冊申報資料要求（二）藥學研究資料13、