長(zhǎng)期應(yīng)用降脂藥物應(yīng)遵循的基則教學(xué)課件

1、長(zhǎng)期應(yīng)用降脂藥物應(yīng)遵循的基本原則 長(zhǎng)春市中心醫(yī)院心內(nèi)一科 鄭曉群提 綱長(zhǎng)期應(yīng)用他汀的意義長(zhǎng)期應(yīng)用他汀的原則長(zhǎng)期應(yīng)用他汀的安全性長(zhǎng)期應(yīng)用他汀的意義 從第一個(gè)十年從第三個(gè)十年從第四個(gè)十年生長(zhǎng)主要由于脂質(zhì)的蓄積引起平滑肌& 膠原血栓形成Stary HC et al. Circulation. 1995;92:1355-1374.泡沫細(xì)胞脂質(zhì)條紋中膜病變動(dòng)脈粥樣化纖維斑塊復(fù)雜病變/破裂動(dòng)脈粥樣硬化的演變Atherothrombosis動(dòng)脈硬化血栓形成MI腦卒中外周動(dòng)脈疾病: 間歇跛行 疼痛 壞疽 壞死Head Heart Foot卒中 MI 間歇跛行LDL-C和HDL-C與冠心病Third Repor

2、t of the NCEP Expert Panel. NIH Publication. 01-3670 2001. http:/ncep_slds/menu.htmLDL-C每下降 1% 冠心病危險(xiǎn)就降低 1% HDL-C 每升高 1% 冠心病危險(xiǎn)就降低 3%斑塊消退 斑塊穩(wěn)定(緩解癥狀) (減少事件)22.615.9/安慰劑組心肌梗 死率/100/5年WOS : NEJM 1995; 333 : 1301-1307CARE : NEJM 1996; 335 : 1001-1009LIPID : NEJM 1998; 339: 1349-13574S : Lancet 1

3、994; 344 : 1383-1389TexCAPS: JAMA 1998; 279: 1615-1622他汀類重要臨床試驗(yàn)CAREn=4,159TC 5.4 mmol/lLIPIDn=9,014TC 5.6 mmol/lWOSn=6,595 TC 7.0 mmol/l4Sn=4,444TC 6.8 mmol/l冠心病 +膽固醇高冠心病+膽固醇 不高無冠心病膽固醇高TexCAPSn=6,605 TC 5.7 mmol/l無冠心病膽固醇不高他汀治療的基石性地位LDL-C降幅達(dá)25%-35%總死亡率30% 主要冠脈事件35%總死亡率22% 主要冠脈事件31%主要冠脈事件25% 心血管死亡24%主

4、要冠脈事件37%總死亡率23% 主要冠脈事件29%二級(jí)預(yù)防一級(jí)預(yù)防Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III)/guidelines/cholesterol/atp3full.pdf 長(zhǎng)期應(yīng)用他汀的基本原則應(yīng)用他汀的時(shí)程？問題一(HMG-CoA)HMG-CoA還原酶（合成限速酶）膽固醇的內(nèi)源性合成 -持續(xù)不斷的過程乙酰輔酶A3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A甲羥戊酸角鯊烯膽固醇36%ASCOT-LLA 主要終點(diǎn)：致死性冠心病和非致死性心肌梗死H

5、R = 0.64 (0.50-0.83)阿托伐他汀 10 mg事件數(shù)目100安慰劑事件數(shù)目 154p=0.0005Sever PS, Dahlf B, Poulter N, Wedel H, et al, for the ASCOT Investigators. Lancet. 2003;361:1149-58ASCOT-BPLAASCOT-LLA3.3年5.5年原安慰劑組全部改為阿托伐他汀10mg/日原安慰劑組在3.3-5.5年接受阿托伐他汀10mg/日治療Eur Heart J.2008;29(4):499-508.The Anglo-Scandinavian Cardiac Outcom

6、es Trial lipid lowering arm: extended observations 2 years after trial closure.相對(duì)危險(xiǎn)P值致死CHD和非致死MI前3.3年總5.5年0.64 (0.50-0.83)0.64 (0.53-0.78)0.00050.0001總心血管事件及操作前3.3年總5.5年0.79 (0.69-0.90)0.81 (0.73-0.90)0.00050.0001卒中前3.3年總5.5年0.73 (0.76-0.96)0.78 (0.64-0.96) 0.0236 0.017The Anglo-Scandinavian Cardiac

7、 Outcomes Trial lipid lowering arm: extended observations 2 years after trial closure.Eur Heart J.2008;29(4):499-508.所有原因死亡辛伐他汀累積事件發(fā)生率(%)冠脈死亡冠脈死亡心血管死亡安慰劑0510152025相對(duì)危險(xiǎn)：0.85(95%CI:0.74-0.97)P=0.0160.76(0.64-0.90)P=0.0020.83(0.71-0.98)P=0.0232468101202468101224681012隨訪時(shí)間(年）隨訪時(shí)間(年）隨訪時(shí)間(年）Strandberg TE,

8、 et al. Lancet. 2004,3;364(9436):771-7 兩組的差異與吸煙、年齡、性別、基線時(shí)診斷無關(guān)（心肌梗死、高血壓、 PCI/CABG、糖尿病、間歇性跛行）等無關(guān)，但是與血脂水平有關(guān)Mortality and incidence of cancer during 10-year follow-up of the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S)他汀治療時(shí)間和劑量與獲益程度Fernie J.A. et al. European Heart Journal 2006;Dec online真實(shí)高?；颊呤褂萌巳海∟127

9、62）：缺血性心臟病、腦血管事件、周圍血管疾病、PCI、糖尿病主要終點(diǎn)：因AMI住院、死亡或終止研究0.51.01.5比值比（95% CI）有利于長(zhǎng)期治療有利于短期治療未堅(jiān)持治療治療18個(gè)月治療2年治療時(shí)間更長(zhǎng)，獲益更多0.51.01.5比值比（95% CI）有利于高劑量未堅(jiān)持治療等效劑量3等效劑量4/5治療劑量更大，獲益更多有利于低劑量注：等效劑量每增加1,起效劑量加倍。普伐他汀、氟伐他汀和辛伐他汀的最大等效劑量分別為6、5、6。而阿托伐他汀和瑞舒伐他汀的最大等效劑量均為7。試驗(yàn)時(shí)間LDL-C降低 (mmol/) 0.5(0.2-0.7) 1.0(0.8-1.4)1.5P值第1-2年6193

10、30.015第3-5年1931500.001第6年后2130520.02658項(xiàng)他汀臨床試驗(yàn)（治療者76359；安慰者71962）Law MR. BMJ, 2003;326:1423LDL-C降低幅度與心臟事件減少（%） Quantifying effect of statins on low density lipoprotein cholesterol, ischaemic heart disease, and stroke: systematic review and meta-analysis 2007WHO心血管病預(yù)防指南他汀治療應(yīng)該長(zhǎng)期堅(jiān)持，可能是終生長(zhǎng)期或終身應(yīng)用他?。≡瓌t一長(zhǎng)期

11、持續(xù)或間斷治療？問題二他汀類：“6%”原則10204080LDL的下降 (%)mg 他汀-10-20-30 +10 mg - 6% +20 mg - 6% +40 mg - 6% -40-50 0 National Registry of Myocardial Infarction 4 Investigators(n=300823ptsAMI)Fonarow GC, et al. Am J Cardiol 2005, 96:611-6他汀治療情況 住院死亡風(fēng)險(xiǎn)持續(xù)組(n=17118) 5.3%早期治療組(n=21978) 4.0%未治療組(n=126128) 15.4%治療中斷組(n=9411

12、) 16.5%Effect of statin within the first 24 hours of admission for acute Myocardial infarction on early morbidity and mortality.Withdrawal of Statins Increases Event Rates in Patients With Acute Coronary SyndromesHeeschen C, et al. Circulation.2002;105:1446-1452. 英國(guó)THIN換藥研究從阿托伐他汀換為辛伐他汀對(duì)預(yù)后有何影響？From E

13、SC 2007 Sep.5入選患者(N=11520) 英國(guó)健康促進(jìn)網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)庫(kù)，回顧性分析 (The Health Improvement Network, THIN)阿托伐他汀6個(gè)月辛伐他汀(N=2511)阿托伐他汀(N=9009)主要終點(diǎn)：死亡或首次發(fā)生主要心血管事件（心梗、卒中和血管重建）的時(shí)間換藥組或?qū)φ战M根據(jù)下列情況配對(duì)：性別、心肌梗死史、糖尿病、最后服用他汀的時(shí)間和全科醫(yī)生治療中心。 以下統(tǒng)計(jì)學(xué)調(diào)整用于處理其他不均衡：年齡、性別、既往累積的他汀服用量、最后服用他汀的時(shí)間、糖尿病、心肌梗死史和基線膽固醇水平。平均隨訪1.2年 從阿托伐他汀換為辛伐他汀，死亡和主要心血管事件風(fēng)險(xiǎn)顯著增加3

14、0%*CV 事件 = 心梗、卒中或冠脈重建*根據(jù)年齡、基線膽固醇水平、既往他汀治療史和配對(duì)變量（性別、心梗、糖尿病和最后服用他汀的時(shí)間）調(diào)整數(shù)據(jù)From ESC 2007 Sep.5死亡或心血管事件* (%)入組后年數(shù)阿托伐他汀組換藥組30%(調(diào)整HR* = 1.30, 95% CI: 1.02-1.64; P=0.03) 從阿托伐他汀換為辛伐他汀，中斷治療率是一直服用阿托伐他汀的2倍*根據(jù)年齡、基線膽固醇水平、既往他汀治療史和配對(duì)變量（性別、心梗、糖尿病和最后服用他汀的時(shí)間) 調(diào)整數(shù)據(jù)阿托伐他汀組中斷治療率 (90天) (%) 入組后平均月數(shù)3025201510500369121518212

15、4換藥組(調(diào)整HR* = 2.15 (1.96, 2.36), p0.001)From ESC 2007 Sep.5長(zhǎng)期持續(xù)治療!原則二LDL-C降低的程度？問題三 Optimal Low-Density Lipoprotein Is 50 to 70 mg/dl Lower Is Better and Physiologically NormalJ Am Coll Cardiol 2004;43:21426. Optimal Low-Density Lipoprotein Is 50 to 70 mg/dl Lower Is Better and Physiologically Normal

16、J Am Coll Cardiol 2004;43:21426.LDL-C60mg/dL的患者，他汀治療可改善生存率LDL-C60mg/dl (n=6,107)，其中CHD（43%）、DM（47%)平均隨訪時(shí)間： 2.01.4年Circulation. 2007;116:613-6.7存活比例050010001500他汀非他汀P=0.001時(shí)間（天）29%未調(diào)整因素：HR: 0.81, 95% CI, 0.68 to 0.9635%因素調(diào)整后：HR: 0.65; 95% CI, 0.53 to 0.80與未使用他汀組相比，他汀治療在未調(diào)整因素時(shí)，使死亡率顯著降低29%，調(diào)整因素

17、后，死亡率顯著降低35%。Statin Use in Patients With Extremely Low Low-Density Lipoprotein Levels Is Associated With Improved SurvivalCirculation. 2007;116:613-618.即使LDL-C40mg/dL的患者，應(yīng)用他汀也可改善生存率基線LDL-C（mg/dL）1210864040-4950-59P=0.24P=0.08420年死亡率(%)非他汀他汀P=0.03因素調(diào)整后，HR, 0.51; 95% CI, 0.33 to 0.79他汀治療使死亡率降低49%，且LDL

18、-C40mg/dL的患者組在所有三組中獲益最多。Statin Use in Patients With Extremely Low Low-Density Lipoprotein Levels Is Associated With Improved SurvivalA New Wave of Evidence from Clinical Trials： 強(qiáng)化達(dá)標(biāo)獲益更多Stephen D. et al. Current Opinion in Lipidology 2006;17:626630死亡/MI/UA/血管重建/卒中CV死亡/MI/卒中/ACS死亡/MI/心臟驟停主要心血管事件主要終點(diǎn)1

19、6%（P=0.005)2.095 vs. 62普伐他汀40mg vs. 阿托伐他汀80mgACS4162PROVE-IT11%（P=0.14)2.081 vs. 66辛伐他汀 安慰劑20mg vs. 40/80mgACS4497A to Z11%（P=0.07）4.8104 VS. 81辛伐他汀20mg vs. 阿托伐他汀80mgMI8888IDEAL22（P40% (2.07mmol/L)高危 100mg/dL 30-40% (2.6mmol/L)中高危 130mg/dL 30-40% (3.4mmol/L) 可選100mg/dL(2.6mmol/L)達(dá)標(biāo)！低一些，結(jié)果更好！原則三應(yīng)用何種他汀及劑量？問題四標(biāo)準(zhǔn)劑量他?。ń档蚅DL30%所需劑量）在164個(gè)臨床試驗(yàn)中他汀類藥物降脂療效對(duì)比