藥品冷凍干躁工藝

1、藥品冷凍干躁工藝1凍結(jié)真空干燥 凍結(jié)真空干燥（以下簡(jiǎn)稱凍干）是一個(gè)穩(wěn)定化的物質(zhì)干燥過(guò)程。是將含水的物質(zhì)，先凍結(jié)成故態(tài)，而后使其中的 水分從固態(tài)直接升華變成氣態(tài)排除，以除去水分而保存物質(zhì)的方法。2凍結(jié)真空干燥優(yōu)點(diǎn)： 它是在低溫下的 干燥，不使蛋白質(zhì)產(chǎn)生變性，使微生物之類失去生物活力。 由于是低溫干燥，使物質(zhì)中的揮發(fā)性成分和受熱變性的 營(yíng)養(yǎng)成分和芳香成分損失很小。 在低溫干燥過(guò)程中，微生物的 生長(zhǎng)和酶的作用幾乎無(wú)法進(jìn)行，能最好地保 持物質(zhì)原來(lái)的性狀。 干燥后體積、形狀基本不變，復(fù)水性好。 因一般系真空下干燥，氧氣極少，使易氧化的 物質(zhì)得到了保護(hù)。 能除去物質(zhì)中9599.5的水分，制品的 保質(zhì)期長(zhǎng)。

2、3凍結(jié)真空干燥技術(shù)的 應(yīng)用 醫(yī)藥行業(yè) 如：生物工程、生物制品（疫苗、血制品）、中藥西制、抗菌素、獸藥、保健品等；微生物和藻類方面制作用于光學(xué)顯微鏡、電子掃描和透射顯微鏡的小組織片。食品的干燥其他領(lǐng)域的應(yīng)用 如：化工、宇航、軍隊(duì)、登山、航海、探險(xiǎn)等4水和溶液的 一些性質(zhì) 物質(zhì)有固、液、氣三態(tài)。物質(zhì)的狀態(tài)與其溫度和壓力有關(guān)。如圖所示，水（H2O）的狀態(tài)平衡圖。圖中OA、OB、OC三條曲線分別表示冰和水、水和水蒸汽、冰和水蒸汽兩相共存時(shí)其壓力和溫度之間的關(guān)系。分別稱為溶化線、沸騰線、升華線。此三條曲線將圖面分為三個(gè)區(qū)域，分別稱為固相區(qū)、液相區(qū)和氣相區(qū)。箭頭分別表示冰溶化成水，水汽化成水蒸汽和冰升華成

3、水蒸汽的 過(guò)程。曲線OB的頂端有一點(diǎn)K，其溫度為374，無(wú)論怎樣加大壓力，水蒸汽液不能變成水。三曲線交點(diǎn)O，為固、液、汽三相共存的 狀態(tài)，稱為三相點(diǎn)，其溫度為0.01 ，壓力為610Pa。在三相點(diǎn)以下，不存在液相。若將冰面的 壓力保持低于610Pa，且給冰加熱，冰就會(huì)不經(jīng)液相直接變成汽相，這一過(guò)程稱為升華。0202080 100固相液相汽相ACOB壓力Pa1052332610103103熔化固化汽化液化升華（吸熱670Kcal/kg）凝華（放熱670Kcal/kg ）溫度三相點(diǎn)（0。01， 6。09mbar）5不同溫度時(shí)水蒸氣的壓力 溫度 壓力 溫度 壓力（） （Pa） （） （Pa） 60

4、19870 0 610 50 12663 5 412 45 9560 10 259 40 7350 15 186 35 5610 20 103 30 4230 25 60.6 25 3170 30 38.0 20 2330 40 12.9 15 1700 50 3.99 10 1220 60 1.07 5 869 70 0.266凍干過(guò)程中的關(guān)鍵概念 共晶溫度: 幾種物質(zhì)組合成的混合溶液,在凍結(jié)過(guò)程中,開(kāi)始時(shí)某些組分結(jié)晶析出,使剩下的 溶液濃度發(fā)生變化。當(dāng)達(dá)到某一溫度或溫度區(qū)域時(shí)，其液態(tài)和所形成的固態(tài)中的組分完全相同，這時(shí)的溶液稱為共晶溶液，這時(shí)的溫度或溫度區(qū)間稱為該溶液的共晶點(diǎn)或共晶區(qū)，也稱

5、為完全固化溫度，它是產(chǎn)品在冷卻過(guò)程中從液態(tài)結(jié)束轉(zhuǎn)向固態(tài)的 最高溫度。共晶溫度為凍干過(guò)程中預(yù)凍應(yīng)達(dá)到的 最高溫度，一般預(yù)凍過(guò)程應(yīng)低于其共晶溫度1020。7凍干過(guò)程中關(guān)鍵的概念 共溶溫度： 固態(tài)混合溶液在升溫溶化過(guò)程中，當(dāng)達(dá)到某一溫度時(shí)，固體中開(kāi)始出 現(xiàn)液態(tài)，此溫度稱為溶液的共溶點(diǎn)，或者開(kāi)始溶化溫度。它是產(chǎn)品升溫過(guò)程中從固態(tài)開(kāi)始出現(xiàn)液態(tài)的 最低溫度。在一次干燥中物料凍結(jié)層溫度一定要低于共溶點(diǎn)。8凍干制品在干燥過(guò)程中關(guān)鍵的概念塌陷溫度： 凍干時(shí)物料中的冰晶消失，原先為冰晶所占據(jù)的空間稱為空穴，因此凍干層呈多孔蜂窩狀海綿體結(jié)構(gòu)，此結(jié)構(gòu)與溫度有關(guān)。當(dāng)蜂窩狀結(jié)構(gòu)體的固體基質(zhì)溫度較高時(shí)，其剛性則降低。當(dāng)溫度

6、達(dá)到某一臨界值時(shí)，固體基質(zhì)的剛性不足以維持蜂窩狀結(jié)構(gòu)，空穴的 固形物基質(zhì)壁將發(fā)生塌陷，原先蒸汽擴(kuò)散的 通道被封閉，此臨界溫度稱為凍干物料的崩潰溫度或塌陷溫度。9做好凍干產(chǎn)品的三個(gè)關(guān)鍵要素1. 處方 確定處方時(shí)最關(guān)鍵的步驟 溶液的 組成直接關(guān)系到冷凍、升華等步驟的實(shí)施。處方包括： （1）活性成分 （2）保護(hù)劑 （3）工藝用水10做好凍干產(chǎn)品的三個(gè)關(guān)鍵要素2. 好的凍干工藝曲線（1）過(guò)冷的程度（2）結(jié)晶的程度（3）崩解溫度或共晶溫度（4）亞穩(wěn)狀態(tài)間隙物質(zhì)的相變化（5）溶液的結(jié)晶熱（6）共溶點(diǎn)11曲線圖02040602040冷凝器板溫制品產(chǎn) 品 預(yù) 凍一 次 干 燥解 析 干 燥保 溫將溶液中的自由

7、水凍結(jié)成固態(tài)將凍結(jié)后的 產(chǎn)品進(jìn)行加熱，其冰晶就會(huì)升華成水蒸氣逸出而使產(chǎn)品脫水干燥。一次干燥去處9095的水分除去干燥物質(zhì)中極性集團(tuán)上吸附的水分。殘留了30。5的水分使產(chǎn)品中的含水量保持均勻凍干箱冷凝器凍結(jié)真空干燥過(guò)程100010212做好凍干產(chǎn)品的三個(gè)關(guān)鍵要素3. 好的凍干機(jī)（1）滿足GMP要求（2）性能卓越（3）重演性強(qiáng)13凍干過(guò)程的三個(gè)重要階段1. 預(yù)凍：冷凍速度；最低溫度；凍結(jié)時(shí)間；2. 升華干燥階段（第一干燥階段） Pc 干燥箱壓強(qiáng) T 隔板溫度 Tp 產(chǎn)品溫度3. 解析干燥階段（第二干燥階段） Pc 干燥箱壓強(qiáng) Tp 產(chǎn)品溫度14預(yù)凍 預(yù)凍的目的是為了固定產(chǎn)品，以便在一定的真空度下進(jìn)

8、行升華。如果產(chǎn)品沒(méi)有凍實(shí)，則抽真空時(shí)產(chǎn)品會(huì)沸騰并冒出瓶外；如果產(chǎn)品溫度過(guò)低，則不僅是浪費(fèi)了能源和時(shí)間，而且還會(huì)降低某些產(chǎn)品的存活率。 因此預(yù)凍之前應(yīng)該確定三個(gè)因素。一是預(yù)凍的速度，二是預(yù)凍的最低溫度，三是預(yù)凍的時(shí)間。15制品的凍結(jié) 凍干制品升華前，必須凍結(jié)到一定的溫度，這個(gè)溫度應(yīng)設(shè)在制品的共溶點(diǎn)以下1020左右，如不經(jīng)過(guò)預(yù)凍直接抽真空，當(dāng)壓力下降到一定程度時(shí)，液體就會(huì)被抽去。這種情況也叫蒸發(fā)，這種蒸汽叫不飽和蒸汽，如果制品凍結(jié)不實(shí)而抽真空，液體中 的氣體迅速逸出而引起“沸騰”的 現(xiàn)象。制品如果在“沸騰”中凍結(jié)，有部分可能逸出瓶外，引起藥物損失或制品表面凹凸不平。由此可見(jiàn)，共溶點(diǎn)的溫度是保證產(chǎn)品

9、正常干燥的 最安全的溫度，只能比它低，不能高于共溶點(diǎn)溫度。16制品的凍結(jié)方法低溫快凍低溫快凍（1015/分）對(duì)于保證質(zhì)量有利，形成的微結(jié)晶，得到的制品外觀好，溶解速度也快，但形成微結(jié)晶則不利于加快凍干速度。低溫慢凍低溫慢凍（1 /分）形成粗結(jié)晶，對(duì)提高凍干效率有利，但是慢凍一般制品質(zhì)量，特別是含活性的酶類或活菌活病毒等的存活率極為不利。對(duì)于合成藥物，快凍和慢凍的要求是不嚴(yán)格的，此兩種方法均可。任何制品在凍干過(guò)程中，凍結(jié)是最基本的，如果凍結(jié)不好，那么對(duì)升溫干燥就沒(méi)有保障。17升華干燥階段（第一干燥階段） 熱量從擱板通過(guò)玻璃瓶或托盤傳送轉(zhuǎn)換到凍結(jié)冰晶 體內(nèi)，并傳導(dǎo)至制品的表面; 冰晶體升華過(guò)程產(chǎn)生

10、的水蒸氣通過(guò)制品枝狀孔隙（干燥通道）跑到制品表面； 從制品表面出來(lái)的水蒸氣進(jìn)入真空冷凝器（水分捕集器，即冷阱）； 水蒸氣在真空冷凝器中凝結(jié)成冰。18凍結(jié)升華的幾種方法 一次升華法：一般適用制品的共晶點(diǎn)要在-10-20 左右，以及結(jié)構(gòu)單一，粘度、濃度均不高，裝置在10mm厚度或15mm厚度。只要將制品的溫度降低到其共晶點(diǎn)以下-10-21 即可加熱升華，在加熱升華過(guò)程中需控制好升溫速度，可保證制品干燥成功。 反復(fù)預(yù)凍升華法：某些共晶點(diǎn)較低的制品，即使很低的溫度下也不能達(dá)到完全凍結(jié)。外觀看好像已經(jīng)完全凍結(jié)，但在升華過(guò)程中，往往凍塊軟化，產(chǎn)生氣泡，并在制品表面形成粘稠狀網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，影響升華干燥的進(jìn)行，如

11、蜂蜜、王漿等其物質(zhì)結(jié)構(gòu)比較復(fù)雜，又粘稠的制品往往不易凍結(jié)，在升華中出現(xiàn)上述情況。可采用反復(fù)預(yù)凍的方法來(lái)解決。應(yīng)用此種方法，可提高凍干效率，也改善了制品的質(zhì)量，縮短凍干周期。 分格凍結(jié)升華法：在凍干中如用大盤子裝制品，而且厚度較厚或濃度過(guò)高等，在升華時(shí)，底面的水蒸氣無(wú)法利用逸出，使全部?jī)鰤K變形而脫開(kāi)盤底，可將裝制品的盤子進(jìn)行分格，同時(shí)提高熱傳導(dǎo)效率。19 在升溫的第一階段（大量升華階段），制品溫度要低于其共晶點(diǎn)一個(gè)范圍。因此隔板溫度要加以控制，若制品已經(jīng)部分干燥，但溫度卻超過(guò)了其共溶點(diǎn)，此時(shí)將發(fā)生制品溶化現(xiàn)象，而此時(shí)熔化的液體，對(duì)冰飽和，對(duì)溶質(zhì)卻未飽和，因而干燥的溶質(zhì)將迅速溶解進(jìn)去，最后縮成一薄

12、僵塊，外觀極為不良，溶解速度很差，若制品的溶化發(fā)生在大量升華后期，則由于熔化的液體數(shù)量較少，因而被干燥的孔性固體所吸收，造成凍干后塊狀物有所缺損，加水溶解是仍能發(fā)現(xiàn)溶解速度較慢。20解析干燥階段(第二干燥階段) 為了達(dá)到良好的干燥狀態(tài)，必須進(jìn)行二次干燥，目的是進(jìn)一步去除制品中殘留的水分，藥品水含量低于或接近于2較為理想，一般制品的水分不應(yīng)超過(guò)3。二次干燥所需的時(shí)間由制品中水分的殘留量來(lái)決定。二次干燥過(guò)程中，在確保制品熱力學(xué)穩(wěn)定性的條件下，應(yīng)盡量提高產(chǎn)品的溫度，降低凍干箱的真空度，以縮短二次干燥的時(shí)間。 需要精確的溫度監(jiān)控裝置，并確定二次干燥的終點(diǎn)，干燥時(shí)間過(guò)長(zhǎng)將導(dǎo)致能源浪費(fèi)、成本升高的不兩后果。從另一個(gè)方面看，如果二次干燥的溫度偏低，凍干箱真空度偏高，干燥速度會(huì)很慢，當(dāng)二次干燥時(shí)間過(guò)短，又會(huì)是產(chǎn)品水分含量超標(biāo)。21保溫階段 產(chǎn)品溫度達(dá)到許可溫度之后，為了進(jìn)一步降低產(chǎn)品內(nèi)的殘余水分含量，是的產(chǎn)品有好的均一性，需對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行保溫一段時(shí)間。