藥物代謝及其動力學(xué)研究與新藥開發(fā)

1、藥物代謝及其動力學(xué)研究與新藥開發(fā) 藥物代謝及其動力學(xué)研究與新藥開發(fā) 新藥必須具備以下基本條件滿足臨床預(yù)防、治療、診斷需要； 通過改善效應(yīng)強(qiáng)度、選擇性或新的作用機(jī)制，使安全性或有效性優(yōu)于目前治療藥物或治療方案；具有良好的藥代動力學(xué)或藥物代謝特征，給藥更方便、更少藥物相互作用。藥物代謝及其動力學(xué)研究與新藥開發(fā) 新藥研究得益于新技術(shù) 的開展和廣泛應(yīng)用分子生物學(xué)技術(shù); 重組水蛭素、超氧化物歧化酶；高通量篩選技術(shù)（high throughput screening techniques）;藥物合成化學(xué)技術(shù)（synthetic organic chemistry）。藥物代謝及其動力學(xué)研究與新藥開發(fā)巨大挑戰(zhàn)

2、、巨大風(fēng)險(xiǎn)、巨大投入激烈的市場競爭；昂貴的現(xiàn)代技術(shù)；更加嚴(yán)格的注冊管理和規(guī)范要求；極高的失敗率。300million$美元，歷時(shí)10年藥物代謝及其動力學(xué)研究與新藥開發(fā) 新藥開發(fā)的過程到12張藥物代謝及其動力學(xué)研究與新藥開發(fā) 新藥開發(fā)的過程Discovery：利用作用靶點(diǎn)資料信息，通過合成、合理藥物設(shè)計(jì)，發(fā)現(xiàn)新的化學(xué)單體（chemical entities）藥物代謝及其動力學(xué)研究與新藥開發(fā)新藥開發(fā)的過程HTS：尋找高濃度時(shí)具有期望效應(yīng)的前導(dǎo)藥物（lead drugs）藥物代謝及其動力學(xué)研究與新藥開發(fā)新藥開發(fā)的過程理化性質(zhì)：確定前導(dǎo)藥物的溶解度、脂溶性及穩(wěn)定性一有助于預(yù)測藥物的蛋白結(jié)合、組織分布、

3、經(jīng)腸道吸收特性;藥物代謝及其動力學(xué)研究與新藥開發(fā)新藥開發(fā)的過程前導(dǎo)藥物鑒別(Lead identification)：通過化學(xué)合成或組合藥物設(shè)計(jì)尋找一定濃度時(shí)對靶器官(部位細(xì)胞)有期望活性的具有良好理化性質(zhì)的候選藥物(drug candidates)。藥物代謝及其動力學(xué)研究與新藥開發(fā)新藥開發(fā)的過程In vitro：微粒體、肝細(xì)胞、組織切片-鑒別代謝物，評價(jià)代謝途徑和代謝速率；細(xì)胞株-評價(jià)透細(xì)胞吸收；器官特異性細(xì)胞株-獲取細(xì)胞毒性數(shù)據(jù)。藥物代謝及其動力學(xué)研究與新藥開發(fā)新藥開發(fā)的過程前導(dǎo)藥物的優(yōu)化（Lead optionization）：尋找活性強(qiáng)、安全的前導(dǎo)藥物，確定毒理研究與人類最接近的、種屬

4、的動物。 必須重申：體外有活性并不表明體有活性；必須制成合適的制制；良好藥代動力學(xué)特征；理想作用持續(xù)時(shí)間。藥物代謝及其動力學(xué)研究與新藥開發(fā)1 藥物代謝及其動力學(xué)與藥物設(shè)計(jì)傳統(tǒng)方法：根據(jù)已知活性與結(jié)構(gòu)的關(guān)系，在一定結(jié)構(gòu)范圍內(nèi)尋找具有理想活性的藥物。 體外活性很強(qiáng)的化合物，體內(nèi)無活性，或有很強(qiáng)毒性； 毒性產(chǎn)生則可能源于毒性代謝物生成。現(xiàn)代方法：綜合考慮藥物代謝及其動力學(xué)性質(zhì)，參考分子生物學(xué)、藥理學(xué)和毒理學(xué)數(shù)據(jù)，尋找有效、安全、方便的藥物。藥物代謝及其動力學(xué)研究與新藥開發(fā)代謝與藥物設(shè)計(jì) 1.hard drug 理想藥物應(yīng)該安全；體內(nèi)代謝過程已知；不被代謝。 無活性中間產(chǎn)物或活性代謝物引起的毒性；經(jīng)膽

5、汁或腎臟排泄，藥代動力學(xué)過程簡單； 可根據(jù)腎功能預(yù)測動物與人藥代動力學(xué)性質(zhì)的差異。 藥物代謝及其動力學(xué)研究與新藥開發(fā) 2.Soft drug 具有藥理活性，代謝過程可預(yù)知、可調(diào)控，代謝物無無活性。 設(shè)計(jì)原則：盡可能避免氧化代謝；并利用水解酶達(dá)到可預(yù)知、可調(diào)控的代謝。 阿曲溴銨含季銨功能基團(tuán)和酯結(jié)構(gòu)，于體內(nèi)經(jīng)Hofmann降解生成能胺和烯烴，或在酯酶作用下水解。 雷米芬太尼含甲酯結(jié)構(gòu),經(jīng)酯酶廣泛代謝（90%) 為無活性的酸性產(chǎn)物后經(jīng)尿液排泄。代謝與藥物設(shè)計(jì)藥物代謝及其動力學(xué)研究與新藥開發(fā) 1.1 代謝與藥物設(shè)計(jì) 生物轉(zhuǎn)化為滅活過程； 許多藥物代謝為具有藥理活性的代謝產(chǎn)物； 多數(shù)代謝物經(jīng)歷相除，更

6、安全。 a dozen of metabolites by o-deethylation, N-deacethylation and hydroxylation processes藥物代謝及其動力學(xué)研究與新藥開發(fā) 乙酰氨基酚：非那西汀的O-去乙基代謝物，止痛作用更強(qiáng)；而無少高缺血紅蛋白血癥，溶血性貧血發(fā)生。N-羥基非那西汀與非那西汀的不良反應(yīng)有關(guān)。 羥基保太松：保太松對羥基活性代謝產(chǎn)物,有更好消炎止痛作用；更少胃腸道反應(yīng)。 嗎啡:嗎啡-6-糖醛酸絡(luò)合物比原形嗎啡有更強(qiáng)u-阿片受體拮抗作用,有更好止痛作用；而無嗎啡引起的惡心、嘔吐等不良反應(yīng)。 藥物代謝及其動力學(xué)研究與新藥開發(fā) 許多苯二氮卓類藥物

7、可生成具有與原形相似藥理活性，但比原形有更好藥動學(xué)性質(zhì)的代謝物。 去甲羥基安定為利眼寧、三氟甲安定等的活性代謝物，其葡萄醛酸化作用代謝產(chǎn)物較前體現(xiàn)藥物半衰期短，從而具有速效催眠鎮(zhèn)靜作用。藥物代謝及其動力學(xué)研究與新藥開發(fā)1.2 藥代動力學(xué)與藥物設(shè)計(jì) 藥物應(yīng)該安全、有效，但不是唯一條件，還應(yīng)有良好的藥代動力學(xué)性質(zhì) 半衰期太長、太短，廣泛首過代謝、生物利用度低； 40%（77/198）胎死腹中，半途而廢。 藥物代謝及其動力學(xué)研究與新藥開發(fā)1.2 藥代動力學(xué)與藥物設(shè)計(jì) 1.吸收 生理、物理、化學(xué)因素影響藥物吸收的速度和程度。 平衡脂溶性與透膜作用。膜透過性增加，清除率增加，首過代謝廣泛，生物利用度低。

8、脂溶性通過增加藥物與酶的親合力影響代謝清除率。藥物代謝及其動力學(xué)研究與新藥開發(fā)1.2 藥代動力學(xué)與藥物設(shè)計(jì)塞康唑外用治療皮膚、陰道霉菌感染，口服無效。 原因：口服存在廣泛首過代謝，血漿蛋白結(jié)合高，生物利用度低。 對策：降低脂溶性及蛋白結(jié)合，增加代謝穩(wěn)定性。 化學(xué)修飾：用1,2,4-三氮唑（triazole）取代依咪唑（imidazole）脂溶性降低，吸收及藥動學(xué)性質(zhì)良好，但有嚴(yán)重肝毒性，與2,4-二氯苯（dichlorophenyl）有關(guān)。引入fluorine 終成氟康唑，即有良好藥動學(xué)性質(zhì)，較少肝毒性。 藥物代謝及其動力學(xué)研究與新藥開發(fā)1.2 藥代動力學(xué)與藥物設(shè)計(jì) 2.前藥（prodrug）

9、 目的：改善吸收，定位釋放 改善吸收：巴氨西林、氨芐青霉素肽酯、匹氨西林）為氨芐青霉素的前藥，生物利用度由50%提高到98%-99% 依那普利為依那普利拉的前藥，生物利用度由10%增至60% 藥物代謝及其動力學(xué)研究與新藥開發(fā) 定位釋放： r-谷氨酰多巴可特異性釋放L-多巴。L-dopa為多巴胺信使，作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng),亦作用于腎臟受體，具有擴(kuò)血管作用。大鼠腹腔注射r-谷氨酰多巴，在富集于腎臟的r -谷胺酰胺轉(zhuǎn)肽酶和L-芳胺酸脫羧酶的作用下，使腎臟多巴胺的量5倍于給予相同劑量的L-多巴。r -谷胺酰多巴可用于腎血流不佳患者。1.2 藥代動力學(xué)與藥物設(shè)計(jì)藥物代謝及其動力學(xué)研究與新藥開發(fā)1.2 藥代

10、動力學(xué)與藥物設(shè)計(jì) 3.分布 藥物的親酯性越強(qiáng)，蛋白結(jié)合率越高，分布越廣泛。 甾類激素血腦屏障透過率與氫鍵數(shù)密切相關(guān)，氫鍵數(shù)越多，透過率越低。 親脂性是影響大腦透過率的重要因素，但僅在一定范圍內(nèi)相關(guān)。藥物代謝及其動力學(xué)研究與新藥開發(fā)1.2 藥代動力學(xué)與藥物設(shè)計(jì) 4.半衰期 半衰期是確定給藥間隔，頻率的重要參數(shù)。增加藥物分布容積或降低清除率可延長半衰期。 制成緩控釋制劑或進(jìn)行化學(xué)修飾可降低清除率，延長半衰期。 緩、控釋制劑: Modified, control, slow-release preparations藥物代謝及其動力學(xué)研究與新藥開發(fā)1.2 藥代動力學(xué)與藥物設(shè)計(jì) 化學(xué)修飾:尼非地平經(jīng)歷廣

11、泛首過代謝,半衰期短,需頻繁給藥。在二氫吡啶二甲基側(cè)鏈連接烷氨基側(cè)鏈,形成新的化合物阿莫地平，口服生物利用度增加,半衰期延長,而抗高血壓活性不變。 聯(lián)合用藥：同服抑制藥代酶的藥物，如環(huán)包霉素A+氟康唑;同服抑制某藥排泄的藥物,如丙磺舒+青霉素;制成復(fù)方制劑,primaxin（亞胺硫霉素+西司他?。?，sinemet（L-dopa + carbidopa）。 藥物代謝及其動力學(xué)研究與新藥開發(fā)1.2 藥代動力學(xué)與藥物設(shè)計(jì) 立體異構(gòu)物存在藥動學(xué)和藥效學(xué)量和質(zhì)的差異。 Levo-dopa 、左氧氟沙星等單體用于臨床，仍有500種以消旋體方式用于臨床。 發(fā)生有利的手性轉(zhuǎn)化外消旋體布洛芬于體內(nèi)發(fā)生手性轉(zhuǎn)化，

12、由無活性的R型轉(zhuǎn)化為有活性的S-型。 增加治療作用 吲噠克酮為（+）和（-）型異構(gòu)體混合物（9：1），二者均有促尿酸排泄作用，但（-）型有更強(qiáng)利尿作用。藥物代謝及其動力學(xué)研究與新藥開發(fā)1.2 藥代動力學(xué)與藥物設(shè)計(jì) 開發(fā)新藥的依據(jù) 特定組織內(nèi)某種受體亞型存在手性優(yōu)勢，從而可作為新藥開發(fā)的依據(jù)。 人體存在兩種-腎上腺素受體，1-受體主要分布于心、肺，2-受體主要分布于眼。 塞嗎心安兩種異構(gòu)體均有1和2活性，但1受體立體選擇性R:S比卻高于2受體。 阻斷荷蘭豬心房、氣管-受體,R:S為1:80-1：90，阻斷兔眼-受體，R:S為1：3S型主要用于高血壓，R型主要用于青光眼。藥物代謝及其動力學(xué)研究與新

13、藥開發(fā) 2 代謝與藥物毒性動物與人類存在差異，結(jié)果有一定欺騙性，不能外推于人類。動物的藥物代謝及動力學(xué)差異，有助于解釋毒性的種屬差異。倫理限制，毒性研究必須先進(jìn)行動物實(shí)驗(yàn)。藥物代謝及其動力學(xué)研究與新藥開發(fā)2.1 藥物代謝的種屬差異 所有哺乳動物起源于同一祖先，種屬間存在相似性、差異性； 細(xì)胞色素P450源于億年前的原始基因，已發(fā)現(xiàn)存在14個(gè)家族。 所有P450家族有高度完整的氨基酸序列，但各種屬間有很大改變。 氨基酸序列微小改變可引起底物特異性的顯著差異。 異構(gòu)酶存在種族差異，藥物代謝速率及模式因動物種類不同而異；而酶結(jié)構(gòu)的不同，不同種屬動物對誘導(dǎo)劑、抑制劑和激素的反應(yīng)不同。藥物代謝及其動力學(xué)

14、研究與新藥開發(fā)2.1 藥物代謝的種屬差異 1.氧化作用和絡(luò)合作用的種屬差異 氯沙坦代謝存在種屬差異 鼠:發(fā)生氧化反應(yīng)，生成單羥基化或氧化代謝產(chǎn)物; 猴:發(fā)生葡萄醛酸絡(luò)合反應(yīng)，生成葡萄醛酸絡(luò)合物; 人:以某一途徑為主，同時(shí)生成氧化和醛酸化產(chǎn)物. 葡萄糖醛酸化和硫酸化代謝與藥物性質(zhì)和動物有關(guān)鼠：以葡萄糖醛酸化作用為主，硫酸化作用次之；狗、人：則以硫酸化作用為主； 藥物代謝及其動力學(xué)研究與新藥開發(fā)2.1 藥物代謝的種屬差異 競爭酶活性中心； 與酶發(fā)生非競爭性抑制作用； 酶結(jié)構(gòu)自身破壞； 同似物的競爭作用。 以競爭抑制作用最普遍。競爭力取決于底物Km值；抑制劑解離常數(shù)；酶周圍抑制劑濃度。藥物代謝及其動

15、力學(xué)研究與新藥開發(fā)2.1 藥物代謝的種屬差異 3.性別雙態(tài)性 生長激素的性別雙態(tài)性分泌調(diào)節(jié)肝細(xì)胞色素P450的表達(dá)。 與性別有關(guān)的藥物代謝差異存在于鼠、狗、人、猴等。氯氮卓的清除率男性高于女性，地西泮和去甲地西泮則相反。 與性別有關(guān)的藥物代謝的差異與月經(jīng)周期性激素及口服避孕藥有關(guān)。藥物代謝及其動力學(xué)研究與新藥開發(fā) 種屬與組織特異性 1.種屬特異性毒性 乙酰氨基酚毒性與活性代謝物數(shù)量及肝臟GSH數(shù)量有關(guān)。但乙酰氨基酚 rats體內(nèi)半衰期比mice長2-3倍。200-300mg/kg可引起mice肝毒性，rats則要 1500mg/kg。 血漿乙酰氨基酚及其葡萄糖醛酸、硫酸絡(luò)合物濃度與毒性缺乏相關(guān)

16、性。 給予苯巴比妥，rats、mice半衰期很小改變，但肝毒性增加。 藥物代謝及其動力學(xué)研究與新藥開發(fā) 種屬與組織特異性正常代謝能力：乙酰氨基酚治療劑量時(shí)，主要代謝產(chǎn)物與葡糖醛酸形成絡(luò)合物，很少被微粒體混合功能氧化酶代謝，耐受性良好；過量時(shí)(單劑10-15g)，超過其正常代謝能力，N-OH代謝物不可逆地使肝細(xì)胞蛋白質(zhì)發(fā)生乙酰化、芳香化和?；饔?。GSH解毒能力：毒性代謝物由細(xì)胞內(nèi)GSH解毒，過量時(shí)GSH儲備耗竭，解毒功能飽和。飲酒或接受苯巴比妥治療者，毒性代謝物生成增加。 藥物代謝及其動力學(xué)研究與新藥開發(fā)2.2 種屬與組織特異性2.部位特異性毒性 2-萘胺、4-氨基聯(lián)苯膀胱癌的主要誘因. 2-

17、氨基-1-甲基-6-苯基咪唑（4，5，6）吡啶于肝內(nèi)轉(zhuǎn)化為N-OH-N-糖苷代謝物，經(jīng)膽汁排泄進(jìn)入小腸后在細(xì)菌-糖苷酶作用下釋出致癌物羥胺，引起結(jié)腸癌。 腎臟富含r-谷胺酰轉(zhuǎn)肽酶。溴苯2-溴-（2-glutathion-S-yl）氫醌 2-溴-(2- cystein-S-yl) 氫醌腎毒性。藥物代謝及其動力學(xué)研究與新藥開發(fā)立體選擇性和毒性 藥效動力學(xué)，由特異性酶或受體間的相互作用決定； 藥代動力學(xué)，由作用部位藥物濃度決定。 對映體存在藥效和藥動學(xué)差異，而存在立體選擇性毒性。 環(huán)磷酰胺：磷原子上有一個(gè)手性中心，臨床以外消旋體應(yīng)用。 R- （-）型對鼠ADJ/PC6細(xì)胞治療指數(shù)為S- （+）型的2

18、倍。 巴比妥類：后效應(yīng)從輕度震顫到癲癇發(fā)作。S-（+）引起廣泛震顫, R-（-）型較少震顫作用，主要用于麻醉前給藥。藥物代謝及其動力學(xué)研究與新藥開發(fā) 3 藥物代謝及藥代動力學(xué)與藥物開發(fā)藥物代謝的離體研究藥物吸收的離體研究蛋白結(jié)合的離體研究藥物代謝及其動力學(xué)研究與新藥開發(fā)3.1 藥物代謝的離體研究目的：確定代謝途徑；鑒別藥代酶；發(fā)現(xiàn)藥物相互 作用方法：利用動物、人體組織、器官、細(xì)胞及生物分 析、分子生物學(xué)技術(shù)優(yōu)點(diǎn)：在某種程度上可反映活體藥物代謝模式；有 助于預(yù)測某些相互作用；有助于選擇進(jìn)行毒 理研究的種屬動物。不足：有一定局限性；肝臟切片，介質(zhì)與細(xì)胞接觸 不充分；細(xì)胞分離、培養(yǎng)過程中酶活性發(fā)生

19、改變。藥物代謝及其動力學(xué)研究與新藥開發(fā) 1.確定代謝途徑 研究方法 酮體酚：鼠肝細(xì)胞氧化作用；兔肝細(xì)胞氧化作用，葡萄糖醛酸化作用，硫酸化作用；人肝細(xì)胞還原作用，葡萄糖醛酸化作用，硫酸化作用。 聯(lián)苯：人、狗，而非鼠，肝細(xì)胞研究氧化作用和絡(luò)合作用比肝切片研究低。肝細(xì)胞在培養(yǎng)24h內(nèi)，細(xì)胞色素P450酶含量丟失明顯。藥物代謝及其動力學(xué)研究與新藥開發(fā) 藥物或底物濃度 藥物（底物）濃度不同，代謝途徑可能發(fā)生改變。 安定：治療濃度（2-4uM）N-甲基化作用為主要代謝途徑； 高于100uM，3-羥基化作用為主要代謝途徑。藥物代謝及其動力學(xué)研究與新藥開發(fā) 分子生物學(xué)技術(shù)及抗體、探針底物的開發(fā)利用，使藥代酶實(shí)

20、現(xiàn)了分子水平的研究，使體內(nèi)、體外特異同功酶的分離、純化、鑒別成為可能。 研究方法：運(yùn)用微粒體選擇性抑制劑； 闡述以cDNA矢量系統(tǒng)為基礎(chǔ)的催化活性； 酶標(biāo)志物與某種活性的相關(guān)性； 微粒體催化活性的免疫抑制作用； 純化酶異構(gòu)體的催化活性。 藥物代謝及其動力學(xué)研究與新藥開發(fā) 藥物代謝存在立體選擇性 華法林：6-17-羥基代謝具有立體選擇性。 人：S-型CYP2C9 S-7-羥基華法林（大 量）+ S-6-羥基華法林（少量）； R-型 CYP1A2和CYP2C19R-6-羥基華法林 + R-7-羥基華法林； 美芬妥因：4-羥基化作用有立體選擇性. 鼠：R-型4-羥基化速率為S-型的2-3倍。 S-型

21、 CYP2C11，R-型 CYP3A1/2 人：S-型 CYP2C9藥物代謝及其動力學(xué)研究與新藥開發(fā) 抑制劑濃度影響藥物代謝 奎尼丁 CYP2D6抑制劑，2-10uM濃度時(shí)，對丁呋心安1-羥基化有最大抑制作用。 大于20uM，對CYP3A4產(chǎn)生抑制作用，抑制睪酮（testosterone）的6-羥基化作用。藥物代謝及其動力學(xué)研究與新藥開發(fā) 相互作用的基礎(chǔ)：代謝為大多數(shù)藥物的主要消除途徑，許多藥物競爭同一酶系。 危險(xiǎn)藥物：抗凝劑、抗抑郁劑、心血管藥物小治療指數(shù)的藥物。 特非那定經(jīng)CYP3A4代謝；酮康唑?yàn)镃YP3A4強(qiáng)抑制劑，合用可引起致命性室性心律失常。 預(yù)測原則：聯(lián)合用藥的可能性；治療窗的大

22、小；多種藥物競爭同一酶/酶系，而該酶/酶系參與的代謝反應(yīng)為主要消除途徑。藥物代謝及其動力學(xué)研究與新藥開發(fā) 抑制劑和底物濃度決定抑制速率Vmax最大速率；Km常數(shù)；S底物濃度；I抑制劑濃度藥物代謝及其動力學(xué)研究與新藥開發(fā) 一般情況下，治療劑量范圍內(nèi)代謝反應(yīng)符合線性動力學(xué)，S/Km可忽略，但抗病毒，抗腫瘤藥物S/Km比I/Ki更相關(guān)。藥物代謝及其動力學(xué)研究與新藥開發(fā) 華法林+依諾沙星華法林以對映體形式存在，S-型比R-型作用強(qiáng)； S-型 CYP2C9 S-7-羥基華法林； R-型 CYP1A2和CYP2C19 R-6-羥基華法 林；依諾沙星使R-型消除降低，但不影響S-型；不影響華法林的低凝血酶原

23、效應(yīng) 藥物代謝及其動力學(xué)研究與新藥開發(fā)4.預(yù)測清除率（in vivo） 利用離體研究數(shù)據(jù)、信息預(yù)測活體代謝困難、存在爭議，但有效、常用。 乙氧基苯甲酰胺水楊酰胺 Vmax Km鼠肝微粒體二室模型（vivo） 藥物代謝及其動力學(xué)研究與新藥開發(fā) 3.2 藥物吸收的離體研究侯選藥的主要標(biāo)準(zhǔn)之一；采用動物或離體系統(tǒng)；定量、定性吸收過程 1離體研究吸收數(shù)據(jù)外延 經(jīng)腸吸收方式：1）透細(xì)胞作用：藥物以被動和主動轉(zhuǎn)運(yùn)方式經(jīng)壁細(xì)胞進(jìn)入循環(huán)為主要途徑。2）細(xì)胞旁路作用：藥物經(jīng)壁細(xì)胞間隙進(jìn)入循環(huán)受分子大小，立體構(gòu)型影響。二磷酸鹽生物利用度低（阿侖磷酸鹽0.7%，帕米磷酸鹽0.3%，clodranate 1-2%）。

24、脂溶性低，透細(xì)胞作用差，主要經(jīng)細(xì)胞旁路途徑吸收藥物代謝及其動力學(xué)研究與新藥開發(fā) 藥物吸收的離體研究.動物吸收數(shù)據(jù)外延 影響因素：通透性：與藥物親脂性，分子大小，pKa有關(guān)較小種屬差異，生物膜相似。 胃腸道轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間； 腸肝代謝； 首過代謝：吲哚那韋 狗、猴、鼠生物利用度分別為72%、19%和24%。與猴、鼠廣泛代謝有關(guān)。藥物代謝及其動力學(xué)研究與新藥開發(fā)蛋白結(jié)合的離體研究 藥物作用強(qiáng)度與持續(xù)時(shí)間，與作用部位游離藥物的濃度有關(guān)。 1離體/活體蛋白結(jié)合研究 平衡透析法、動力透析法、超濾法、超離心法、篩析色譜法 CSF/血清比值可用于預(yù)測活體藥物蛋白結(jié)合率。藥物代謝及其動力學(xué)研究與新藥開發(fā)3.3 蛋白結(jié)

25、合的離體研究 苯妥英鈉 去甲氯丙咪嗪 In vitro CSF/血清 藥物穿過血腦屏障作用非主動轉(zhuǎn)運(yùn),例外。 Enprofylline Theophylline 代謝物與蛋白結(jié)合且與原形有競爭作用時(shí),例外。 多唑胺存在于紅細(xì)胞，90%以上代謝物為N-去甲基代謝物，與原形有相同活性，均與紅細(xì)胞結(jié)合。 in vitro:全血含30M多唑胺，紅細(xì)胞/血漿濃度比為200。大鼠25mg/Kg iv，紅細(xì)胞/血漿濃度比低于10%。藥物代謝及其動力學(xué)研究與新藥開發(fā) 蛋白結(jié)合的離體研究2血漿和組織蛋白結(jié)合 Vp血漿體積;Vt組織體積;fp血漿游離分?jǐn)?shù);ft組織游離分?jǐn)?shù); Vd與fp成正比，與ft成反比。藥物代

26、謝及其動力學(xué)研究與新藥開發(fā) 蛋白結(jié)合的離體研究 Vt遠(yuǎn)大于Vp，故ft對Vf的影響大于fp組織：完整器官，組織切片，組織勻漿 優(yōu)點(diǎn)：直接 不足：處理過程改變結(jié)合特性藥物代謝及其動力學(xué)研究與新藥開發(fā)3.3 蛋白結(jié)合的離體研究 3蛋白結(jié)合置換作用 人血漿含60種蛋白，白蛋白與大多數(shù)藥物結(jié)合，含量為650M，1酸性糖蛋白為10-30M。 高藥物濃度、低蛋白濃度in vitro 結(jié)合率高，活體不然。 消炎痛：in vitro 100M顯著降低華法林蛋白結(jié)合，in vivo 0.08-1.0M，無臨床意義藥物代謝及其動力學(xué)研究與新藥開發(fā)4 個(gè)體變異從市場角度，對大多數(shù)患者有效的劑量為理想劑量。注意：大多數(shù)而不是全部。藥物代謝及其動力學(xué)研究與新藥開發(fā) 藥代動力學(xué)變異吸收、分布、代謝、排泄過程的變異 1吸收變異 生物利用度高，變異程度低，反之則高。與劑型、胃腸道生理狀態(tài)及首過代謝有關(guān) ； 與胃排空時(shí)間，腸蠕動性有關(guān)；影響速率、吸收程度藥物代謝及其動力學(xué)研究與新藥開發(fā)