D二聚體(FDPs)檢測在排除VTE診斷中的價值課件

1、D二聚體(FDPs)檢測在排除VTE診斷中的價值上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院上海血液學研究所王鴻利2007.5第1頁，共48頁。 D-D (FDPs)的生成 凝血系統(tǒng)的激活導致凝血酶生成，凝血酶結(jié)合于纖維蛋白原的中央結(jié)構(gòu)域，釋放纖維蛋白肽A(FPA)和纖維蛋白肽B(FPB)，生成纖維蛋白單體(FM)和多聚體;在活化FXIII的作用下，生成交聯(lián)的纖維蛋白。纖溶酶降解纖維蛋白原(Fg)和纖維蛋白單體(FM)生成的峰產(chǎn)物稱FgDPs;纖溶酶降解交聯(lián)纖維蛋白，生成多種交聯(lián)的纖維蛋白降解產(chǎn)物(FbDPs)，其中包括D-D和其它的片段。因此FDPs應包括FgDPs和FbDPs兩組降解產(chǎn)物。第2頁，共48

2、頁。 D-二聚體生成示意圖 內(nèi)源凝血 外源凝血 FXIII 凝血酶 FXIIIa 纖維蛋白原 纖維蛋白的單體 交聯(lián)的纖維蛋白 FPA、FPB 纖溶酶 纖維蛋白原降解產(chǎn)物 交聯(lián)的纖維蛋白降解產(chǎn)物 (FgDPs) (FbDPs)第3頁，共48頁。血液凝固的終產(chǎn)物:纖維蛋白凝塊CoagulationThrombin|2FPA|2FPBFibrinmonomersFibrinogenDEDFibrinPolymer(soluble)Fibrin clot(not soluble)XIIIa第4頁，共48頁。纖維蛋白溶解的終產(chǎn)物:D-DimersFibrin clot(not soluble)Plasm

3、inFibrinolysisED-Dimer第5頁，共48頁。第6頁，共48頁。D-D的檢測方法 D-D的檢測方法有多種，主要是基于膠乳凝集原理的定性或半定量試驗以及基于ELISA原理的定量測定，也有一些方法采用免疫濁度原理或免疫熒光原理。經(jīng)典的膠乳法靈敏度低，而經(jīng)典ELISA法操作費時，都不適合急診使用?，F(xiàn)在已經(jīng)發(fā)展了數(shù)種快速的、可檢測單份標本的高靈敏度檢測方法，如VIDAS D-dimer檢測等 。第7頁，共48頁。D-D的檢測方法 單份標本檢測 快速 定量 敏感性 特異性膠乳法 經(jīng)典血漿膠乳法 + 全血膠乳法SimpliRed + + +/- ELISA 經(jīng)典ELISA法 + + 快速E

4、LISA法VIDAS D-D + + + + 兩種快速D-D檢測方法與經(jīng)典檢測方法的比較第8頁，共48頁。D-D的檢測方法 對于用于排除診斷VTE的D-D檢測方法而言，下列幾個指標非常重要：敏感性：某試驗檢測陽性例數(shù)的比例，真陽性率；特異性：某試驗檢測陰性例數(shù)的比例，真陰性率；陰性預測值（NPV）：即當D-D水平低于臨界值 或為陰性時，患者確實不患VTE的可能性；陽性預測值（PPV）：即當D-D水平高于臨界 值或為陽性時，患者確實患有VTE的可能性。 其中D-D檢測方法對VTE的敏感性和NPV是評價該方法至關(guān)重要的指標。 第9頁，共48頁。（四）方法學的局限性 對于基于膠乳凝集原理的快速檢測方

5、法來講,敏感度低是其最大的缺點，且由于其結(jié)果判斷以陰性和陽性表示，無法通過降低臨界值水平來提高敏感性。另外由于結(jié)果需肉眼觀察，不可避免地存在不同觀察者之間的差異。 第10頁，共48頁。（四）方法學的局限性 D-D檢測方法的四步評估包括：檢測方法所用的技術(shù)；與標準診斷方法作全面比較，確定新方法的嚴格臨界（采用Receiver Operating Characteristic Curre,ROC曲線分析）以及相應的對確診VTE的敏感性和特異性；“管理”實驗，即D-D濃度低于臨界值的患者，停服抗凝劑，隨訪三個月以觀察其是否有遲后發(fā)病現(xiàn)象，由此判斷新方法的真正診斷價值；比較新方法的價效比。第11頁，共

6、48頁。D-D檢測的臨床應用 1、 用于排除DVT ，而不是診斷DVT 2、 用于排除PTE ，而不是診斷PTE 3、在可疑VTE患者中的其它應用 （1）在無癥狀的高?；颊咧泻Y選DVT/PTE （2） 診斷復發(fā)VTE 4、在DIC診斷中的意義 5、溶血栓治療的監(jiān)測 第12頁，共48頁。靜脈血栓栓塞發(fā)病率深靜脈血栓(DVT) -西方國家發(fā)病率(Van Beek)=1肺栓塞(PE) -西方國家發(fā)病率(Van Beek)=0.5美國心臟協(xié)會 -靜脈血栓栓塞 -每年二十萬人死與靜脈血栓栓塞第13頁，共48頁。VTE的危險因素(預測可能性因素)高度危險因素（預測可能性高）多發(fā)性骨折（40%76%）髖部骨

7、折（50%75%）嚴重創(chuàng)傷（35%50%）腹部大手術(shù)（15%30%）脊髓損傷（50%100%）腦卒中（30%60%）高齡80歲（88%）第14頁，共48頁。VTE的危險因素(預測可能性因素)中度危險因素（預測可能性中度）下肢骨折（3.7%50%）充血性心衰（8%12%）惡性腫瘤（5%42%）冠脈搭橋術(shù)（3%9%）急性心梗（5%35%）口服避孕藥（3%12%）家族出血史（5%13%）自身免疫病（SLE）第15頁，共48頁。VTE的危險因素(預測可能性因素)低度危險因素（預測可能性低度）制動5天經(jīng)濟艙綜合征吸煙血黏度增高妊娠/產(chǎn)后疝修補術(shù)腎病綜合征真性紅細胞增多第16頁，共48頁。D-D檢測用于排

8、除DVTDVT的臨床癥狀和體征肢體/腹部疼痛90%肢體腫脹8090%淺靜脈曲張4050%全身癥狀3870%栓塞后綜合征2070%第17頁，共48頁。DVT主要影像檢查 敏感性（%）特異性（%）加壓超聲顯像（CUG）739798磁共振（MRI）9010090100靜脈造影（“金標準”）近100近100第18頁，共48頁。各種手術(shù)與VTE的發(fā)生率（表-1）手術(shù)名稱VTE發(fā)生率（%）神經(jīng)手術(shù)745冠脈搭橋術(shù)0.750瓣膜置換術(shù)1.050心、肝、腎、胰移植術(shù)1.811.3疝手術(shù)2550婦科手術(shù)745人工心臟50普外科手術(shù)435胸外科手術(shù)2665第19頁，共48頁。各種手術(shù)與VTE的發(fā)生率（表-2）手術(shù)

9、名稱VTE發(fā)生率（%）剖宮產(chǎn)術(shù)22.4髖關(guān)節(jié)手術(shù)3774髖股V血栓摘取術(shù)31100直/結(jié)腸手術(shù)3570泌尿系手術(shù)2040全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)4076股骨骨折手術(shù)50第20頁，共48頁。DVT的診斷程序Wells評分標準判斷DVT臨床可能性 低/中 高 VidasD-D測定 CUS 陰性 陽性 無DVT 有DVT不治療 CUS 靜脈造影 治療 無DVT 有DVT 不治療 治療可疑DVT的診斷程序 注:CUS,加壓超聲顯像;DVT,深靜脈血栓第21頁，共48頁。D-D檢測用于排除PTEPTE的臨床癥狀和體征 癥狀 體征 呼吸困難及氣促 80 90% 氣促 70% 胸痛 40 70% 心動過速 30 40

10、% 暈厥 11 20% 紫癜 11 16% 咯血 11 30% 發(fā)熱 43% 咳嗽 20 37% 頸靜脈充盈 12% 心悸 10 18% 胸腔積液 24 30% PO2 上升/分裂 23% 細濕羅音 18 51%第22頁，共48頁。PTE的主要影像檢查 敏感性（%） 特異性（%） 核素肺通氣/灌注掃描 92 87 螺旋CT/電子束CT造影 53 89 78 100 肺動脈造影 98 95 98第23頁，共48頁?？梢蒔TE Wells(2000)評分標準（簡化） 有DVT臨床癥狀和體征（有水腫和疼痛） 3 與其他疾病相比，PTE的可能性更大 3 固定/制動，臥床連續(xù)3天或4周內(nèi)曾行手術(shù) 1.5

11、 曾有DVT/PTE史 1.5 心率100次/min 1.5 咯血 1 癌癥活動期（正在治療/6個月前治療） 1 注：0 2分：預測可能性低；發(fā)病率4% 3 6分：預測可能性中度；發(fā)病率21% 6分：預測可能性高；發(fā)病率67%第24頁，共48頁。PTE臨床可能性判定 中/低度 高度 Vidas D-D測定 CUS 陰性 陽性 無DVT DVT 不治療 CUS 螺旋CT 治療 無DVT DVT 無PE PE 螺旋CT 治療 V/Q掃描 治療 或血管 無PE PE 造影 不治療 治療可疑PTE的診斷程序 注：CUS加壓超聲顯像；V/Q通氣灌注掃描第25頁，共48頁。D-dimers作為排除靜脈血栓

12、栓塞的診斷方案D-二聚體定量分析有兩個主要方案共同診斷靜脈血栓栓塞:第一方案: D-dimers作為獨立診斷實驗第二方案: D-dimers與臨床預評估結(jié)合應用第26頁，共48頁。第一方案: D-dimers作為獨立診斷實驗懷疑靜脈血栓栓塞的門診病人D-dimersD-dimers0.5ug/ml進一步檢查臨床輔助檢查無血栓癥血栓癥不需治療血栓 臨床驗證的方法可用于深靜脈血栓和肺栓塞的排除 （n5000,NPV95%）第27頁，共48頁。第二方案: D-dimers與臨床預評估結(jié)合使用懷疑靜脈血栓栓塞的門診病人臨床預評估低,中度可疑高度可疑D-dimersD-dimers0.5ug/ml進一步

13、檢查臨床輔助檢查D-dimers0.5ug/ml排除血栓癥無血栓癥血栓癥不需治療治療經(jīng)驗證可用于排除深靜脈血栓/肺栓塞（NPV99%）Bucek RA.,thrombosis research;2002Palud L.,Archives des maladies du coeur et des vaisseaux;2004Ghanima W.,Journal of Thrombosis and Haemostasis;2005Ghanima W.et at.-British Journal of haematology.2006第28頁，共48頁。D-Dimers與彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）第

14、29頁，共48頁。DIC第一步:異常激活凝血過程敗血癥,釋放內(nèi)毒素釋放促凝血酶原激酶樣物質(zhì)(TF)生成大量的凝血酶 第二步:消耗凝血因子,抑制物,血小板生成大量的纖溶酶(有益的)溶解微血栓(FDPs/D-Di)在此狀態(tài)下,纖溶酶破壞凝血因子形成彌散性微血栓(器官衰竭)出血第30頁，共48頁。第31頁，共48頁。DIC的診斷廣泛出血循環(huán)衰竭MODS微血管性溶血第32頁，共48頁。如何診斷DIC篩選實驗:不特異,不敏感血小板:減少90%病例70%病例PT不正常50%病例APTT不正常FIB:100 0分100 0分100 1分100 1分50 2分動態(tài)觀察:升高-1分,穩(wěn)定0分,降低為1分SFMC

15、/FDP不升高 0分不升高 0分中度升高 2分升高 1分高度升高 3分動態(tài)觀察:升高-1分,穩(wěn)定0分,不升高為1分第34頁，共48頁。PT（s）未延長或延長3 0分未延長或延長3 1分延長6 2分動態(tài)觀察:縮短-1分,穩(wěn)定0分,延長為1分Fg（g/L）1.0 0分 5分,為顯性DIC,每天重復測定記分,動態(tài)觀察積分25分,提示非顯性DIC,每天需重復測定記分,動態(tài)觀察.注:SFMC可溶性纖維蛋白單體復合物;TAFI凝血酶激活的纖溶抑制物;F1+2凝血酶原片段1+2第35頁，共48頁。D-D檢測可疑VTE的評價（1） VTE患者對D-D檢測具高度敏感性(82%100%)，但特異性不高(32%52

16、%)，故不能單憑D-D水平升高來診斷VTE。 然而，D-D水平正?；虻陀陬A設定的截斷范圍(ELISA法 500g/L)，患VTE的可能性極小， D-D檢測的價值就在于其有高度陰性預測值 (NPV)，可安全排除VTE的存在。第36頁，共48頁。D-D檢測可疑VET的評價（2）第37頁，共48頁。D-D檢測可疑VTE的評價（3）VTE 作者(年份) 例數(shù) NPV(%) 特異性(%)DVT Palareti G(2003) 106 100 52.5PTE Kabrhel C(2003) 140 100 35PTE Kruip M(2002) 234 99 52PTE Dunnk L(2002) 11

17、06 99.6 52PTE Funfsinn N(2001) 965 100 38DVT及PTE Jolicoeur M(2002) 782 99.7 44.4 DVT及PTE deMoerloose P(2001) 918 100 33DVT及PTE Perrier A(1999) 234 99 51VTE (19992003) 4485 99100 3352.5第38頁，共48頁。D-D檢測可疑VTE的評價（4） 國內(nèi)吳俊等（2005）報道：以臨床評分（PCP）、ELISA法測D-D水平、螺旋CT和下肢加壓超聲顯像（CUS）診斷40例PTE。 D-D檢測的cut-off值定為500g/L時

18、： D-D值500g/L 時，診斷PTE的可能性為39.5% 因此，D-D值對排除PTE有重要價值，且對危險度低者更有價值。第39頁，共48頁。D-D檢測可疑VTE的評價（5） D-D檢測與 VTE臨床評分結(jié)合應用更具合理性。它對排除中度/低度可能性(危險性)的 VTE更有價值，而對高度可能性(危險性)的 VTE 意義較小。第40頁，共48頁。D-D檢測可疑VTE的評價（6） ELISA法檢測D-D陰性患者(假陰性)，仍有極少數(shù)患者(2%)伴靜脈血栓，其原因： 1.血栓體積很小/遠端小血栓 2.放射線/超聲檢查出現(xiàn)假陽性 3.臨床表現(xiàn)與標本采集時間相隔太長 4.纖溶活性降低第41頁，共48頁。D-D檢測可疑VTE的評價（7）D-D檢測陽性患者不一定就有VTE。因為D-D對 VTE不具有特異性和陽性預測值(PPV);而有高度敏感性和陰性預測值(NPV)。 D-D(+)見于老年、孕婦、癌癥、DIC、肝病、感染、炎癥、創(chuàng)傷、手術(shù)、溶栓治療、冠心病等。第42頁，共48頁。D-D檢測可疑VTE的評價（8） D-D檢測排除復發(fā)VTE: 區(qū)分復發(fā)VTE與既往VTE非常困難。大部分急性DVT后于3個