NO11-制藥行業(yè)的高科技在哪里

1、謝沐風(fēng) 上海市食品藥品檢驗(yàn)所制藥行業(yè)的高科技在哪里？ 淺談仿制藥研發(fā)的“瓶頸” 請(qǐng)大家將手機(jī)調(diào)至“振動(dòng)”檔！(包括鬧鐘、叫醒、工作安排、約會(huì)等) 謝謝您的配合！工 作 簡(jiǎn) 歷 1998年至今 在本所化藥室工作 經(jīng)歷了“1998年2002年強(qiáng)仿期”和“20032006仿制藥瘋狂期” 具有豐富的一線工作經(jīng)驗(yàn)，深諳行業(yè)現(xiàn)狀！ 2003年8月 2004年2月 赴日本國(guó)立醫(yī)藥品食品衛(wèi)生研究所藥品部（相當(dāng)于我國(guó)中檢所化藥室）進(jìn)修，其時(shí)恰逢該國(guó)藥品品質(zhì)再評(píng)價(jià)工程如火如荼開(kāi)展，師從該項(xiàng)工程技術(shù)負(fù)責(zé)人，全面系統(tǒng)地學(xué)習(xí)了溶出度理念與技術(shù)。同時(shí)，還翻閱了大量日本仿制藥與創(chuàng)新藥申報(bào)資料，掌握了技術(shù)審評(píng)要點(diǎn)與評(píng)價(jià)指標(biāo)。

2、 回國(guó)后撰寫發(fā)表了多篇溶出度與有關(guān)物質(zhì)文章，引起業(yè)內(nèi)矚目與同仁共鳴。 2009年伊始、在國(guó)內(nèi)知名藥學(xué)網(wǎng)站 丁香園“藥物制劑版”創(chuàng)立“溶出度研究”子版。 作為專家參與了“全國(guó)評(píng)價(jià)性抽驗(yàn)工作”，指導(dǎo)各省級(jí)藥檢所開(kāi)展“如何采用體外多條溶出曲線評(píng)價(jià)口服固體制劑內(nèi)在品質(zhì)”。學(xué)以致用、結(jié)果喜人！ 作為藥審中心專家，翻譯了日本橙皮書(shū)。 已作為專家參與到國(guó)家仿制藥一致性評(píng)價(jià)工程中，負(fù)責(zé)起草實(shí)施綱要與如何測(cè)得原研品多條特征溶出曲線指導(dǎo)原則，大幕即將拉開(kāi)！目前國(guó)內(nèi)用藥現(xiàn)狀 某些固體制劑國(guó)產(chǎn)藥與進(jìn)口原研藥相比、臨床療效相距甚遠(yuǎn)、價(jià)格也相差懸殊！ 為什么不同廠家生產(chǎn)的同一制劑、甚至同一廠家生產(chǎn)的不同批號(hào)，病人服用后也

3、會(huì)有不同療效？ 大量低水平的仿制藥存在，惡性、低價(jià)競(jìng)爭(zhēng)！國(guó)產(chǎn)制劑（包括固體制劑）出路何在？ 液體制劑的濫用！ 不遠(yuǎn)將來(lái)、勢(shì)必會(huì)回歸正途 固體制劑為主！挪威人?，敻窭锷谥袊?guó)日?qǐng)?bào)撰文，講述自己在中國(guó)的經(jīng)歷： 我生病了，被人帶到醫(yī)院以便打點(diǎn)滴。打點(diǎn)滴？在挪威，只有快要死去的病人才打點(diǎn)滴；而在中國(guó)，得個(gè)感冒都要打點(diǎn)滴，還不止1瓶液體，而是5瓶以上。本 人 體 會(huì) 工作中一定要注重思考，帶著問(wèn)題去學(xué)習(xí)、有的放矢地去攻讀，多查文獻(xiàn)、多領(lǐng)會(huì)，日積月累、潛移默化之中就會(huì)水到渠成、瓜熟蒂落！ 思維要開(kāi)放、活躍，不要固步自封、按部就班，因循守舊。 研發(fā)人員的思路與方向極為重要。大量的交流令我深感：由于方向性錯(cuò)誤

4、、固有概念性錯(cuò)誤、固有思維的局限，導(dǎo)致許多人力、物力、財(cái)力與時(shí)間的浪費(fèi)！ 我們已經(jīng)走得太遠(yuǎn)，以至于忘記了為什么而出發(fā)。 黎巴嫩著名詩(shī)人紀(jì)伯倫（18831931）工 作 感 悟十分榮幸有這樣一個(gè)機(jī)會(huì)與在座的各位同學(xué)交流、研討！ 寄望大家在這半天時(shí)間里，多思考、多提問(wèn)！對(duì)固體制劑的關(guān)注點(diǎn)與著眼點(diǎn)： 療效才是硬道理 即生物利用度 ！客觀看待安全性 ！對(duì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中各項(xiàng)指標(biāo)的深入剖析 含量（均勻度）沒(méi)有任何技術(shù)含量。 深入講述制劑生產(chǎn)過(guò)程 僅是將一物件使成均勻狀后按照一定規(guī)格制作而已。 闡述含量與生物利用度幾近無(wú)關(guān)的根據(jù)所在。 一定牢固樹(shù)立“吃藥不是吃含量、而是吃生物利用度”的科學(xué)理念！對(duì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中各項(xiàng)

5、指標(biāo)的深入剖析 有關(guān)物質(zhì)與毒副作用的關(guān)系 能夠建立起準(zhǔn)確測(cè)定雜質(zhì)的檢驗(yàn)方法固然重要，但與主藥在體內(nèi)吸收的重要性相比就顯得無(wú)足輕重了。因?yàn)槿绻魉幧袩o(wú)有效吸收、主體吸收，即便有12%雜質(zhì)存在也無(wú)關(guān)痛癢了！除非一些明確的、毒性較強(qiáng)的雜質(zhì)。 毒副作用的引起往往由低劣輔料所致！只有溶出度/釋放度才是 這里所指的溶出度/釋放度是指：在多pH值溶出介質(zhì)中溶出曲線的測(cè)定，絕非一個(gè)介質(zhì)、一個(gè)時(shí)間點(diǎn)、一個(gè)限度的測(cè)定！ 該測(cè)定已成為“剖析”和“肢解”原研固體制劑內(nèi)在品質(zhì)一種擘肌分理、抽絲剝繭的重要手段；成為固體制劑內(nèi)在品質(zhì)呈現(xiàn)于外在的一種“表象”、“映射”與“載體”?！肮腆w制劑內(nèi)在品質(zhì)的靈魂與核心所在”！溶出度核

6、心理念 多條溶出曲線是 口服固體制劑的 “指紋圖譜”！ “多條溶出/釋放曲線的測(cè)定”(1) 可用于評(píng)價(jià)不同來(lái)源同一制劑內(nèi)在品質(zhì)差距，從而為彼此間臨床療效差距提供佐證，國(guó)家評(píng)價(jià)性抽驗(yàn)就采用了該理念（效仿日本作法）。(2) 可用于固體制劑藥物研發(fā)與質(zhì)量評(píng)價(jià)。(3) 可用于生物等效性試驗(yàn)的前期預(yù)測(cè)。(4) 可用于各類變更的評(píng)價(jià)。(5) 可用于與口服固體制劑內(nèi)在品質(zhì)相關(guān)的所有環(huán)節(jié)。不同來(lái)源的同一藥品間生物利用度差異 A 藥廠 / 原研制劑療效差B 藥廠 / 仿制制劑 療效好制藥行業(yè)作為高科技行業(yè)的體現(xiàn)在哪里？?jī)烧邽槭裁磿?huì)有差異?兩者血藥濃度為什么不一致?仿制藥研發(fā)的瓶頸在哪里？懂研發(fā)才能會(huì)評(píng)價(jià)！藥品療

7、效的優(yōu)劣主要表現(xiàn)在 一個(gè)高品質(zhì)藥品（如原研制劑），患有該疾病的任何人群服用都會(huì)有一定的療效和作用，即有效性廣。 一個(gè)低品質(zhì)藥品（如仿制制劑），可能只會(huì)對(duì)患有該疾病的某一部分人群有效（如體內(nèi)環(huán)境正常者），而對(duì)另一部分病人療效甚微（如胃酸缺乏者、年老體弱者），即有效性低。體外溶出度試驗(yàn)體內(nèi)消化道固體制劑固體制劑 生物利用度與體外溶出度試驗(yàn)的相關(guān)性，這一點(diǎn)已被人們所知！療 效 的 優(yōu) 劣體內(nèi)生物利用度的差異體外溶出曲線的不同制劑的優(yōu)劣關(guān)鍵、核心原料藥不是藥、只有制劑才是藥如何將原料制成（固體）制劑即如何科學(xué)、有效地進(jìn)行制劑工藝/處方/輔料的篩選主要評(píng)價(jià)：溶出度試驗(yàn)溶出度試驗(yàn)的重要意義消化道Table

8、t頭部到達(dá)作用部位心臟崩解溶 液溶出進(jìn)入血液循環(huán) 環(huán)境（用pH 值表達(dá)） 蠕動(dòng)強(qiáng)度（雖年齡增長(zhǎng)、減弱） 人體消化道中最為關(guān)鍵的兩個(gè)參數(shù)人體內(nèi)消化道各器官的變化范圍 消化道各器官變化范圍胃 pH1.2 - 7.6 表面張力 (dyne/cm2)35 - 50 胃液體積 (ml)5 - 200十二指腸 pH3.1 - 6.7 收縮壓 (mmHg)3 - 30小腸 pH5.2 - 6.0膽汁酸(mM)0 - 17 液體流速 (ml/min)0 - 2胃酸隨年齡變化統(tǒng)計(jì)表（日本學(xué)者2001年發(fā)表的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)）02040608010203040506070年 齡胃酸缺乏者的比例 (%)19841989-1

9、9941995-1999 從專業(yè)角度看：療效的優(yōu)劣，即藥物在體內(nèi)吸收的多寡，是與生物利用度緊密相關(guān)的。 優(yōu)質(zhì)藥品，可在任何體內(nèi)環(huán)境下（即pH值的寬范圍內(nèi)）都有一定的崩解、溶出，即對(duì)任何人群均有較高的生物利用度。 劣質(zhì)藥品，可能只在一種體內(nèi)環(huán)境下（如胃酸正常者）才有一定的溶出和吸收，而在其他體內(nèi)環(huán)境下可能崩解、溶出就會(huì)很差，生物利用度也就很低。 如果某制劑，僅在pH 1.2條件下體外溶出較好，在pH 6.8條件下體外溶出較差，結(jié)果也許只能保證對(duì)于胃酸正常的患者吸收良好，而對(duì)胃酸缺乏的患者可能就會(huì)很差了。溶出度試驗(yàn)裝置/轉(zhuǎn)速與消化道蠕動(dòng)的關(guān)系 一個(gè)優(yōu)質(zhì)藥品，在采用一定的裝置與轉(zhuǎn)速條件下（通常認(rèn)為槳

10、板法/50轉(zhuǎn)最接近中老人人群），應(yīng)在pH值的寬范圍內(nèi)（即多種溶出介質(zhì)中）盡可能均有一定溶出與釋放，這樣就可保證該藥品用于人體時(shí)，可在各種體內(nèi)環(huán)境下，對(duì)任何體質(zhì)患者均有一定療效！溶出度試驗(yàn)中的“轉(zhuǎn)速”與生物利用度的相關(guān)性槳板法 100轉(zhuǎn)槳板法 50轉(zhuǎn)0500100015000246810Time (h)Conc (ng/ml)020406080100024681012Time (h)% dissolvedA藥廠產(chǎn)品B藥廠產(chǎn)品020406080100024681012Time (h)% dissolved身體機(jī)能良好者體內(nèi)02004006008000246810Time (h)Conc. (ng/

11、ml)身體機(jī)能虛弱者體內(nèi)相 關(guān)不相關(guān)相 關(guān)100 轉(zhuǎn)0204060801000102030Time (min)% dissolvedAB50 轉(zhuǎn)0204060801000102030Time (min)% dissolvedAB0.00.51.01.52.02.502468Time (h)Concentration (ug/ml)Capsule ACapsule B具體實(shí)例：兩吲哚美辛膠囊溶出度與生物利用度的相關(guān)性不相關(guān)相 關(guān)在身體機(jī)能虛弱者體內(nèi)02461000246中年婦女0.6A藥廠產(chǎn)品 B藥廠產(chǎn)品05002460.20.400246Time (h)老年患者02460246年輕小伙不同制劑

12、的溶出度試驗(yàn)曲線與不同患者體內(nèi)生物利用度的關(guān)系 引申至轉(zhuǎn)速比較溶出度試 驗(yàn)不同患者體內(nèi)生物利用度槳板法、50轉(zhuǎn)槳板法、75轉(zhuǎn)槳板法、100轉(zhuǎn)彼此間就不相關(guān)了！ 由此可見(jiàn)，溶出度（釋放度）研究一定要全面、即多pH值溶出曲線的測(cè)定。 機(jī)械參數(shù)的選擇一定要具有區(qū)分力。如設(shè)定得寬松（如槳板法/100轉(zhuǎn)、加高濃度表面活性劑、甚至有機(jī)溶劑），則于體內(nèi)的評(píng)價(jià)可能就會(huì)失去意義，建立不起體內(nèi)外相關(guān)性，也無(wú)法評(píng)價(jià)生物等效性了！(1) 體外藥學(xué)一致（主要指多條溶出曲線一致）(2) 體內(nèi)生物利用度一致（即BE試驗(yàn)成功）(3) 臨床療效一致（獲得廣大醫(yī)生和患者的普遍認(rèn)可）體外藥學(xué)一致臨床療效一致體內(nèi)BA一致仿制藥質(zhì)量評(píng)

13、價(jià)的層次性 體內(nèi)外相關(guān)性理解()： 體外一致 體內(nèi)多數(shù)一致、BE試驗(yàn)成功率高！ 何謂“體外一致”？ 如何提高BE試驗(yàn)成功率？ 不可能試驗(yàn)一個(gè)處方、進(jìn)行一次生物等效性試驗(yàn)！第 一 層 理 解：均能夠具有相似的溶出曲線生物等效大多數(shù)藥物極少數(shù)藥物生物不等效體外溶出度試驗(yàn)，在各種溶出介質(zhì)中，在嚴(yán)格的溶出度條件下（低轉(zhuǎn)速）生物等效性試驗(yàn) 這樣就大大提高了生物等效性(BE)試驗(yàn)的成功率！但并不能替代BE試驗(yàn)。生物利用度體外多條溶出曲線處方/輔料/制劑工藝原研藥 生物利用度體外多條溶出曲線處方/輔料/制劑工藝仿制藥相同相同不同90%企業(yè)界的使命仿制藥研發(fā)的必由之路 “殊途同歸” 日本規(guī)定：如不一致、BE試

14、驗(yàn)受試者必須酌情進(jìn)行針對(duì)性選取！ 故日本橙皮書(shū)中，在已結(jié)束的586個(gè)品種中、約有10個(gè)品種為兩套溶出曲線。體外溶出曲線比對(duì)研究的人性化規(guī)定使用該藥品的患者是特定人群?jiǎn)?溶 出 度 試 驗(yàn)是普通受試者是胃酸缺乏受試者否體 內(nèi) 研 究針對(duì)性受試者否是 在低轉(zhuǎn)度和所有介質(zhì)中，溶出曲線均一致嗎?否在中性介質(zhì)條件下溶出曲線一致嗎？仿制藥研發(fā)的“瓶頸” 即工藝放大!具體到： 首先測(cè)定原研品的多條溶出曲線 仿制藥研發(fā)進(jìn)程：小試 中試 放大 以上每一步驟樣品的多條曲線均應(yīng)與原研品一致，直至放大生產(chǎn)到一定規(guī)模、連續(xù)三批（每批10萬(wàn)片或今后最大生產(chǎn)規(guī)模的1/10），即宣告“仿制成功”！pH = 1.0pH = 4

15、.0pH = 7.00204060801000204060801000204060801000204060Time (min)0.00.20.40.60.80.00.20.40.60.80.00.20.40.60.80246Time (h)AB溶出曲線體內(nèi)血藥濃度ABAB日本仿制藥申報(bào)要求，體外至少四條溶出曲線與原研制劑一致，方可申報(bào)。并根據(jù)藥物特性，如BE試驗(yàn)需分別進(jìn)行“進(jìn)食”和“禁食”兩種狀態(tài)，則體外溶出研究還需針對(duì)性進(jìn)行加消化酶溶出介質(zhì)中的比對(duì)試驗(yàn)。 世界衛(wèi)生組織、美國(guó)與歐盟要求皆雷同日本。 我國(guó)新藥審評(píng)中心2010年9月發(fā)布了“關(guān)于仿制藥通用技術(shù)文件（簡(jiǎn)稱:CTD）申報(bào)資料提交要求征求

16、意見(jiàn)的通知”，其中明確規(guī)定“需進(jìn)行多溶出介質(zhì)中的比對(duì)研究”！（對(duì)不起！正是）各國(guó)對(duì)仿制藥申報(bào)要求 大量研發(fā)案例表明：未能做到多條溶出曲線一致，就冒然進(jìn)行生物等效性試驗(yàn)導(dǎo)致失敗的案例，可謂比比皆是！ 就目前的科技手段而言，這是口服固體制劑仿制藥研發(fā)的必由之路！ 制劑人員的工作就是不斷調(diào)整自制品的多條溶出曲線，使其盡可能與原研品一致。因?yàn)橹挥羞@種“微觀上的一致性”才能證明“內(nèi)在品質(zhì)的一致性”！請(qǐng)不要懷疑：體外多條溶出曲線一致性的重要性!仿制藥藥學(xué)研究主要信息匯總表中寫到： 需提供自研產(chǎn)品與已上市對(duì)照藥品在處方開(kāi)發(fā)過(guò)程中進(jìn)行的質(zhì)量特性對(duì)比研究結(jié)果，例如：(1) 口服固體制劑溶出度：樣品批號(hào)、對(duì)照藥品

17、批號(hào)和生產(chǎn)廠；溶出條件，取樣點(diǎn)；說(shuō)明自研產(chǎn)品與對(duì)照藥品在不同溶出條件下的溶出曲線比較研究結(jié)果，推薦采用f2相似因子比較方式。(2) 有關(guān)物質(zhì)：樣品批號(hào)、對(duì)照藥品批號(hào)和生產(chǎn)廠；測(cè)定及計(jì)算方法；比較結(jié)果。國(guó)家新藥審評(píng)中心2011年4月12日最新發(fā)布 體外都不一致 體內(nèi)多數(shù)不一致、 BE試驗(yàn)成功率很低！ 日本藥品品質(zhì)再評(píng)價(jià)工程就是充分利用了該點(diǎn)。 再評(píng)價(jià)時(shí)，由于無(wú)法再進(jìn)行大量“BE試驗(yàn)”，故只好采用體外溶出曲線比對(duì)方法。 給予仿制藥廠一定時(shí)間、更改處方與工藝，使多條溶出曲線與原研品一致！第 二 層 理 解：pH 7溶出度pH 10204060801000204060.0204060801000204

18、060Time (min)02460510152025Time (h)02460510152025胃酸正?；颊哳A(yù)測(cè)體內(nèi)血藥濃度實(shí)測(cè)體內(nèi)血藥濃度胃酸缺乏患者不同廠家生產(chǎn)的甲硝唑片體外溶出度與體內(nèi)學(xué)藥濃度的相關(guān)性A藥廠產(chǎn)品B藥廠產(chǎn)品01234567010203040Time (h)01234567010203040Time (h)年 輕 人老 年 人pH 1.2兩不同藥廠生產(chǎn)的地西泮片體外溶出度試驗(yàn)與體內(nèi)血藥濃度的相關(guān)性020406080010% dissolvedpH 4.60204060Time (min)AB胃酸缺乏者胃酸正常者0501001502002503003500246Time (m

19、in)Concentration (ng/ml)0246Time (min)Time (min)AB 我國(guó)從2008年起開(kāi)始實(shí)施“國(guó)家評(píng)價(jià)性抽驗(yàn)” 背景 按目前質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)幾乎皆合格，而臨床療效差異顯著。力爭(zhēng)通過(guò)“探索性研究”，找到某種體外檢測(cè)指標(biāo)上的差距，從而為臨床療效差距提供佐證！ 結(jié)果 難溶性藥物口服固體制劑與緩控釋制劑，體外多條溶出曲線與原研品皆一致的幾乎沒(méi)有，相當(dāng)一部分品種多條溶出曲線皆相差甚遠(yuǎn)！建立起體內(nèi)外相關(guān)性！也可作為質(zhì)量評(píng)價(jià)指標(biāo)!以下五類制劑值得商榷 難溶性藥物制劑 緩控釋制劑 腸溶制劑 pH值依賴型制劑 治療窗狹窄藥物制劑2009年國(guó)家評(píng)價(jià)性抽驗(yàn)結(jié)果啟示(一)原研品3個(gè)批號(hào)

20、 完美制劑的完美表達(dá)！2009年國(guó)家評(píng)價(jià)性抽驗(yàn)結(jié)果啟示(一)國(guó)內(nèi)五家企業(yè)產(chǎn)品4條溶出曲線！2009年國(guó)家評(píng)價(jià)性抽驗(yàn)結(jié)果啟示(一)國(guó)內(nèi)另六家企業(yè)產(chǎn)品4條溶出曲線！ 市場(chǎng)抽驗(yàn)合格率“居高不下” 因?yàn)槟壳暗馁|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)擬定得太寬泛 在某些關(guān)鍵指標(biāo)上的擬定甚至有時(shí)是為了讓產(chǎn)品合格；未能抓住品質(zhì)關(guān)鍵，合格率自然很高。 開(kāi)個(gè)玩笑：有些質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、想不合格都難！卡馬西平片的四條溶出曲線槳板法、75轉(zhuǎn)、在四種介質(zhì)中，5分鐘和30分鐘時(shí)分別取樣測(cè)定，限度分別為不得過(guò)60%和不得少于70%中國(guó)藥典（2010年版）：槳板法、150轉(zhuǎn)、0.1mol/L鹽酸1000ml、60min、65限度完美制劑的完美表達(dá)！尼群地平片的四條溶出曲線槳板法、100轉(zhuǎn)、在四種介質(zhì)中（其中均含0.15的吐溫-80），45分鐘，限度均為70%中國(guó)藥典（2010年版）：槳板法、100轉(zhuǎn)、0.1mol/L鹽酸溶液乙醇(70:30) 900ml，60分鐘，60%限度 標(biāo)準(zhǔn)就是生產(chǎn)力 在目前國(guó)內(nèi)制藥行業(yè)現(xiàn)狀下，唯有制訂出高標(biāo)準(zhǔn)、嚴(yán)要求的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)脑u(píng)價(jià)體系，才能撬動(dòng)企業(yè)進(jìn)行深入細(xì)致的研發(fā)與良好規(guī)范的生產(chǎn)；因?yàn)橹挥挟?dāng)產(chǎn)品按要求檢驗(yàn)不合格時(shí)，企業(yè)才知