2型糖尿病及其藥物治療課件

1、2型糖尿病及其藥物治療天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院 馮憑艙滋靴瀑串窘壁蹈盎飾耘輛殃悟興鵑刁自垮今搽穩(wěn)銀喜瘤蹄詞提脆搔會限2型糖尿病及其藥物治療2型糖尿病及其藥物治療第1頁，共87頁。概念糖尿病是由于胰島素分泌缺陷或/和胰島素作用障礙所導(dǎo)致的以慢性高血糖為主要標(biāo)志的一組臨床征候群。長期發(fā)展可產(chǎn)生嚴(yán)重的大血管和微血管并發(fā)癥導(dǎo)致許多器官出現(xiàn)功能異常甚至衰竭。病情嚴(yán)重或應(yīng)激狀態(tài)時還可出現(xiàn)急性代謝紊亂如糖尿病酮癥酸中毒、高滲性昏迷等?？h棟日一枕垃桑流自瘤娃殊毒裸臣頗藹苫誣企筆霞必博逛層貴原脹準(zhǔn)瘡?qiáng)^2型糖尿病及其藥物治療2型糖尿病及其藥物治療第2頁，共87頁。流行情況（一）全球1994年1.20億1997年1.35

2、億2000年1.75億2010年2.39億2025年3.00億糖尿病患病率呈全球性增加，發(fā)展中國家尤為明顯。工匆堪睹爸醫(yī)勇守好妹跪憚沸郊曬昔鞏餅亂抬柒酸佰鶴釁叉薯磕軋襟序頑2型糖尿病及其藥物治療2型糖尿病及其藥物治療第3頁，共87頁。流行情況（二）中國糖尿病患病人數(shù)全球第2位患病率 1980年0.67% 1994年2.51% 15年上升45倍 1996年3.21%現(xiàn)有糖尿病患者3千萬宵辨監(jiān)村是杏端湊鴻梅袱干瓦懲奉貫助嬰蒲含豢補(bǔ)榜桿雨搔課盆污宗禽棚2型糖尿病及其藥物治療2型糖尿病及其藥物治療第4頁，共87頁。分型（一）. 1型糖尿?。˙細(xì)胞破壞，常導(dǎo)致胰島素絕對缺乏） A. 免疫介導(dǎo)：急性型，遲

3、發(fā)型 B. 特發(fā)性. 2型糖尿?。ㄒ葝u素抵抗為主伴胰島素相對缺乏， 或胰島素缺乏為主伴胰島素抵抗）. 其他特殊類型糖尿病 A.遺傳性-細(xì)胞功能缺陷 B.遺傳性胰島素作用缺陷 C.胰腺外分泌疾病 D.內(nèi)分泌疾病 E.藥物和其他化合物 F.污染 G.少見的免疫介導(dǎo)糖尿病 H.伴有糖尿病的其他遺傳綜合征. 妊娠糖尿病董頻痞租妹煮助留論橋凡晃拉機(jī)袍妮戲瞅積宇蕭脾胚響藩伏帛升雪腥悉閣2型糖尿病及其藥物治療2型糖尿病及其藥物治療第5頁，共87頁。分型（二）糖尿病的分類與診斷病因類型和階段 臨床階段 正常血糖 高血糖 正常糖耐量 糖耐量低減和/或 糖尿病 空腹血糖異常 不需 需胰島素 需要胰島素病因類型 胰

4、島素 控制血糖 生存1型糖尿病 自身免疫 特發(fā)性2型糖尿病* 胰島素抵抗 胰島素分泌減少其他特殊類型*妊娠糖尿病*在少數(shù)情況下，這類型患者（如Vacor中毒，妊娠時1型糖尿?。┛赡苄枰葝u素存活 WHO糖尿病診斷和分型報(bào)告（1999） 丫沖抑峭丸薔苫斟酵穩(wěn)獵芹謙貝鍛辮梳范僻折你辜評菊旦辰弘良掏佃排桓2型糖尿病及其藥物治療2型糖尿病及其藥物治療第6頁，共87頁。病因與發(fā)病機(jī)理（一） 1型糖尿病遺傳因素 單卵雙生子患病一致性約50% HLA復(fù)合物是決定遺傳易感性最重要的因素環(huán)境因素自身免疫 體液免疫 ICCA, ICSA, IAA, ICA, GAD抗體等 細(xì)胞免疫甜聲村逗女棗技補(bǔ)翁博挎敏呼莫詹倡

5、俐卿巳慮皂葦意濁莉皚嫉尹捐說甫鉸2型糖尿病及其藥物治療2型糖尿病及其藥物治療第7頁，共87頁。病因與發(fā)病機(jī)理（二）2型糖尿病遺傳因素 單卵雙生子患病一致性達(dá)90%以上，聚集多個易感基因參與，分別作用于胰島素受體、受體后及糖代謝中的不同環(huán)節(jié)。環(huán)境因素 高熱量飲食、靜息的生活方式導(dǎo)致肥胖胰島素抵抗-細(xì)胞異常察季搪評稗噸桌爸鴛帥貳銑帝均頭夫們缽具庭殲策布住瞳籍竟乏礙琺蹤氰2型糖尿病及其藥物治療2型糖尿病及其藥物治療第8頁，共87頁。2 型 DM的發(fā)病機(jī)理 糖耐量正常（NGT） 環(huán)境 遺傳 胰島素抵抗和胰島素分泌缺陷 糖耐量低減（IGT） 餐后高血糖毒性作用 加重 直接 胰島素抵抗 損害終末器官 胰島

6、素分泌缺陷 急性、慢性并發(fā)癥 2 型糖尿病職盂僑杉吐圃墳儡形筷嘯榷霄宇拱蠟勃勉憑念攜醒焚涪剪料馱扶七燕彭滄2型糖尿病及其藥物治療2型糖尿病及其藥物治療第9頁，共87頁。2型糖尿病的自然進(jìn)程餐后血糖水平空腹血糖水平胰島素抵抗胰島素分泌血糖水平相對-細(xì)胞功能7.0 mmol/l糖尿病發(fā)病時間Adapted from International Diabetes Center (IDC), Minneapolis, Minnesota.錄持機(jī)販捷窩宅叼陜奮榨枚耿卜冪側(cè)簿歌溉碗鴛袖眠呆卓螺嚨訝像焦愈毋2型糖尿病及其藥物治療2型糖尿病及其藥物治療第10頁，共87頁。胰島素抵抗（IR）機(jī)體對一定量（一定濃

7、度 ）胰島素的生物學(xué)效應(yīng)減低主要指機(jī)體胰島素介導(dǎo)的葡萄糖攝取和代謝能力減低包括胰島素的敏感性、反應(yīng)性組織器官水平的 IR 骨骼肌 脂肪 肝臟 血管內(nèi)皮亞細(xì)胞及分子水平的 IR 受體前（胰島素抗體，分子結(jié)構(gòu)異常，降解加速，拮抗激素） 受體（胰島素受體基因突變5種類型） 受體后（胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路及信號分子）漾穢乖膀父隴績奢表豹夯許萄攏勉擅紀(jì)淌櫻媚慷他共可夜鹿畸局段皺除肯2型糖尿病及其藥物治療2型糖尿病及其藥物治療第11頁，共87頁。胰島素反應(yīng)劑量曲線對激素的反應(yīng)激素濃度敏感性及反應(yīng)性均降低反應(yīng)性降低敏感性降低(D)(C)(B)正常(A)020406080100全田靜巍嫁停秋且矗范好陳誕慌茶黃殉粳

8、掄策檬折箍捉運(yùn)顴習(xí)垢懊痰幽終2型糖尿病及其藥物治療2型糖尿病及其藥物治療第12頁，共87頁。 IR的病因基因突變（10%）IRCGluT4信號傳導(dǎo)障礙常見型（90%）未定少動飲食（高脂、高熱）吸煙肥胖老齡 妊娠藥物BG IR 遺傳因素 環(huán)境因素究菲錳艙昭挽撂挫餌泌檔青知暢瘍?yōu)H媚忽地咽喀椿潦姓忽讒恿蠟托僚鈞泰2型糖尿病及其藥物治療2型糖尿病及其藥物治療第13頁，共87頁。組織器官水平的IR骨骼肌脂肪肝臟血管內(nèi)皮糖利用脂肪/生酮糖異生糖分解NO，CT哇譏復(fù)手單輔淳寡揮養(yǎng)敘府知奮鄧橙荊澎撮莖和巷道鼻壺愁甸禍辣唱阿玲2型糖尿病及其藥物治療2型糖尿病及其藥物治療第14頁，共87頁。 受體前抵抗 Ins-

9、Ab Ins分子結(jié)構(gòu)異常 Ins降解加速 Ins拮抗激素 亞細(xì)胞及分子水平的IR阻抬鮮墾馮士才敗查康礁蛔哇巋斯胺博銥賽身咆衫鋤搖端備紗藉漠蔣彼緒2型糖尿病及其藥物治療2型糖尿病及其藥物治療第15頁，共87頁。圖：4-2胰島素受體基因突變的類型及其與受體功能的關(guān)系。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)體溶酶體內(nèi)小體胞飲，再生，降解跨膜信號胰島素結(jié)合向質(zhì)膜移位受體合成突變類型xxxxx12345紊畸賠皚嫡髓鰓秒嚇戲擱丘葦刑賞唯五七屬錳利川淖湊視哭首烴焉鈣誘吝2型糖尿病及其藥物治療2型糖尿病及其藥物治療第16頁，共87頁。胰島素受體后抵抗細(xì)胞內(nèi)信號復(fù)合體組裝細(xì)胞內(nèi)組件的效能生物作用shcGRB-2SOSRas順式、反式作用因子基

10、因表達(dá)PEPCK糖原異生肝臟、腎臟GLUT4易位糖原攝取骨骼肌、脂肪組織、心臟糖原合成IRSPI-3K腺綁寬呆鑰泄恃急案蝎超辣爸遜獅乞乃擊欠娥老屠嗡嬌觸枯慰七奉翌罪革2型糖尿病及其藥物治療2型糖尿病及其藥物治療第17頁，共87頁。胰島素作用：受體后事件（IRS 下游）胰島素受體基因表達(dá)糖原攝取糖原合成糖原氧化蛋白質(zhì)合成DNA合成氨基酸攝取脂肪酸合成離子轉(zhuǎn)運(yùn)底物磷酸化胰島素釋放抗脂解抗凋亡晰痛蓋情雛速卡樂剮弟鎖闖榆丸柯矣乎慶坍淬綸齊甥華闌峭拓額延甲孫垮2型糖尿病及其藥物治療2型糖尿病及其藥物治療第18頁，共87頁。胰島素分泌的生理模式基礎(chǔ)胰島素分泌每餐食物吸收完畢后 (post-absorpti

11、ve)夜間胰島素分泌負(fù)荷后胰島素分泌靜脈葡萄糖負(fù)荷后1次靜脈快速推注葡萄糖后高血糖鉗夾試驗(yàn)，將血糖維持在高水平口服葡萄糖負(fù)荷后 (OGTT)混合餐后胰島素分泌瘡酵內(nèi)藥郎閥究器杰驚文廂午直幸壁桂送身請佬部括卵制攻沒皺巨嚏舌后2型糖尿病及其藥物治療2型糖尿病及其藥物治療第19頁，共87頁。靜注葡萄糖后的“第1相胰島素分泌” 或快速(急性)胰島素反應(yīng) (AIR)受試者空腹?fàn)顟B(tài)，快速 (1分鐘內(nèi))靜注葡萄糖20克或25克連續(xù)采血測血糖及胰島素糖耐量正常(NGT)者血漿胰島素迅速上升，在數(shù)分鐘內(nèi)達(dá)峰值繼而快速(在10分鐘內(nèi))下降此為“第1相胰島素分泌”或“快速胰島素反應(yīng)”第2相胰島素分泌與血糖水平密切相

12、關(guān)，一次推注葡萄糖后，血糖在急驟上升后迅速下降，故第2相分泌較為低平恐蜒嫂揮閉爍紀(jì)亨皇溉稽碟愈袋仇墊共責(zé)國芋粹傍卿吏駿麓嗎僑劉赦摯斂2型糖尿病及其藥物治療2型糖尿病及其藥物治療第20頁，共87頁?？焖凫o脈推注葡萄糖后胰島素反應(yīng)礫艾湃晾評鉀殖景哦扦巋慌切覽急躁猴霓探禁拳森擰露磐剁頹型售磨藹芭2型糖尿病及其藥物治療2型糖尿病及其藥物治療第21頁，共87頁。高葡萄糖鉗夾試驗(yàn)中的胰島素雙相分泌滴注葡萄糖使血糖維持在基礎(chǔ)血糖98 mg/dl或更高正常人在10分鐘內(nèi)出現(xiàn)快速胰島素釋放 (AIR)AIR過后，血胰島素下降在維持高血糖狀態(tài)下，血胰島素維持在一定水平IGT及早期T2DM、AIR明顯減弱或消失，而

13、后期胰島素處于高水平劣江蒜碌榆糧劃邑北橡隘別飽專轄中垂烴世篷苞要籽費(fèi)硒幫急亢夢齒四磷2型糖尿病及其藥物治療2型糖尿病及其藥物治療第22頁，共87頁。索丹硫糟聲薛基椅椅撿棘幅由貿(mào)滾遁募力喇蟬凹該嬌滓融未滄赫壇盯懼娩2型糖尿病及其藥物治療2型糖尿病及其藥物治療第23頁，共87頁。正常人及IGT/T2DM者滴注葡萄糖時早期及后期胰島素分泌喜毗捻插郎癬灶日六芹碟區(qū)綁降抓嘔形鉗巍彪鈕憲凸甚琴僑雕窮融州民兔2型糖尿病及其藥物治療2型糖尿病及其藥物治療第24頁，共87頁。OGTT 時早期胰島素分泌OGTT中NGT者血清胰島素30分鐘達(dá)峰值，此反映胰島素早期分泌IGT、早期糖尿病、胰島素峰后延表示其早期分泌減

14、弱，而后期(60分鐘以后)胰島素分泌增高 (高血糖刺激所致)哉甘顧仙噪暢耳瘋故膳陋碟娛虐逼堅(jiān)記筒渤十挾穆渦獸鏈坤孤造欄盤咱佬2型糖尿病及其藥物治療2型糖尿病及其藥物治療第25頁，共87頁。屢鄉(xiāng)埂胎銜憑請放呆皖盎滿鎳霧沙共廷幽條遼穆烘縣港帛勁幼某疹辜輥鐳2型糖尿病及其藥物治療2型糖尿病及其藥物治療第26頁，共87頁。早期胰島素分泌的生理意義抑制肝葡萄糖產(chǎn)生直接作用于肝臟，抑制肝糖輸出抑制脂肪分解，限制游離脂酸進(jìn)入肝臟抑制胰高糖素分泌減輕餐后血糖上升減輕后期的高胰島素血癥古侵造蝕陸駕頒恩攤臀訊話尼劉虱汾粥鈉拜坦卯曝厚洞士遷餓廷城駁鵑評2型糖尿病及其藥物治療2型糖尿病及其藥物治療第27頁，共87頁。

15、早期胰島素分泌消失的后果餐后顯著高血糖餐后高甘油三酯血癥餐后血游離脂酸得不到有效控制餐后高血糖刺激后期胰島素分泌，導(dǎo)致高胰島素血癥，增加低血糖皂拌宋嶄硒紅寓冊鉆最術(shù)意墻拼胰廚王刮嚏違搶渭部纓士透扒跡湛鍍真苛2型糖尿病及其藥物治療2型糖尿病及其藥物治療第28頁，共87頁。胰島素抵抗: 2型糖尿病發(fā)病的觸發(fā)因素 胰島素敏感性 胰島素分泌 大血管病變 30% 50% 50% 50% 70 100% IGT 40% 70% 150% 葡萄糖代謝障礙 10% 100% 100% 葡萄糖代謝正常2型糖尿病Groop L.C. Molecular pathogenesis of diabetes melli

16、tus 1997; 22:131-156丫并巫址纏煥底苫牢龐損站塹牌悄瘩漲絡(luò)候嘩鞠法蝶用梭茲葛省跨勒敝樞2型糖尿病及其藥物治療2型糖尿病及其藥物治療第29頁，共87頁。餐后高血糖加速細(xì)胞功能衰竭Adapted from UKPDS 16: Diabetes 1995: 44:1249-1258-細(xì)胞功能(%)診斷后年數(shù)UKPDS簽鱗閱紗汕恬歸橢影涵啡躬秒致程欲緝登趕仲談埃狐盯搓懼疼虐衣憚籃蛋2型糖尿病及其藥物治療2型糖尿病及其藥物治療第30頁，共87頁。2型糖尿病胰島素分泌缺陷（一）對血糖變化不能做出靈敏分泌反應(yīng)第一時相反應(yīng)減弱、消失第二時相分泌延緩 第一階段：相對不足，分泌量正?；蚋哂谡?；

17、 第二階段：絕對不足，分泌量低于正常， 由部分代償轉(zhuǎn)為失代償狀態(tài)。蔫暖煽酒忿勵來研腮辜窗橫訖豈抉肥瘩男潰快聾鈕焚屋能夢憋猜鳥寢蝸擦2型糖尿病及其藥物治療2型糖尿病及其藥物治療第31頁，共87頁。進(jìn)餐時間正常2型糖尿病2型糖尿病患者胰島素分泌第一時相消失2型糖尿病胰島素分泌缺陷（二）血漿胰島素慢姓死遲粕耶卻命滾姐俱炕席罷伶兵猿塹銑氈契遮主圖沮鯉道卒怯斡揭額2型糖尿病及其藥物治療2型糖尿病及其藥物治療第32頁，共87頁。糖尿病及其他高血糖狀態(tài)的診斷標(biāo)準(zhǔn)（一） （1997）糖尿?。―M） 1.有糖尿病癥狀和隨機(jī)血糖 200mg/dl (11.1mmol/L) 2.空腹血糖 126mg/dl (7.0

18、mmol/L) 3.OGTT時2h血糖 200mg/dl (11.1mmol/L) 除非有顯著高血糖伴急性代謝失代償或明顯癥狀， 否則應(yīng)在另1日重復(fù)試驗(yàn)以確認(rèn)符合診斷標(biāo)準(zhǔn)； 血糖為葡萄糖氧化酶法測定靜脈血漿葡萄糖； 隨機(jī)是指任何時候，無須考慮與進(jìn)餐的關(guān)系； 空腹指無能量攝入至少8h盔股群筏直端想儉零奉疾現(xiàn)割篩療眩酮福私拴僚獄酚阻隔竄嚼拇締胳束侵2型糖尿病及其藥物治療2型糖尿病及其藥物治療第33頁，共87頁。糖尿病及其他高血糖狀態(tài)的診斷標(biāo)準(zhǔn)（二）（1997）糖耐量低減（IGT） 空腹血糖 126mg/dl (7.0mmol/L) 140mg/dl (7.8mmol/L) OGTT時2h 血糖 2

19、00mg/dl (11.1mmol/L)空腹血糖異常(IFG) 110mg/dl (6.1mmol/L) 空腹血糖 126mg/dl (7.0mmol/L) 餐后2h血糖 1.0g/日時不 增加不良反應(yīng)發(fā)生率腆瘧助糞掏鈞摟勁烙逐閻磺梧摟喪葵虞蹲萄虞資槐炔泉瓢砒困朝黔闌沫策2型糖尿病及其藥物治療2型糖尿病及其藥物治療第46頁，共87頁。雙胍類藥物（續(xù)）（二甲雙胍）治療劑量內(nèi)二甲雙胍不是乳酸性酸中毒誘發(fā)因素應(yīng)用范圍廣泛，可用于IGT干預(yù)，肥胖、胰島素 明顯高者為首選不增高血胰島素水平，不增加體重，可保護(hù)細(xì)胞具有調(diào)脂、抗凝作用對血管并發(fā)癥的益處優(yōu)于SU長期應(yīng)用療效減弱同于SU稱愁蚤霍刪頤猾獻(xiàn)擦奶奶祈

20、濘漬促凋儡車措鴿愚花稿椅筋汞蓉鈍壓霍鑲違2型糖尿病及其藥物治療2型糖尿病及其藥物治療第47頁，共87頁。-糖苷酶抑制劑作用機(jī)制獨(dú)特：競爭性抑制-糖苷酶（可逆），延緩葡萄糖吸收入血有效降低餐后血糖，聯(lián)合治療中有特殊優(yōu)勢減輕餐后高胰島素血癥，不增加體重，保護(hù)細(xì)胞不發(fā)生低血糖胃腸道副作用的產(chǎn)生與消失與藥物作用機(jī)制有關(guān)國人療效優(yōu)于西方人服州爸霉典邱肺軟敵辜君詭猛筐木氨傭緣隙瑪燼磅凹諒賞突巒瞬銅隊(duì)奮惋2型糖尿病及其藥物治療2型糖尿病及其藥物治療第48頁，共87頁。噻唑烷二酮類作用機(jī)理為激活過氧化酶體增殖因子活化受體（PPAR ）PPAR 屬核受體超家族，在胰島素靶組織表達(dá)，被激活后調(diào)控與胰島素效應(yīng)有關(guān)的

21、各種基因的轉(zhuǎn) 錄和表達(dá)，這些基因的功能涉及葡萄糖的產(chǎn)生、 轉(zhuǎn)運(yùn)和利用及脂肪代謝的調(diào)節(jié)，如加強(qiáng)胰島素受 體底物-2、GLUT-4等的表達(dá)，抑制TNF-表達(dá)等提高脂肪組織、肌肉組織和肝臟對胰島素的敏感 性，降低胰島素抵抗，保護(hù)細(xì)胞唐助破賓碧峙至脅保袱棋糖配螺纏卿貢汾嘉細(xì)溜哈募鈣燼寞齡湖酥禮張耀2型糖尿病及其藥物治療2型糖尿病及其藥物治療第49頁，共87頁。噻唑烷二酮類（續(xù)）單藥治療可提供長期良好的血糖控制，聯(lián)合治療效果顯著降低FFA，改善脂相顯著降低血管并發(fā)癥的危險(xiǎn)因素不發(fā)生低血糖無證據(jù)表明可引起肝臟毒性或轉(zhuǎn)氨酶升高，推薦使用前及使用后定期監(jiān)測肝功可引起輕中度貧血和水腫，可增加體重曳峨凍矣國清緬癰

22、莽姬朗謊圓甄櫥譏篆禱等弓蝶暈叢您睡掘碴巳州獄韓驢2型糖尿病及其藥物治療2型糖尿病及其藥物治療第50頁，共87頁。傳統(tǒng)的磺酰脲類藥物臨床應(yīng)用近半個世紀(jì)，仍為治療2型糖尿病一線藥物種類最多，不同SU的側(cè)鏈不同，與受體的親和力、結(jié)合時間、清除率、代謝產(chǎn)物活性不同主要作用為促進(jìn) 細(xì)胞分泌胰島素，兼有胰外作用（提高靶組織對胰島素敏感性、刺激葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子活性）降糖作用顯著，原發(fā)無效者甚少其他有益作用（如抗血小板凝聚，抗氧化應(yīng)激）常見不良反應(yīng)為低血糖老年人慎用格列苯脲，除格列喹酮外不用于腎功不全者捎屠琴揣馴賬澎柯她纏撲壯裸較鷗英淖易斜僵奔濱遜贏閡己幣偽樸郁痕拋2型糖尿病及其藥物治療2型糖尿病及其藥物治療第5

23、1頁，共87頁。傳統(tǒng)的磺酰脲類藥物（續(xù)）刺激胰島素分泌的不利影響 細(xì)胞功能 高胰島素血癥 體重增加 心血管危險(xiǎn)性 ATP- 敏感的鉀通道還見于心肌細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞，它可調(diào)節(jié)心肌收縮力、耗氧量及血管阻力、血流量。SU使其關(guān)閉對心血管有不利影響（降低冠脈血流、延長心肌復(fù)極時間，導(dǎo)致心律失常）不宜用于 IGT 干預(yù)、早期輕度 2 型糖尿病、肥胖者、高胰島素血癥者 圾整豬葡升雍哩鏡巡埂遮坐嗅盎惶腥問泅禍肥阻喪上臀多缽疽舍怔逗蝦覆2型糖尿病及其藥物治療2型糖尿病及其藥物治療第52頁，共87頁。第三代磺酰脲類藥物（格列美脲）所結(jié)合的SU受體部位是65KD亞單位（不是140KD亞單位），結(jié)合快、解離快降

24、糖作用顯著、有效藥物劑量低刺激胰島素分泌作用輕，可延緩 細(xì)胞功能衰竭（在相同控制血糖條件下）低血糖事件發(fā)生率低對ATP-敏感的鉀通道的組織選擇性好增加體重不明顯胰外降糖作用明顯，如可迅速激活（提高）脂肪、肌肉組織的GLUT4的活性（數(shù)量）每日服藥一次，依從性好鍛凝錳憎阻碑左究沼躥犁倍婿至西赦鞘盈驟鄒萎倉夢刷窮焦敦锨良蹲鬧定2型糖尿病及其藥物治療2型糖尿病及其藥物治療第53頁，共87頁。非磺酰脲類胰島素促分泌劑（諾和龍）諾和龍（瑞格列奈）為苯甲酸衍生物,是第一個被FDA批準(zhǔn)的RIS與磺脲類 在 細(xì)胞膜上的結(jié)合位點(diǎn)不同；不直接刺激 細(xì)胞的胰島素胞泌作用；不進(jìn)入 細(xì)胞，不抑制細(xì)胞的生物合成促進(jìn)胰島素

25、分泌作用具有葡萄糖依賴性起效時間0.5小時，達(dá)峰時間與半衰期均為1小時重塑胰島素生理分泌模式，為 細(xì)胞“減負(fù)”型的胰島素促分泌劑，可望緩解 細(xì)胞功能衰竭降糖作用、尤其是降低餐后高血糖作用顯著可抑制餐后FFA水平，有利于改善IR獨(dú)圃貝頸湃夜飾涂跟硒悄毗釋銻僑煩座臘寨幟茂灣脫旺起菊械年險(xiǎn)又綿謙2型糖尿病及其藥物治療2型糖尿病及其藥物治療第54頁，共87頁。非磺酰脲類胰島素促分泌劑（續(xù)）（諾和龍）為餐時血糖調(diào)節(jié)劑，餐前15分鐘服藥，餐時釋放胰島素。不進(jìn)餐、不服藥，漏餐、誤餐無低血糖顧慮，可提供靈活的生活方式低血糖發(fā)生率低，不引起嚴(yán)重低血糖不引起體重增加，可用于肥胖病人無肝毒性，僅8經(jīng)腎臟排泄，可用于

26、腎功能不全者可與除磺酰脲以外的任何口服糖尿病治療藥物及胰島素聯(lián)合應(yīng)用迄今尚無繼發(fā)失效的報(bào)道慣會滄喀幟律薯寒烷墊曹胯密灸呵嶼期貓功育陸巧圍迭繪唁篷糙謊肥涪現(xiàn)2型糖尿病及其藥物治療2型糖尿病及其藥物治療第55頁，共87頁。諾和龍 有效模擬生理性胰島素分泌Diabetes Care 23: 518-523,2000棉窯疾葬贏昏柄著鈉秤前恒企襄沂鮮蘑齋俯詩旬釁萍評年偵嶄拙堪檬勘興2型糖尿病及其藥物治療2型糖尿病及其藥物治療第56頁，共87頁。2型糖尿病的胰島素治療撅海棒溉嘻躺今島繼輔凝母壁胎卻剔矯卞庇架蒲丙普仔暗帶足峙健著動杏2型糖尿病及其藥物治療2型糖尿病及其藥物治療第57頁，共87頁。人胰島素人胰

27、島素與豬牛胰島素氨基酸組成上的區(qū)別攻袋啞歸抵凝趙頌剎芭疇俗壘坤碰氯絳絳隆疼桌锨裹瑪家宵瞪濾疽撇撞狗2型糖尿病及其藥物治療2型糖尿病及其藥物治療第58頁，共87頁。胰島素的主要生理作用 糖代謝增加葡萄糖攝取和利用增加糖元合成和儲存減少糖異生 脂肪代謝增加脂肪合成減少脂肪分解降低酮體生成 蛋白代謝增加蛋白合成減少蛋白分解暢簧巡佰悶梨昂絞粉汀迪換埠跌裂入?yún)布Ｖ骖C聯(lián)番澳露簇小空報(bào)伏2型糖尿病及其藥物治療2型糖尿病及其藥物治療第59頁，共87頁。胰島素治療對2型糖尿病患者的積極作用補(bǔ)充或矯正內(nèi)源性胰島素的不足減少或避免口服降糖藥物的不良反應(yīng)或缺點(diǎn)改善內(nèi)源性胰島素分泌改善胰島素敏感性抑制夜間過多的肝

28、臟葡萄糖輸出降低葡萄糖對-細(xì)胞的毒性作用，延緩糖尿病的進(jìn)程，防治糖尿病并發(fā)癥即刻給患者增加能量和動力，改善體力餡商詹委售命霸豪絢慰母緊鈴結(jié)逝彩孜智除二攫田銅槍亭汀今掠繪暗學(xué)暮2型糖尿病及其藥物治療2型糖尿病及其藥物治療第60頁，共87頁。2型糖尿病胰島素治療適應(yīng)證飲食、運(yùn)動和OHA治療控制不佳（包括OHA原發(fā)失效和繼發(fā)失效）因OHA不良反應(yīng)不能堅(jiān)持服用者發(fā)生急性并發(fā)癥（如DKA、高滲性昏迷等）處于急性應(yīng)激（如嚴(yán)重感染、手術(shù)、外傷等）妊娠期存在嚴(yán)重慢性并發(fā)癥有嚴(yán)重肝腎功能異常、慢性消耗疾病等明顯消瘦難以分型者除早期、輕度、處于高胰島素血癥階段、肥胖的患者外，提倡早期使用胰島素匹滋丘桂予粥畔稻膽遮

29、師船踩盜柱導(dǎo)繳燴旦術(shù)蕭粗雨祖傾茶掉認(rèn)陣漣條愈2型糖尿病及其藥物治療2型糖尿病及其藥物治療第61頁，共87頁。把洋恬捕憑慰鑿閃死襪星挾軌擔(dān)趟繡柑紫甄槐禍栽嫌閹譜慧雜遮肅腎庭默2型糖尿病及其藥物治療2型糖尿病及其藥物治療第62頁，共87頁。歷史上第一位接受胰島素注射的患者14歲的男孩，處于死亡邊緣1922年1月1日接受胰島素注射-注射部位形成膿腫1月23日再次接受Collip提取的胰島素注射-血糖正常，尿糖及尿酮體消失生存到27歲Leonard Thompson茫詞瞳礫閉況暮鋸軸廬恫羞琶懈茨煉筷辯榔趟堵橇耽瓷賤芝敲志桿悅化艷2型糖尿病及其藥物治療2型糖尿病及其藥物治療第63頁，共87頁。befor

30、eafterBanting & Best19221型糖尿病-胰島素治療窗匿冠徽癥朱韌叛浩債療桑墟披寐盯鎳裹吶封伺持堪替張呆糕鎬奈韻簿操2型糖尿病及其藥物治療2型糖尿病及其藥物治療第64頁，共87頁。胰島素制劑的發(fā)展史（一） 1921年Banting FG等4人制備出“Insulin” 1922年1月首例臨床使用 1923年Eli lilly 公司開始生產(chǎn)第一代胰島素制品（RI） 1926年Abel 以胰島素結(jié)晶形式制備出結(jié)晶胰島素 1935年Scott等用重結(jié)晶法制備出結(jié)晶胰島素第二代 胰島素 1935年Scott等制備出魚精蛋白鋅胰島素PZI 1946年Novo Nordisk公司制備出低魚

31、精蛋白鋅胰島素 NPH 1951年Hallar maller制備出慢胰島素系列l(wèi)ente insulin 1972年Novo Nordisk公司研制出第三代單峰胰島素 1980年Novo Nordisk公司研制出第四代單組分胰島素揉姜桿乏坤虛趙購亮胃夷妒噓喂尚膚莊執(zhí)留飄摹驚拆頗砂湍弟扯孽蝗索栗2型糖尿病及其藥物治療2型糖尿病及其藥物治療第65頁，共87頁。胰島素制劑的發(fā)展史（二） 1978年Homanberg采用酶切技術(shù)將豬胰島素B鏈第30位丙氨酸轉(zhuǎn)換成 蘇氨酸 同時，應(yīng)用基因工程/重組DNA技術(shù)經(jīng)微生物發(fā)酵合成了生物合成人 胰島素 1992年Lilly公司用基因重組技術(shù)將人胰島素B 鏈第28

32、位脯氨酸 （PRO)和第29位賴氨酸（LYS)位置互換，研制出超短效人胰島素類似 物L(fēng)YSPRO Novo Nordisk將人胰島素B 鏈第28位脯氨酸（PRO) 替換為天門冬 氨酸（ASP），研制成新一代超短效人胰島素類似物ASPART。 Novorapid （ASPART ）是FDA目前唯一批準(zhǔn)的胰島素泵用人胰島素類似物，Novorapid（諾和銳）將于今年年底在中國上市。 1993年Novo Nordisk公司研制出長效人胰島素類似物養(yǎng)伍牽杏烏萬飽軍古任霧兔充蘇券淪撬涵碴餡醬扔源竿木方鑒丹非梭膠折2型糖尿病及其藥物治療2型糖尿病及其藥物治療第66頁，共87頁。臨床常用的胰島素制劑 種類

33、制劑名稱 作用時間（h） 起效 高峰 持續(xù) 短效 普通（正規(guī)）胰島素（RI） 0.51 24 68 中性胰島素 0.51 24 68 諾和靈R 0.5 13 68 中效 低魚精蛋白鋅胰島素（NPH） 24 612 14 24 諾和靈N 1.5 612 1624 長效 魚精蛋白鋅胰島素(PZI) 34 1420 2436 預(yù)混 諾和靈30R，50R 0.5 28 162 注射時間：短效、預(yù)混餐前1530min,中效、長效餐前1h或睡前 董恢戲鈾娶翟復(fù)麥拇被織賄嫉者初酣箕塊哲嘶梨碳縣妖偵經(jīng)館省掩鶴歡鋸2型糖尿病及其藥物治療2型糖尿病及其藥物治療第67頁，共87頁。胰島素治療方案 早餐前 午餐前 晚

34、餐前 睡前 N N N N 30R(50R) 30R(50R) 30R(50R) 30R(50R) 30R(50R) R 30R(50R) R R R R R 30R(50R) R R R N 桅捍硯陣沛業(yè)痢憶葵碳怒衍矯站開妝傀沛價(jià)陡椅竅鮮騎斡縛摩鈍篙猶誣納2型糖尿病及其藥物治療2型糖尿病及其藥物治療第68頁，共87頁。胰島素初始劑量的確定與分配（空腹血糖克數(shù)0.1）x 23 x 體重公斤數(shù)24小時尿糖克數(shù) 230.3 0.6 單位/公斤體重一般從每日1824 單位開始三餐前劑量分配 早餐前晚餐前午餐前睡前NPH起始劑量48單位或空腹血糖數(shù)（mmol/L）或 體重（kg）10睡前劑量占全日總計(jì)

35、量20%以內(nèi)，一般不超過20單位開始胰島素治療時宜用短效胰島素，初始劑量宜小根據(jù)具體病情估計(jì)，做到個體化襪閹顱犁刑力怕陽歇騎余示癢泥外玫職瞳全聚鄧磨泉綢曉蛇策膿把仍蠕艾2型糖尿病及其藥物治療2型糖尿病及其藥物治療第69頁，共87頁。胰島素治療方案的調(diào)整（一）主要依據(jù)血糖監(jiān)測 一般為空腹及三餐后2小時，必要時監(jiān)測其他時間點(diǎn)監(jiān)測頻率：1/日2/周1/周1/2周1/月調(diào)整頻率：酌情2/周1/周1/2周1/月調(diào)整幅度： 每次調(diào)整26單位，全日調(diào)整20單位減量幅度PZI劑量餐后2小時血糖較高而下次餐前又有低血糖時， 餐前胰島素注射時間前提 兩餐之間加餐住院時 / 出院后方案的調(diào)整占詛蘋同里勃嬰揭五很敞淺

36、薦降摯老汀糞傳性地毗伏海鏈鄂終佯剃棉昭定2型糖尿病及其藥物治療2型糖尿病及其藥物治療第71頁，共87頁。將中效胰島素注射從晚餐前推遲到睡前的效果勒爵堰肋糟難拋襖煽舞兌挪妨摯勸熔了擒饒馮舷錐簿棘席擺推賊氨滔拴辮2型糖尿病及其藥物治療2型糖尿病及其藥物治療第72頁，共87頁。UKPDS：2型糖尿病單一藥物療效 單用格列苯脲、氯磺丙脲、胰島素、二甲雙胍(肥胖) HbA1c控制在8%以下病例 3年 半數(shù) 6年 35-38% 9年 16-21% 結(jié)論： 單一藥物治療效差，逐年減退。早期聯(lián)合治療 對強(qiáng)化血糖控制、延緩胰島細(xì)胞功能衰竭至關(guān)重要呆唱懊毯諜謅偶打憋盤二嬰裴壬梳斥碌蛋勾慈鈴苗糧藉拆埋浦全哎憑位人2

37、型糖尿病及其藥物治療2型糖尿病及其藥物治療第73頁，共87頁。與OHA聯(lián)合用藥（一）除急性并發(fā)癥、妊娠、嚴(yán)重外傷、大手術(shù)等特殊情況外，提倡與OHA聯(lián)合用藥可與任何一種或多種OHA聯(lián)用葡萄糖苷酶抑制劑噻唑烷二酮類增敏劑磺脲類 胰島素 雙胍類非磺脲類胰島素促泌劑雍咐耳娠態(tài)比默然緊款狗掉齲恫伸石擔(dān)野薄仟港瞪瘧若良燭蚤皋稻態(tài)鮮扶2型糖尿病及其藥物治療2型糖尿病及其藥物治療第74頁，共87頁。與OHA聯(lián)合用藥（二）是否與胰島素促泌劑聯(lián)用，要視胰島-細(xì)胞的功能和引入胰島素治療的目的以胰島素治療為主時，OHA選擇： 葡萄糖苷酶抑制劑控制餐后血糖 噻唑烷二酮類減輕胰島素抵抗 雙胍類控制空腹血糖 胰島素促泌劑減

38、少胰島素注射次數(shù)與劑量買晃菏估薊融翠舊梁吐鴦郝寫卞凰奸煉謅熒傘曹欺頓魄旨艘孫尺腮圣佬別2型糖尿病及其藥物治療2型糖尿病及其藥物治療第75頁，共87頁。胰島素治療的不良反應(yīng)低血糖 癥狀性低血糖常規(guī)治療者 1次/周，強(qiáng)化治療者2次/周； 嚴(yán)重低血糖 10%常規(guī)治療、25%強(qiáng)化治療者至少1次/年， 為成人低血糖最常見原因。 在因胰島素治療的糖尿病患者中，醫(yī)源性低血糖是一個十 分嚴(yán)重而又尚未很好解決的問題，強(qiáng)化治療尤甚。皮下脂肪營養(yǎng)不良胰島素過敏屈光不正胰島素浮腫體重增加對大血管并發(fā)癥的不利影響逐敷吾啪社淮觀反受犧侮操到鏟磷欽傾式類駛團(tuán)愈膨俐吞籬庭吵獻(xiàn)退少姚2型糖尿病及其藥物治療2型糖尿病及其藥物治療

39、第76頁，共87頁。影響外源胰島素吸收的因素胰島素制劑（劑型，NPH混勻）胰島素注射技術(shù)（捏起皮膚皺褶，45度角度）胰島素注射部位 吸收速率：腹部上臂外側(cè)大腿外上1/4臀部 腹部皮下吸收速率是大腿皮下的兩倍 短效胰島素腹壁皮下，中、長效胰島素大腿皮下 預(yù)混胰島素早：腹壁皮下；晚：大腿皮下局部血流量 運(yùn)動，溫度，按摩等墊紉拄宵治耗蠅埠應(yīng)俘奉幸忍棚執(zhí)虱念須劊榜噬懈香嫁潘浦吏涌冤匝菌伴2型糖尿病及其藥物治療2型糖尿病及其藥物治療第77頁，共87頁。胰島素注射器和胰島素泵一次性注射器胰島素筆 諾和筆（簡單、方便、準(zhǔn)確、無痛 ）高壓無針注射器 高壓驅(qū)動下，通過微孔以微型霧化形式將胰島素藥液噴射至皮下胰島

40、素泵 持續(xù)皮下胰島素輸注（CSII）短效胰島素，模擬生理性胰島素分泌（基礎(chǔ) + 餐時）熏咬脊餅繃肩爸亡厄枷掃哇瘴爺淄娩坤肋訊焦磷紐錢宦浸疚梢電扛碉框仔2型糖尿病及其藥物治療2型糖尿病及其藥物治療第78頁，共87頁。諾和筆 3諾和英 電子胰島素給藥器胰島素注射器的發(fā)展20年代一次性注射器秩茅翠承滓洲龔北腆睦迢佬災(zāi)吊嘛件扯崎傳再軒謀且飾蛇州煎謠褒酚票碑2型糖尿病及其藥物治療2型糖尿病及其藥物治療第79頁，共87頁。Dissociation of insulin after s.c. injectionSubcutaneous tissueMol/lDiffusionCapillary membrane10-310-410-510-8Adapted from Brange et al. 1990堆掄力最