從呼吸醫(yī)生角度談碳?xì)涿赶╊惪股氐暮侠硎褂媒虒W(xué)課件

1、面對的疾病感染性疾病：肺炎，肺結(jié)核，肺膿腫，支擴(kuò)阻塞性疾?。篊OPD，哮喘間質(zhì)性疾病腫瘤性疾病栓塞性疾病合并感染！重癥肺炎，膿毒癥，膿毒性休克，多臟器功能衰竭第1頁，共78頁。面對的細(xì)菌第2頁，共78頁。第3頁，共78頁。目前臨床抗生素使用情況普遍、大量、長時(shí)間、不規(guī)范地預(yù)防性使用抗菌藥物，藥物資源浪費(fèi)巨大不重視、不了解抗生素藥物的藥動學(xué)/藥效學(xué)，隨意制訂給藥劑量、途徑、分配方案和療程，使很多抗菌藥物沒有發(fā)揮應(yīng)有的作用抗菌藥物濫用，不但是造成醫(yī)藥費(fèi)用增加的重要原因，同時(shí)還可引發(fā)大量耐藥菌產(chǎn)生，對社會造成危害第4頁，共78頁。合理使用抗生素的概念 合理使用抗生素的臨床藥理概念為安全有效使用抗生素

2、，即在安全的前提下確保有效，這就是合理使用抗生素的基本原則 。 首先要掌握抗生素的抗菌譜 根據(jù)致病菌的敏感度選擇抗生素 根據(jù)感染疾患的規(guī)律及其嚴(yán)重程度選擇抗生素,重癥深部感染選擇抗菌作用強(qiáng)，血與組織濃度均較高的抗生素 根據(jù)抗菌藥物的藥動學(xué)特點(diǎn)選擇抗生素 嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥 第5頁，共78頁。我們已經(jīng)陷入了耐藥菌的烽火戰(zhàn)國時(shí)代！第6頁，共78頁。Bad Bugs: ESKAPEEnterococcus faecium;Staphylococcus aureus; Klebsiella; Acinetobacter; Pseudomonas; Enterobacter 第7頁，共78頁。我們已經(jīng)陷入了

3、 耐藥菌肆虐的時(shí)代！第8頁，共78頁。第9頁，共78頁。MDR, XDRand PDR多耐藥菌：Multidrug resistance (MDR) was defined as characterized by resistance to 3 classes of antimicrobial drugs泛耐藥菌：Extreme Drug Resistance (XDR) was defined as resistance to all antimicro廣泛耐藥菌：Pandrug resistance (PDR) was defined as characterized by resista

4、nce to all antimicrobial drugs, regardless of colistin and polymyxin B susceptibilitybial drugs 第10頁，共78頁。新出現(xiàn)或“卷土重來”的感染MRSA、MRSE、耐萬古霉素腸球菌、多重 耐藥結(jié)核菌、肺炎鏈球菌多重耐藥的G-桿菌：表達(dá)ESBL菌、多重耐 藥鮑蔓不動桿菌、銅綠假單孢菌鼠疫、霍亂、黃熱病、登革熱細(xì)菌耐藥：一個(gè)全球性難題！第11頁，共78頁。KPC：新的極度危險(xiǎn)的超級耐藥菌1996年(2001年證實(shí))，在North Carolina一例醫(yī)院獲得性感染中首次分離 出KPC（Klebsiella

5、 pneumoniae Carbapenemase）2003 KPC開始在New York City周圍廣泛傳播自此, KPC進(jìn)一步快速穿越USA并傳播至其它若干國家。2006年一株攜 帶KPC-3 的XDR肺炎克雷伯菌致使此種高傳播性KPC克隆在以色列全國 爆發(fā)(Antimicrob Agents Chemo. 2009. 53: 818-20) 更為嚴(yán)重的是，KPC通過質(zhì)粒已經(jīng)傳播至肺炎克雷伯菌以外，甚至腸桿 菌科以外的細(xì)菌，如惡臭假單胞菌KPC 已經(jīng)迅速地發(fā)展為多個(gè)變種（KPC1-6），實(shí)驗(yàn)室檢測困難KPC在以色列爆發(fā)的經(jīng)驗(yàn)告訴我們，攜帶KPC的菌株可能很快就流行起 來, 并引發(fā)廣泛而嚴(yán)

6、重的爆發(fā)循環(huán)KPC顯然代表了當(dāng)今全球最高級別的威脅第12頁，共78頁。革蘭陰性桿菌GNB依然是亂世魔王耐藥菌感染檢出的病菌中所占比例最高致病性較強(qiáng)，常成為直接致死原因耐藥形式多樣，變化頻繁XDR/PDR，讓一些感染真的無藥可救第13頁，共78頁。腸桿菌科非發(fā)酵菌群臨床常見的革蘭陰性桿菌主要分為兩大群第14頁，共78頁。20072010年大腸埃希菌對常用抗生素的敏感率趨勢分析對FQ、一、二代頭孢及頭孢噻肟的耐藥率極高（60%）對碳青霉烯類、兩種酶抑制劑復(fù)方的耐藥率低第15頁，共78頁。20072010肺炎克雷伯菌對常用抗生素的敏感率趨勢第16頁，共78頁。2007-2010銅綠假單胞菌對常用抗生

7、素的敏感率趨勢第17頁，共78頁。20072010年鮑曼不動桿菌的對常用抗生素敏感率趨勢第18頁，共78頁。根據(jù)PK/PD原理制定給藥方案，可以達(dá)到更有效的清除病原菌，提高臨床治療效果；防止在治療過程中出現(xiàn)細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性大量研究顯示：第19頁，共78頁。結(jié)合藥物PK/PD是關(guān)鍵第20頁，共78頁。細(xì) 菌人 體 RESISTANCEPHARMACODYNAMICSINFECTIONIMMUNITYADRPHARMACOKINETICS抗生素 抗菌藥物與其他藥物不同之處在于其作用靶點(diǎn)不是人體的組織器官，而是致病菌，藥物-人體-致病菌是確定抗菌藥物給藥方案的三要素，藥代動力學(xué)(PK)與藥效動力學(xué)（P

8、D）是決定三要素相互關(guān)系的重要依據(jù)。 過去對PK與PD多是分割看待，近年來國外關(guān)于PK/PD研究工作已得到許多學(xué)者的關(guān)注，抗菌藥物PKPD理論成為臨床優(yōu)化給藥方案的重要依據(jù)。第21頁，共78頁。22藥代動力學(xué)(PK)Cmax(血藥峰濃度)Cmin(血藥谷濃度)AUC24h(藥時(shí)曲線下面積)T1/2(半衰期 )V(分布容積)CL(清除率)藥效學(xué)(PD)MIC(最低抑菌濃度)MBC(最低殺菌濃度)PAE(抗生素后效應(yīng))MPC(防耐藥突變濃度)PK/PDCmax/MIC90 AUC24h/MIC90 %TMIC90抗菌藥物的選擇傳統(tǒng)上以體外藥效學(xué)數(shù)據(jù)MIC、MBC、PAE等為指導(dǎo)然而上述參數(shù)雖能在一

9、定程度上反映抗菌藥物的抗菌活性，但由于其測定方法是將細(xì)菌置于固定的抗菌藥物濃度中測得的，而體內(nèi)抗菌藥物濃度實(shí)際上是連續(xù)變化的，因此不能體現(xiàn)抗菌藥物殺菌的動態(tài)過程抗菌藥物PK/PD研究將藥代動力學(xué)與藥效動力學(xué)參數(shù)合二為一第22頁，共78頁。殺菌曲線是抗菌藥物藥效動力學(xué)曲線。以藥物作用時(shí)間為橫坐標(biāo)，以細(xì)菌計(jì)數(shù)為縱坐標(biāo)描記的時(shí)效曲線。 曲線一般分三個(gè)時(shí)相：延遲期、殺菌期和恢復(fù)再生長期?？杀容^不同抗菌藥物的殺菌速度和持續(xù)時(shí)間。第23頁，共78頁?？股貧⒕€第24頁，共78頁。抗菌藥物殺菌模式和PK/PD參數(shù)AUC：藥時(shí)曲線下面積；Cmax ：峰值血藥濃度0AUC:MICTMICCmax:MIC藥物

10、濃度時(shí)間 (h)MIC時(shí)間依賴性TMIC給藥間隔濃度依賴性100%=%TMIC第25頁，共78頁?？咕幬锼幋鷦恿W(xué)與藥效學(xué)相關(guān)性模式圖第26頁，共78頁。不同類型抗生素殺菌曲線圖1.加替沙星殺菌曲線 圖2.阿米卡星殺菌曲線 圖3.哌拉西林殺菌曲線 一、PKPD相關(guān)性體外殺菌曲線研究注：從三種藥物不同濃度對E. coli ATCC25922的殺菌曲線結(jié)果可見，加替沙星和阿米卡星的殺菌曲線顯示了明顯的濃度依賴性，而哌拉西林則顯示了非濃度依賴性，其殺菌活性的飽和狀態(tài)產(chǎn)生于4MIC處. 第27頁，共78頁。28抗生素療效的PK/PD參數(shù)時(shí)間依賴性 血藥濃度高于MIC的時(shí)間濃度依賴性峰值濃度(Cmax

11、)/MICAUC/MIC (AUIC) 第28頁，共78頁。TMIC時(shí)間是評估亞胺培南PK/PD的重要參數(shù)汪復(fù)等.實(shí)用抗感染治療學(xué).人民衛(wèi)生出版社.2005年第一版:73-75殺菌作用特性PK/PD參數(shù)抗菌藥物濃度依賴性藥物AUC24/MICCmax/MIC氨基糖苷類、氟喹諾酮類、甲硝唑及兩性霉素B時(shí)間依賴性藥物TMIC-內(nèi)酰胺類、克林霉素、利奈唑胺及大環(huán)內(nèi)酯類的大部分品種時(shí)間依賴性且具有明顯的抗生素后效應(yīng)(PAE)AUC24/MIC阿齊霉素、四環(huán)素類、萬古霉素等糖肽類、鏈陽性菌素、酮類酯類及氟康唑第29頁，共78頁。 時(shí)間依賴性抗菌藥物，當(dāng)藥物濃度達(dá)到較高水平后，再增加濃度，并不能增加其殺菌

12、作用 。不同濃度的頭孢曲松對肺炎鏈球菌的體外殺菌曲線 -內(nèi)酰胺類抗生素第30頁，共78頁?？咕饔门c藥物在體內(nèi)大于對病原菌最低抑菌濃度（MIC）的時(shí)間相關(guān)，與血藥峰濃度關(guān)系并不密切。當(dāng)血藥濃度致病菌4-5 MIC時(shí)，其殺菌效果便達(dá)到飽和程度，繼續(xù)增加血藥濃度，殺菌效應(yīng)也不再增加。對該類藥物應(yīng)提高TMIC這一指標(biāo)來增加臨床療效。時(shí)間依賴性抗生素第31頁，共78頁。時(shí)間依賴性抗菌藥物-內(nèi)酰胺類抗生素包括青霉素類，頭孢菌素類，碳青霉烯類等；天然大環(huán)內(nèi)酯類如紅霉素，糖肽類抗生素如萬古霉素，及林可霉素類評價(jià)本類抗菌藥物的PK/PD相關(guān)參數(shù)為timeMIC即：超過MIC90濃度維持時(shí)間（h）占給藥間隔時(shí)間

13、的百分率（% of dose interval）用timeMIC%表示，第32頁，共78頁。時(shí)間依賴性抗生素PK/PD指標(biāo)g/mL）MICTime above MIC%TMIC：Time above MIC/給藥間隔時(shí)間 (B/A)BCBA第33頁，共78頁。-內(nèi)酰胺類: 優(yōu)化藥物暴露時(shí)間不同的-內(nèi)酰胺類其最優(yōu)化的藥物暴露時(shí)間不同療效最大化所需要的 %TMIC : 60%70% for 頭孢菌素類 50% for 青霉素類 40% for 碳青霉烯類Drusano GL. Clin Infect Dis. 2003;36(suppl 1):S42-S50.第34頁，共78頁。用藥后時(shí)間血清或組

14、織藥物濃度MSWMPCMICMSW是介于MIC與MPC之間的范圍MSW Mutation selection window，耐藥選擇窗 藥物濃度在該范圍內(nèi)時(shí)抗生素敏感菌株被抑制不能抑制發(fā)生第一步突變的菌株耐藥菌株亞群選擇性增殖第35頁，共78頁。藥物濃度在MSW之上越長，越有利于清除致病菌易感菌株和出現(xiàn)第一步突變的菌株均不被抑制，沒有耐藥菌株的選擇增殖抗生素濃度MPC耐藥菌群選擇擴(kuò)增抗生素濃度在MSW內(nèi)第36頁，共78頁?？咕幬锫?lián)合應(yīng)用的結(jié)果汪復(fù)等.實(shí)用抗感染治療學(xué).人民衛(wèi)生出版社.2005年第一版：111-114抗菌藥物聯(lián)合在體外或動物實(shí)驗(yàn)中可以獲得四種作用無關(guān)作用：兩種抗菌藥物聯(lián)合后總的

15、作用不超過聯(lián)合中作用較強(qiáng)者，即兩藥聯(lián)合后未取得效果累加作用或相加作用：兩種抗菌藥物聯(lián)合的結(jié)果，相當(dāng)于兩者作用相加的總和協(xié)同作用：兩種抗菌藥物聯(lián)合時(shí)所得到的效果比兩藥作用相加更好拮抗作用：兩種抗菌藥物聯(lián)合時(shí)其作用互有抵消第37頁，共78頁。不同抗菌藥物聯(lián)合方案汪復(fù)等.實(shí)用抗感染治療學(xué).人民衛(wèi)生出版社.2005年第一版：111-114內(nèi)酰胺類氟喹諾酮類氨基糖苷類多粘菌素類四環(huán)素類氯霉素類大環(huán)內(nèi)酯類磺胺類環(huán)絲氨酸繁殖期殺菌劑靜止期殺菌劑快效抑菌劑慢效抑菌劑?？色@得協(xié)同作用可能導(dǎo)致第一類藥物活性減弱1234可獲得累加或協(xié)同作用?？色@得累加作用可產(chǎn)生累加作用第38頁，共78頁。聯(lián)合用藥時(shí)抗菌藥物應(yīng)具備的

16、條件汪復(fù)等.實(shí)用抗感染治療學(xué).人民衛(wèi)生出版社.2005年第一版：111-1144抗菌譜應(yīng)盡可能廣，這對病因未明的嚴(yán)重感染尤為重要123聯(lián)合應(yīng)用的兩者中至少一種對病原微生物具較好的抗菌活性，另一種藥物也不宜為病原菌對其高度耐藥者病原菌對兩者無交叉耐藥性，體外試驗(yàn)呈協(xié)同或累加作用兩者具相似的藥代動力學(xué)特性，包括吸收、分布、排泄等，以利于兩者在體內(nèi)發(fā)揮協(xié)同作用為使抗菌藥物聯(lián)合時(shí)在體內(nèi)達(dá)到滿意的協(xié)同作用，用于治療的藥物最好具備下列條件：第39頁，共78頁。第40頁，共78頁。第41頁，共78頁。PK/PD是制定抗菌治療方案的重要參數(shù)治療細(xì)菌性感染時(shí)，除根據(jù)患者感染部位、感染嚴(yán)重程度和病原菌種類選用抗菌

17、藥物外，還應(yīng)參考抗菌藥物的PK/PD參數(shù)制定給藥方案有效的抗感染治療方案需基于藥效學(xué)和藥代動力學(xué)兩者相結(jié)合的原則制定，缺一不可只有將藥代動力學(xué)和藥效學(xué)(PK/PD)兩者結(jié)合，才能制定有效的治療方案，達(dá)到最佳的臨床和細(xì)菌學(xué)療效汪復(fù)等.實(shí)用抗感染治療學(xué).人民衛(wèi)生出版社.2005年第一版第42頁，共78頁。PK/PD也是優(yōu)化抗菌藥物管理的重要組成成分IDSA和SHEA指南：基于患者特點(diǎn)、導(dǎo)致感染的病原體、感染部位及抗菌藥物的藥代動力學(xué)和藥效學(xué)特點(diǎn)的抗菌藥物給藥劑量優(yōu)化是抗菌藥物管理的重要組成部分(A)Dellit TH et al. Clinical Infectious Diseases 2007

18、; 44:15977IDSA:美國感染性疾病學(xué)會;SHEA:美國健康護(hù)理流行病學(xué)會抗菌藥物管理包括合理選擇抗菌藥物種類、劑量、給藥途徑和治療持續(xù)時(shí)間抗菌藥物管理的目的：主要目的：優(yōu)化臨床結(jié)果，使抗菌藥物所導(dǎo)致的不良后果(如毒性、二重感染和病原體耐藥性)降至最低次要目的：減少治療費(fèi)用第43頁，共78頁。PK/PD對碳?xì)涿赶╊惪股氐呐R床應(yīng)用的指導(dǎo)意義第44頁，共78頁。碳青霉烯類藥物分類根據(jù)藥物的抗菌譜，碳青霉烯類藥物可分為以下三類：分類抗菌譜針對感染類型藥物第1類廣譜抗菌藥物，但對非發(fā)酵菌如銅綠假單胞菌、不動桿菌的抗菌活性有限社區(qū)獲得性感染厄他培南第2類廣譜抗菌藥物，對非發(fā)酵G-菌具有抗菌活性

19、醫(yī)院獲得性感染亞胺培南美羅培南帕尼培南比阿培南多利培南第3類廣譜抗菌藥物，對MRSA具有抗菌活性PZ-601(藥物尚在研發(fā)中)3.Mohammed I. El-Gamal et al. Current Topics in Medicinal Chemistry.2010;10:1882-1897MRSA:甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌第45頁，共78頁。根據(jù)PK/PD特點(diǎn)優(yōu)化亞胺培南給藥方案亞胺培南治療HAP及VAP給藥方案亞胺培南治療血流感染給藥方案亞胺培南治療粒缺伴發(fā)熱給藥方案亞胺培南治療腹膜炎給藥方案HAP:醫(yī)院獲得性肺炎；VAP:導(dǎo)管相關(guān)性肺炎第46頁，共78頁。 半衰期 4 h4 g/m

20、l 半衰期4小時(shí)，血漿蛋白結(jié)合率高，TMIC約75%厄他培南人體藥代動力學(xué)1g單次劑量怡萬之 （厄他培南）第47頁，共78頁。024680.11101001000金葡菌0.13 脆弱擬桿菌克雷伯菌屬1 0.5-1 不動桿菌屬.4-16糞腸球菌2-4腸桿菌屬1-2銅綠假單胞菌8-16 MIC90 亞胺培南PK-PD (1) 血清濃度 (mg/l)Diekema DJ et al. for the Sentry Antimicrobial Surveillance Program, CID, 1999Fluit AdC et al. for the Sentry Antimicrobial Sur

21、veillance Program, CID, 2000Pfaller MA and Jones RN, Diagn Microbiol Infect Dis, 1997第48頁，共78頁。亞胺培南療效最大化所需要的%TMIC1.Drusano GL. Clin Infect Dis. 2003;36(suppl 1):S422.汪復(fù)等.實(shí)用抗感染治療學(xué).人民衛(wèi)生出版社.2005年第一版3.Lamoth F et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2009;53(2):785787亞胺培南優(yōu)化給藥方案：增加給藥次數(shù)或延長靜脈滴注時(shí)間藥物獲得較好

22、殺菌活性所需%TMIC碳青霉烯類40%青霉素50%頭孢菌素60-70%延長-內(nèi)酰胺類藥物TMIC時(shí)間可獲得更好的療效內(nèi)酰胺類藥物治療重癥感染(粒缺伴發(fā)熱)時(shí)，應(yīng)維持TMIC時(shí)間達(dá)66%-100%對于耐藥菌感染，當(dāng)內(nèi)酰胺類藥物TMIC時(shí)間達(dá)90%-100%時(shí)可獲得更好殺菌效應(yīng)第49頁，共78頁。亞胺培南治療重癥院內(nèi)肺炎的PK/PD評估Sakka SG et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2007;51(9):33043310第50頁，共78頁。研究簡介研究目的：通過Monte Carlo模擬法評估亞胺培南間斷給藥與持續(xù)給藥在重癥肺炎患者體內(nèi)的

23、PK/PD特點(diǎn)研究方法：患者給藥方案：20例患者隨機(jī)接受亞胺培南間斷給藥(1g q8h，給藥40min)或連續(xù)給藥(首劑1g ，給藥40min，4h后2g/24h連續(xù)給藥)，均給藥3天血液標(biāo)本采集：給藥前及給藥后4、10、16、22、46、70h采集血液標(biāo)本，檢測藥物在患者體內(nèi)的藥代動力學(xué)參數(shù)藥效學(xué)分析：采用Monte Carlo模擬法評估特定MIC值的目標(biāo)達(dá)成率Sakka SG et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2007;51(9):33043310第51頁，共78頁。亞胺培南連續(xù)給藥可獲得更高的平均血藥濃度亞胺培南濃度(mg/L)給藥

24、后時(shí)間(h)連續(xù)給藥組(n=10)間斷給藥組(n=10)給藥后10-70h，連續(xù)給藥組的平均血藥濃度達(dá)8.653.54mg/L，所有患者的平均血藥濃度均2mg/LSakka SG et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2007;51(9):33043310導(dǎo)致感染的病原體：連續(xù)給藥組：魯菲不動桿菌(n=1)、腸桿菌科細(xì)菌(n=6)、銅綠假單胞菌(n=3)；間斷給藥組：腸桿菌科細(xì)菌(n=8)、銅綠假單胞菌(n=1)、鮑曼不動桿菌(n=1)第52頁，共78頁。亞胺培南連續(xù)給藥可獲得更高的40%TMIC目標(biāo)達(dá)成率目標(biāo)達(dá)成率MIC(mg/L)MIC(

25、mg/L)Sakka SG et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2007;51(9):33043310間斷給藥組在MICMIC目標(biāo)達(dá)成率達(dá)90%(當(dāng)MIC=2mg/L時(shí)， 40%TMIC目標(biāo)達(dá)成率約88%)連續(xù)給藥組在MICMIC目標(biāo)達(dá)成率達(dá)90%(當(dāng)MIC=4mg/L時(shí)， 40%TMIC目標(biāo)達(dá)成率約86%)2mg/LMIC時(shí)間研究方法：入選年齡18歲的VAP患者，患者均接受三種不同亞胺培南給藥方案：0.5g 0.5h輸注 q6h 給藥24h； 0.5g 2h輸注 q6h 給藥24h； 1g 2h輸注 q6h 給藥24h評估參數(shù)：評估參數(shù)包

26、括：最大血漿濃度(Cmax)、最小血漿濃度(Cmax)、清除半衰期(T1/2)、清除速率常數(shù)(kel)、濃度-時(shí)間曲線下面積(AUC)、總清除率(CLToT)、分布容積(V)、 血藥濃度4倍MIC的時(shí)間(T4MIC)Jaruratanasirikul S et al. Journal of AnTimicrobial ChemoTherapy 2009; 63:560563.第56頁，共78頁。延長亞胺培南輸注時(shí)間可獲得較高的平均血藥濃度給藥1h后，亞胺培南1g 2h輸注具有較高的平均血藥濃度平均血漿濃度(mg/L)時(shí)間(h)亞胺培南0.5g 0.5h輸注亞胺培南1g 2h輸注亞胺培南0.5g

27、 2h輸注Jaruratanasirikul S et al. Journal of AnTimicrobial ChemoTherapy 2009; 63:560563.第57頁，共78頁。延長亞胺培南輸注時(shí)間顯著延長%TMIC時(shí)間隨著MIC的增加，%T4MIC呈下降趨勢，當(dāng)MIC=4mg/L時(shí)，亞胺培南1g 2h輸注T4MIC的時(shí)間仍高于給藥間期的40%T4MIC * # * # * # * *P0.05 vs 0.5g 0.5h輸注 # PMIC的時(shí)間更長當(dāng)MIC=4mg/L時(shí)，亞胺培南1g 2h輸注T4MIC的時(shí)間仍高于給藥間期的60%研究表明，對于MIC=4mg/L的病原體感染，可采

28、用亞胺培南1g q6h 給藥2h的給藥方案第59頁，共78頁。亞胺培南治療血流感染的PK/PD評估Maglio D et al. Clin Ther. 2005;27:1032-1042第60頁，共78頁。研究簡介研究目的：通過Monte Carlo模擬法評估抗菌藥物不同給藥方案治療院內(nèi)血流感染的抗菌活性藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)：藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)來自已發(fā)表的在健康志愿者體內(nèi)進(jìn)行的研究藥物對病原體的初始MIC值來自2003年的MYSTIC監(jiān)測項(xiàng)目，隨后根據(jù)2002年SENTRY監(jiān)測項(xiàng)目報(bào)告的院內(nèi)血流感染致病菌的流行病學(xué)數(shù)據(jù)計(jì)算加權(quán)MIC值病原體包括：金黃色葡萄球菌、凝固酶陰性葡萄球菌、組或草綠色鏈球菌、肺炎

29、鏈球菌、腸桿菌屬、大腸埃希菌、克雷伯菌屬、銅綠假單胞菌及粘質(zhì)沙雷菌藥效學(xué)評估：評估時(shí)間依賴性抗菌藥物頭孢他啶1g或2g q8h，頭孢吡肟1g或2g q12h，哌拉西林/他唑巴坦3.375g q6h或4.5g q8h，美羅培南1g q8h及亞胺培南500mg q6h或1g q8h不同%TMIC值的目標(biāo)達(dá)成率；及濃度依賴性抗菌藥物環(huán)丙沙星400mg q8h或q12h不同AUC/MIC值的目標(biāo)達(dá)成率設(shè)定頭孢他啶、頭孢吡肟、哌拉西林/他唑巴坦TMIC時(shí)間達(dá)50%，美羅培南、亞胺培南TMIC時(shí)間達(dá)40% ，環(huán)丙沙星AUC/MIC比值達(dá)125時(shí)具有殺菌效應(yīng)Maglio D et al. Clin Ther

30、. 2005;27:1032-1042第61頁，共78頁。亞胺培南不同給藥方案獲得40%TMIC目標(biāo)達(dá)成率均90%藥物及給藥方式目標(biāo)達(dá)成率(%)%T=50%T=40AUC/MIC=125頭孢吡肟1g q12h98.2頭孢吡肟2g q12h99.4頭孢他啶1g q8h71.7頭孢他啶2g q8h94.2哌拉西林/他唑巴坦3.375g q6h97.9哌拉西林/他唑巴坦4.5g q8h95.0亞胺培南500mg q6h100亞胺培南1g q8h99.9美羅培南1g q8h98.4環(huán)丙沙星400mg q8h63.3環(huán)丙沙星400mg q12h63.0Maglio D et al. Clin Ther.

31、 2005;27:1032-1042結(jié)果分析時(shí)，不包含耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)和凝固酶陰性葡萄球菌(MRCNS)第62頁，共78頁。亞胺培南不同給藥方案獲得90%TMIC目標(biāo)達(dá)成率均90%亞胺培南500mg q6h或1g q8h獲得90%TMIC值的目標(biāo)達(dá)成率均90%;且亞胺培南500mg q6h獲得100%TMIC值的目標(biāo)達(dá)成率仍90%Maglio D et al. Clin Ther. 2005;27:1032-1042結(jié)果分析時(shí)，不包含耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)和凝固酶陰性葡萄球菌(MRCNS)目標(biāo)達(dá)成率第63頁，共78頁。亞胺培南500mg q6h或1g q8h治

32、療院內(nèi)血流感染均可獲得較好的抗菌活性，可作為血流感染的起始經(jīng)驗(yàn)性治療方案Maglio D et al. Clin Ther. 2005;27:1032-1042第64頁，共78頁。亞胺培南治療粒缺伴發(fā)熱的PK/PD評估Lamoth F et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2009;53(2):785787第65頁，共78頁。研究簡介研究設(shè)計(jì)對連續(xù)入選的57例采用亞胺培南治療的粒缺伴發(fā)熱血液惡性腫瘤患者的回顧性分析研究方法給藥劑量：亞胺培南推薦劑量為500mg q6h 給藥30min,可根據(jù)患者腎小球率過濾(GFR)進(jìn)行調(diào)整血液標(biāo)本采集：分別

33、于給藥前10min和給藥后2h采集血液標(biāo)本，測定亞胺培南在血液中的峰值濃度和谷濃度統(tǒng)計(jì)：采用NONMEM程序進(jìn)行藥代動力學(xué)分析Lamoth F et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2009;53(2):785787第66頁，共78頁。亞胺培南常規(guī)給藥方案獲得%100TMIC的患者百分比MIC的患者僅53%Lamoth F et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2009;53(2):785787第67頁，共78頁。延長亞胺培南輸注時(shí)間或多次給藥獲得%100TMIC的患者百分比90%患者百分比

34、與其他方案相比，亞胺培南 (500mg q4h 給藥30min及750mg q6h 給藥120min)獲得100%TMIC(MIC=1mg/L)的患者可達(dá)90%給藥30min60min 120min Lamoth F et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2009;53(2):785787第68頁，共78頁。亞胺培南治療粒缺伴發(fā)熱患者，常用給藥方案(500mg q6h給藥30min) 的療效不佳增加亞胺培南給藥次數(shù)(500mg q4h給藥30min) 或延長給藥時(shí)間(750mg q6h給藥120min)可獲得更好的療效Lamoth F et

35、al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2009;53(2):785787第69頁，共78頁。亞胺培南治療腹膜炎的PK/PD評估Kotapati S et al. SURGICAL INFECTIONS.2005;6(3):297-304第70頁，共78頁。研究簡介研究目的：通過Monte Carlo模擬法評估抗菌藥物不同給藥方案治療繼發(fā)性腹膜炎的抗菌活性藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)：藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)來自已發(fā)表的在健康志愿者體內(nèi)進(jìn)行的研究藥物對病原體的MIC值來自2003年的MYSTIC監(jiān)測項(xiàng)目，病原體包括：大腸埃希菌(33%)、鏈球菌屬(32%)、克雷伯菌屬(9.8%)、腸桿菌屬(8.5%)、葡萄球菌屬(7.8%)、變形桿菌屬(4.8%)、銅綠假單胞菌(3.7%)藥效學(xué)評估：評估哌拉西林/他唑巴坦3.375g q6h或4.5g q8h，美羅培南500mg q6h 或1g q8h及亞胺培南500mg q6h或1g q8h不同%TMIC值的目標(biāo)達(dá)成率設(shè)定哌拉西林/他唑巴坦TMIC時(shí)間達(dá)50%，美羅培南、亞胺培南TMIC時(shí)間達(dá)40% 時(shí)具有殺菌效應(yīng)Kotapati S et al. SURGICAL INFECTIONS.2005;6(3):297-304第71頁，共78頁。亞胺培南不同給藥方案獲得40%TMIC目標(biāo)達(dá)成率均90%