調(diào)脂治療的熱點(diǎn)問(wèn)題課件

1、降脂治療的幾個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題 第1頁(yè)，共68頁(yè)。醫(yī)生反饋希望了解的問(wèn)題關(guān)于療效降脂治療與心血管事件降低的相關(guān)性不同他汀療效的比較多大劑量的他汀可以逆轉(zhuǎn)斑塊關(guān)于混合性高脂血癥治療策略如何聯(lián)合用藥甘油三酯不達(dá)標(biāo)如何處理關(guān)于安全性肝酶升高時(shí)如何處理血脂降得太低是否安全關(guān)于長(zhǎng)期堅(jiān)持治療第2頁(yè)，共68頁(yè)。降脂治療與降低心血管事件的相關(guān)性問(wèn)題1第3頁(yè)，共68頁(yè)。LDL-C證據(jù)最充分！TC / LDL-C: 流行病學(xué)證據(jù)：1=2CTT：LDL-C每降低1mmol/L，冠心病事件降低20-30%。HDL-C流行病學(xué)證據(jù)：1=3升高HDL-C降低心血管事件危險(xiǎn)的證據(jù)還不充分TG：證據(jù)不足第4頁(yè)，共68頁(yè)。流行病學(xué)資料

2、顯示:隨著總膽固醇水平升高，CHD死亡率和發(fā)生危險(xiǎn)增加TC=total cholesterol; CHD=coronary heart disease.Martin MJ et al. Lancet. 1986;2:933-936; Castelli WP. Am J Med. 1984;76:4-12.TC (mg/dL) 6-year CHD incidence per 1000 men2950255075100125150Age-adjusted 6-year CHD mortality per 1000 menTC (mg/dL)0246810121416181602002603001

3、40180220240280320Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT) N=361,662 Framingham Heart Study (FHS) N=5209總膽固醇每降低1%，CHD死亡降低2%總膽固醇每升高1%，CHD發(fā)生增加2%第5頁(yè)，共68頁(yè)。問(wèn)題2不同人群的降脂目標(biāo)值分別是多少?第6頁(yè)，共68頁(yè)。ATP III補(bǔ)充報(bào)告心血管危險(xiǎn)分層極高危(Very high risk)存在確立的心血管病，加以(1)多種重要危險(xiǎn)因子，尤其糖尿病(2)嚴(yán)重和控制不良的危險(xiǎn)因子，尤其是繼續(xù)吸煙(3)代謝綜合征的多種危險(xiǎn)因子 (尤其是TG 200

4、mg/dL+非HDL-C130mg/dL且HDL-C20%中度高危 (Moderately high risk)2+ 危險(xiǎn)因子 (10年危險(xiǎn) 10-20%)中度危險(xiǎn) (Moderate risk)2+ 危險(xiǎn)因子 (10 年危險(xiǎn) 20%）100mg/dL(可選目標(biāo)：70mg/dL，尤其是極高?；颊?100mg/dL#100mg/dL(100mg/dL;可選考慮藥物)中等高危：2危險(xiǎn)因素（10年風(fēng)險(xiǎn)1020）130mg/dL(可選目標(biāo)：100mg/dL)130mg/dL#130mg/dL(100-129md/dL;可選考慮藥物)中等風(fēng)險(xiǎn)：2危險(xiǎn)因素（10年風(fēng)險(xiǎn)10%）130mg/dL130mg/d

5、L160mg/dL低危：01危險(xiǎn)因素160mg/dL160mg/dL190mg/dL(160-190mg/dL；可選考慮降LDL藥物# 對(duì)于高危和中等高?；颊?，只要存在生活方式相關(guān)的危險(xiǎn)因素，就應(yīng)考慮TLC，而無(wú)論LDL水平如何NCEP Report. Circulation. 2004:110;227-39第8頁(yè)，共68頁(yè)。ATP III補(bǔ)充報(bào)告對(duì)ACS患者的建議：應(yīng)在24小時(shí)內(nèi)測(cè)血脂并盡早開(kāi)始降脂治療降LDL-C治療可擴(kuò)展到LDL-C 100mg/dL的患者應(yīng)強(qiáng)化降脂治療(intensive therapy)基線(xiàn)LDL-C不高的患者，LDL-C 40%NCEP Report. Circul

6、ation. 2004:110;227-39第9頁(yè)，共68頁(yè)。NCEP ATP III 目前對(duì)2型糖尿病患者的臨床治療指南治療目標(biāo)值: 有糖尿病和心血管病史者：LDL-C 70 mg/dL (1.8 mmol/L) 有糖尿病，無(wú)心血管病史者：LDL-C 100 mg/dL (2.6 mmol/L)Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. JAMA. 2001;285(19):2486-2497. Grundy SM, et al. Circulation.

7、2004;110:227-239.第10頁(yè)，共68頁(yè)。2004年ADA指南： 2型糖尿病患者的降脂治療治療性的生活方式改善LDL-C 135mg/dL，即需他汀治療將LDL-C降低30%以上。American Diabetes Association position statement, Diabetes Care, Jan 2004.第11頁(yè)，共68頁(yè)。TC 200-239mg/dlLDL-C 120-159mg/dLTC240mg/dlLDL-C 160mg/dL無(wú)高血壓,其他因素?cái)?shù)3低危(5%)低危(5%)高血壓,或其他因素?cái)?shù)3低危(5%)中危(5-10%)高血壓,且其他因素?cái)?shù) 1中危

8、(5-10%)高危(10-15%)中國(guó)血脂異常指南(2006)（待公布）*危險(xiǎn)因素包括:男性、吸煙、低HDL、肥胖危險(xiǎn)：1名50歲人今后10年發(fā)生缺血性心臟病的絕對(duì)危險(xiǎn)； 已有動(dòng)脈粥樣硬化性疾病或糖尿病者為高危。第12頁(yè)，共68頁(yè)。中國(guó)血脂異常指南(2006)（待公布）危險(xiǎn)等級(jí)TLC開(kāi)始(mg)藥物治療開(kāi)始(mg)治療目標(biāo)值(mg)低危:（10年危險(xiǎn)性240LDL-C160TC280LDL-C190TC240LDL-C200LDL-C130TC 240LDL-C 160TC200LDL-C 160LDL-C 100TC 160LDL-C 100TC160LDL-C160LDL-C100TC 1

9、60LDL-C 100TC160(120)LDL-C100(70)*極高危病人心血管疾病+ 1)多個(gè)主要危險(xiǎn)因素（特別是含糖尿?。?)嚴(yán)重及未得到很好控制的危險(xiǎn)因素（特別是繼續(xù)吸煙）3)代謝綜合癥的多重危險(xiǎn)因素(尤其TG200mg/dL+非HDL-C130mg/dL伴有HDL-C 500 mg/dL先考慮降TG，目的是預(yù)防急性壞死性胰腺炎。LDL-C達(dá)標(biāo)后，次要目標(biāo)是非HDL-C達(dá)標(biāo)可選擇降低LDL-C同時(shí)降TG明顯的他汀，如阿托伐他汀，可降19%-37%。第15頁(yè)，共68頁(yè)。TG高受多種因素影響波動(dòng)大，受飲食影響大減重、控制總熱量對(duì)于TG降低很重要糖尿病患者TG受血糖的影響明顯第16頁(yè)，共6

10、8頁(yè)。他汀類(lèi)與貝特類(lèi)或煙酸合用的注意事項(xiàng) 兩種藥物均從啟始劑量開(kāi)始，分不同時(shí)間服用不與吉非貝齊合用 避免用于腎功能不全者（Cr2.0mg/dL) 避免與如下藥物同用環(huán)孢霉素依曲康唑，酮康唑紅霉素，克拉霉素蛋白酶抑制劑胺碘酮維拉帕米 避免用于70歲老年人，特別是女性注意安全性監(jiān)測(cè)第17頁(yè)，共68頁(yè)。遇到患者肝酶升高升高如何處理?問(wèn)題4第18頁(yè)，共68頁(yè)。服用他汀后肝酶升高的機(jī)制認(rèn)為與肝臟代謝有關(guān)是一過(guò)性的，停藥后可逆轉(zhuǎn)，至今全球無(wú)不可逆肝臟損害、肝壞死的報(bào)道總體發(fā)生比例1-3%與他汀使用劑量呈正相關(guān)第19頁(yè)，共68頁(yè)。肝酶升高發(fā)生的時(shí)間，如何監(jiān)測(cè)通常發(fā)生在服用他汀的早期處方他汀前監(jiān)測(cè)肝腎功能、C

11、K服藥后1-2個(gè)月、6個(gè)月、1年復(fù)查肝功能、CK長(zhǎng)期服用他汀患者每年復(fù)查一次第20頁(yè)，共68頁(yè)。脂肪肝患者能否使用他?。克〔皇侵靖蔚慕砂Y他汀不能治療脂肪肝肝功能輕度異常的脂肪肝患者可用他汀，尤其在危險(xiǎn)度高的患者，但要注意安全性監(jiān)測(cè)第21頁(yè)，共68頁(yè)。肝酶升高但未到正常上限三倍是否需要停用他汀？不需要但要在近期復(fù)查肝功能如果持續(xù)升高可考慮停藥，停藥后肝功能可逆第22頁(yè)，共68頁(yè)。問(wèn)題5不同他汀安全性比較2004年報(bào)告給美國(guó)FDA的常用他汀不良事件分析第23頁(yè)，共68頁(yè)。 020406080100120瑞舒伐他汀辛伐他汀普伐他汀阿托伐他汀嚴(yán)重不良事件報(bào)告/百萬(wàn)處方140160Circulat

12、ion. 2005;111:3051-3057 嚴(yán)重不良事件：報(bào)告的致死性、具有嚴(yán)重生命危險(xiǎn)的事件 或?qū)е禄颊咦≡褐委煹氖录Ａ⑵胀讎?yán)重不良事件發(fā)生率低第24頁(yè)，共68頁(yè)。051015202530瑞舒伐他汀辛伐他汀普伐他汀阿托伐他汀肝臟不良事件報(bào)告/百萬(wàn)處方3540Circulation. 2005;111:3051-3057立普妥肝臟不良事件發(fā)生率低第25頁(yè)，共68頁(yè)。他汀類(lèi)藥物分子結(jié)構(gòu)的相同與不同分子結(jié)構(gòu)相似之處所有他汀類(lèi)藥物通過(guò)抑制3-羥-3-甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶發(fā)揮降脂作用所有他汀類(lèi)藥物都必需具有二羥基結(jié)構(gòu)，抑制HMG-CoA還原酶分子結(jié)構(gòu)不同之處藥效基團(tuán)中的置換基

13、團(tuán)決定藥物的藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)差異并導(dǎo)致藥物的效果、安全性和多效性。Mason et al. Am J Cardiol. 2005;96(suppl):11F.第26頁(yè)，共68頁(yè)。對(duì)臨床研究的匯總分析顯示：立普妥肝酶升高的發(fā)生率, 80mg0.05Pfizer data on file立普妥10 mg立普妥20 mg指標(biāo)4周8周4周8周ALT 3ULN1（0.58% ）1（0.58%）00AST 3ULN01（0.58%）00CPK 5ULN0000第29頁(yè)，共68頁(yè)。他汀類(lèi)藥物安全概況2001年報(bào)告，他汀類(lèi)藥物最嚴(yán)重的不良反應(yīng)為由西立伐他汀所致橫紋肌溶解導(dǎo)致停藥。由他汀類(lèi)藥物所導(dǎo)致的橫紋肌溶解和

14、持續(xù)肝酶異常的報(bào)道罕見(jiàn)。來(lái)自11,000以上患者的報(bào)告，阿托伐他汀80mg/日是安全的。大劑量辛伐他汀的資料有限40mg和80mg/日導(dǎo)致肝酶升高的發(fā)生率1%。80mg/日導(dǎo)致肌病的發(fā)生率低(1/250)，40mg/日沒(méi)有報(bào)道。Waters. Am J Cardiol. 2005;96(suppl):69F.第30頁(yè)，共68頁(yè)。問(wèn)題6血脂降得太低是否安全？第31頁(yè)，共68頁(yè)。一級(jí)預(yù)防普伐他汀洛伐他汀Modified from Kastelein JJP. Atherosclerosis. 1999;143(suppl 1):S17-S21阿托伐他汀105.4 (210)2.3 (90)2.8

15、(110)3.4 (130)3.9 (150) 4.4 (170)4.9 (190)WOSCOPS-SWOSCOPS-P05AFCAPS-SAFCAPS-P98764321ASCOT-PASCOT-SLDL-C, mmol/L (mg/dL)S = 他汀治療; P = 安慰劑LDL-C 水平與事件的關(guān)系CHD 事件%第32頁(yè)，共68頁(yè)。他汀研究證實(shí)：LDL-C降得更低一些，獲益更大PROVE-IT, TNT, IDEAL得到了一致結(jié)果：IDEAL Cholesterol, Lower is Better!更積極降低LDL-C是安全的：非心血管死亡未增加，包括癌癥未增加腦出血，顯著降低缺血性卒中

16、肌溶解未增加肝酶升高增加，但 100mg/dL80-100（符合指南要求，HR定為1.0）60-8040-6040比較各組的安全性和主要終點(diǎn)發(fā)生危險(xiǎn)Wiviott et al, JACC. 2005;Vol 46: 1411-16.第35頁(yè)，共68頁(yè)。PROVE-IT研究治療4個(gè)月后LDL-C水平分布第36頁(yè)，共68頁(yè)。PROVE IT Can LDL Be Too Low亞組分析：主要終點(diǎn)結(jié)果進(jìn)一步支持Lower is BetterWiviott et al, JACC. 2005;Vol 46: 1411-16.第37頁(yè)，共68頁(yè)。Wiviott et al, JACC. 2005;Vol

17、 46: 1411-16.治療后的LDL-C (mg/dL)80-100N=25660-80N=57640-60N=63140N=193P值主要終點(diǎn)結(jié)果總死亡率1.11.41.30.50.59CHD死亡0.50.50.60.00.06心肌梗死1.00.70.50.60.009腦卒中0.80.90.61.60.32主要復(fù)合終點(diǎn)26.122.220.420.40.10PROVE IT Can LDL Be Too Low亞組分析：主要終點(diǎn)各組成的結(jié)果第38頁(yè)，共68頁(yè)。PROVE IT Can LDL Be Too Low亞組分析：安全性Wiviott et al, JACC. 2005;Vol

18、46: 1411-16.治療后的LDL-C (mg/dL)80-100N=25660-80N=57640-60N=6313XUNL2.30.71.91.00.18CK10XUNL000.300.45肌溶解00001.0肝臟安全性ALT3XUNL3.23.03.22.60.98因肝功能異常停藥2.02.62.41.60.83第39頁(yè)，共68頁(yè)。PROVE IT Can LDL Be Too Low亞組分析：安全性Wiviott et al, JACC. 2005;Vol 46: 1411-16.治療后的LDL-C (mg/dL)80-100N=25660-80N=57640-60N=63140%

19、選擇劑量立普妥20mg/d或以上第53頁(yè)，共68頁(yè)。REVERSAL試驗(yàn)設(shè)計(jì)N = 654隨機(jī)分為普伐他汀40mg/日或阿托伐他汀80mg/日，隨訪(fǎng)18個(gè)月。一級(jí)終點(diǎn)：應(yīng)用血管內(nèi)超聲評(píng)估動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的變化。Nissen et al. JAMA. 2004;291:1071.第54頁(yè)，共68頁(yè)。Moderate-Regimen Pravastatin 40 mg (N=249)Intensive-Regimen Atorvastatin 80 mg (N=253)CharacteristicFinalValue (SD)Change From Baseline (%) FinalValue

20、(SD)Change From Baseline (%) P Value*Total cholesterol (mg/dL)187.5 (32.2)-18.4151.3 (38.9)-34.1.001LDL cholesterol (mg/dL)110.4 (25.8)-25.278.9 (30.2)-46.3.001HDL cholesterol (mg/dL)44.6 (11.3)+5.643.1 (11.3)+2.9.06Triglycerides (mg/dL)165.8 (92.1)-6.8148.4 (94.9)-20.0.001C-reactive protein (mg/L)2

21、.9 (3.0)-5.21.8 (3.7)-36.4.001REVERSAL: 脂蛋白和CRP水平的變化Adapted from Nissen et al. JAMA. 2004;291:1071, with permission.Nissen. Am J Cardiol. 2005;96(suppl):61F.第55頁(yè)，共68頁(yè)。REVERSAL: IVUS測(cè)定的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊變化情況Nissen et al. JAMA. 2004;291:1071. Reproduced from Nissen. Am J Cardiol. 2005;96(suppl):61F, with permis

22、sion.1.63.532.521.510.50-0.5-1Percent Change In Atheroma Volume (%)Progression(P=.001)2.7-0.4No Change(P=.98)P=.02AtorvastatinPravastatin6420-2Nominal Change In Atheroma Volume (mm3)Progression(P=.01)4.4-0.9No Change(P=.72)P=.0221.510.50Nominal Change In Percent Atheroma Volume (%)Progression(P.001)0.2No Change(P=.18)P150mg/dL，加用膽固醇吸收抑制劑）6個(gè)月IVUS主要終點(diǎn):通過(guò)IVUS測(cè)定罪犯血管非PCI部位斑塊體積變化的百分?jǐn)?shù)IVUSOkazaki S, et al. Circulation. 2004; 110: 1061-68第57頁(yè)，共68頁(yè)。斑塊體積改變6個(gè)月間平均百分比改變Okazaki S, et al. Circulation. 2004; 110: 1061-68p40%或者LDL-C降至70mg/dL以下才是強(qiáng)化降脂NCEP Report. Circulation. 2004:110;227-39第64頁(yè)，共68頁(yè)?，F(xiàn)有他汀