細(xì)胞粘附分子的概念

1、細(xì)胞粘附分子的概念細(xì)胞粘附分子（cell adhesion molecule, CAM）是參與細(xì)胞與細(xì)胞之間及細(xì)胞與之間的分 子。細(xì)胞粘附指細(xì)胞間的粘附，是細(xì)胞間信息交流的一種形式。而信息交流的可溶遞質(zhì) 稱細(xì)胞粘附分子（cell adhesion molecule,CAM）。CAM是一類獨立的分子結(jié)構(gòu)，是通過識別與 其粘附的特異性受體而發(fā)生彼其間的粘附現(xiàn)象。組成細(xì)胞粘附分子都是跨膜糖蛋白，分子結(jié)構(gòu)由三部份組成：胞外區(qū)，的N端部份， 帶有糖鏈，負(fù)責(zé)與配體的識別；跨膜區(qū)，多為一次跨膜；胞質(zhì)區(qū)，肽鏈的C端部份， 一般較小，或與下的骨架成份直接相連，或與胞內(nèi)的化學(xué)信號分子相連，以活化信號途徑。多數(shù)細(xì)胞

2、粘附分子的作用依賴于二價陽離子，如Ca2+，Mg2+。細(xì)胞粘附分子的 作用機制有三種模式（圖11-16）:兩相鄰細(xì)胞表面的同種CAM分子間的彼此識別與結(jié)合（親 同性粘附）；兩相鄰細(xì)胞表面的不同種CAM分子間的彼此識別與結(jié)合（親異性粘附）；兩相 鄰細(xì)胞表面的相同CAM分子借細(xì)胞外的連接分子彼此識別與結(jié)合。分類可大致分為五類:、選擇素、免疫球蛋白超家族、及透明質(zhì)酸粘素。鈣粘素鈣粘素（cadherin）屬親同性CAM，其作用依賴于Ca2+。至今已鑒定出30種以上 鈣粘素，散布于不同的組織。鈣粘素分子結(jié)構(gòu)很高，其胞外部份形成5個結(jié)構(gòu)域，其中4個同源，均含Ca2 +結(jié) 合部位。決定鈣粘素結(jié)合特異性的部位

3、在靠N結(jié)尾的一個結(jié)構(gòu)域中，只要變更其中2個氨 基酸殘基即可使結(jié)合特異性由E-鈣粘素轉(zhuǎn)變成P-鈣粘素。鈣粘素分子的胞質(zhì)部份是最高度 保守的區(qū)域，參與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。鈣粘素通過不同的連接蛋白質(zhì)與不同的成份相連，如E-鈣粘素通過a-、皆、丫-連鎖蛋白（catenin）和粘著斑蛋白（vinculin）、錨蛋白、a輔肌動蛋白等與肌動蛋白纖維相連;橋粒中的desmoglein及desmocollin則通過橋粒致密斑與中間纖維相連。鈣粘素的作用主要有以下幾個方面：介導(dǎo)，在成年脊椎動物，E-鈣粘素是維持彼此粘合的主要CAM，是粘合帶的主 要組成成份。橋粒中的鈣粘素就是desmoglein及desmocollin。參

4、與，鈣粘素對于胚胎細(xì)胞的初期分化及成體組織（尤其是上皮及神經(jīng)組織） 的構(gòu)筑有重要作用。在發(fā)育進程中通過調(diào)控鈣粘素表達(dá)的種類與數(shù)量可決定胚胎細(xì)胞間的彼 此作用（粘合、分離、遷移、再粘合），從而通過細(xì)胞的，影響，參與器官形成進程。抑制，很多種癌組織中細(xì)胞表面的E鈣粘素減少或消失，以致癌細(xì)胞易從瘤塊 脫落，成為侵襲與轉(zhuǎn)移的前提。因此有人將E鈣粘素視為轉(zhuǎn)移抑制分子。選擇素選擇素（selectin）屬親異性CAM，其作用依賴于Ca2+。主要參與白細(xì)胞與脈管內(nèi) 皮細(xì)胞之間的識別與粘合。已知選擇素有三種:、E選擇素及P選擇素。選擇素的胞外區(qū)由三個結(jié)構(gòu)域組成：N端的C型結(jié)構(gòu)域，樣結(jié)構(gòu)域、重復(fù)次數(shù)不 同的補體結(jié)

5、合蛋白結(jié)構(gòu)域；通過凝集素結(jié)構(gòu)域來識別糖蛋白及分子上的糖配體。E選擇素及P選擇素所識別與結(jié)合的糖配體為唾液酸化及巖藻糖化的N乙酰氨基 乳糖結(jié)構(gòu)（sLeX及sLeA）。sLeA結(jié)構(gòu)存在于髓系白細(xì)胞表面（其中包括L選擇素）分子中。 多種表面也存在sLeX及sLeA結(jié)構(gòu)。P選擇素貯存于血小板的a顆粒及內(nèi)皮細(xì)胞的Weibel-Palade小體。炎癥時活化的內(nèi) 皮細(xì)胞表面第一出現(xiàn)P選擇素，隨后出現(xiàn)E選擇素。它們對于召集白細(xì)胞抵達(dá)炎癥部位具 有重要作用。E選擇素存在于活化的血管內(nèi)皮細(xì)胞表面。炎癥組織釋放的I（IL-1）及腫瘤壞死 因子（）等可活化脈管內(nèi)皮細(xì)胞，刺激E選擇素的合成。L選擇素普遍存在于各類白細(xì)胞

6、的表面，參與炎癥部位白細(xì)胞的出脈管進程。白細(xì) 胞表面L選擇素分子上的sLeA與活化的內(nèi)皮細(xì)胞表面的P選擇素及E選擇素之間的識別與 結(jié)合，可召集血液中快速流動的白細(xì)胞在炎癥部位的脈管內(nèi)皮上減速轉(zhuǎn)動（即通過粘附、分 離、再粘附，如此周而復(fù)始），最后穿過血管進入炎癥部位。炎癥一開始即啟動白細(xì)胞的功能轉(zhuǎn)變，各類選擇素均使血管中白細(xì)胞的運動減慢而 形成轉(zhuǎn)動狀態(tài)，其中P-選擇素和L-選擇素在缺血-再灌注進程中的作用更大。免疫球蛋白超家族免疫球蛋白超家族（Ig-superfamily, Ig-SF）包括分子結(jié)構(gòu)中含有免疫球蛋白（Ig） 樣結(jié)構(gòu)域的所有分子，一般不依賴于Ca2+。免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)域系指借維系的

7、兩組反向平 行。折疊結(jié)構(gòu)。除免疫球蛋白外，還包括T細(xì)胞受體，B細(xì)胞受體，及細(xì)胞粘附分子（Ig-CAM） 等。有的屬于親同性CAM，如各類神經(jīng)細(xì)胞粘附分子N-CAM）及血小板-內(nèi)皮細(xì)胞粘附分 子（Pe-CAM）;有的屬于親異性CAM，如細(xì)胞間粘附分子（I-CAM）及脈管細(xì)胞粘附分子 （V-CAM）等I-CAM及V-CAM的配體都是整合素。N-CAM有20余種異型分子，它們在神經(jīng)發(fā)育及神經(jīng)細(xì)胞間彼此作用上有重要作用。I-CAM及V-CAM在活化的血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)。炎癥時，活化的內(nèi)皮細(xì)胞表面的 I-CAM可與白細(xì)胞表面的魂邛2及表面的aM2相結(jié)合；V-CAM則可與白細(xì)胞的a邛1整合 素相結(jié)合。它們繼

8、上述選擇素介導(dǎo)的白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的粘合作用以后使在內(nèi)皮上轉(zhuǎn)動的白 細(xì)胞固著于炎癥部位的脈管內(nèi)皮，并發(fā)生，進而分泌而穿出脈管壁。整合素整合素（integrin）大多為親異性細(xì)胞粘附分子，其作用依賴于Ca2+。介導(dǎo)細(xì)胞與 細(xì)胞間的彼此作用及細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)間的彼此作用。幾乎所有動植物細(xì)胞均表達(dá)整合素。整合素是由a （120185kD）和0（90110kD）兩個形成的異。迄今已發(fā)覺16種 a亞單位和9種0亞單位。它們按不同的組合組成20余種整合素。a亞單位的N端有結(jié)合二價陽離子的結(jié)構(gòu)域，胞質(zhì)區(qū)近膜處都有一個超級保守的 KXGFFKR序列，與整合素活性的調(diào)節(jié)有關(guān)。含01亞單位的整合素主要介導(dǎo)細(xì)胞與細(xì)胞

9、外基質(zhì)成份之間的粘附。含02亞單位的 整合素主要存在于各類白細(xì)胞表面，介導(dǎo)細(xì)胞間的彼此作用。03亞單位的整合素主要存在 于血小板表面，介導(dǎo)血小板的聚集，并參與。除04可與肌動蛋白及其相關(guān)蛋白質(zhì)結(jié)合，a604 整合素以為配體，參與形成。按0亞單位分類可分0一、0二、03 3個亞家族。01 亞家族稱為 VLA（very late activation antigen）家族，含有 VLA-1 6 6 種整合素。VLA- 一、2作為T細(xì)胞的后期活性化抗原而先被認(rèn)定。而后的VLA-3、4、五、6因有一樣的0鏈故稱VLA-3、4、五、6。而實際上專門是VLA-4、5在靜止期的淋巴細(xì)胞中最高。耕亞家族也稱C

10、D18抗原，因白細(xì)胞上均有1個或多個陀整合素故稱白細(xì)胞整合 素(leukocyte integrin)。包括3類糖蛋白：淋巴細(xì)胞功能相關(guān)抗原-1(LFA-1):即CDUa/CD18, 是白細(xì)胞上的粘附受體，參與白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的粘附進程，能識別ICAMsLFA-1與ICAMs 的粘附受細(xì)胞激動的調(diào)節(jié)，參與中性白細(xì)胞、和淋巴細(xì)胞向血管內(nèi)皮的粘附。LFA-1還參與 細(xì)胞與其、NK細(xì)胞與其靶細(xì)胞的彼此作用。巨噬細(xì)胞分化抗原-1(Mac-1)： Mac-1(CR3、 CD11b/CD18)能與補體蛋白C3bi相作用，能識別和內(nèi)皮細(xì)胞上1個尚未被鑒定的配子X及 幾種微生物抗原。p150.95(CD11c

11、/CD18):其配體特異性還不清楚，但知其可參與細(xì)胞與 內(nèi)皮和細(xì)胞與表面結(jié)合的纖維蛋白原的彼此作用。如缺乏可造成白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞粘附障 礙，病人往往發(fā)生反復(fù)感染，嚴(yán)峻者可發(fā)生致命性的難以控制的敗血癥而死亡8。P3亞家族稱為細(xì)胞粘附素(cytoadhesion)，含人玻璃粘蛋白受體(VNR)和血小板的 gpHb/mao細(xì)胞粘附素按功能分類可分為2類:存在于淋巴細(xì)胞上，通過與Ig家族中的CAM 結(jié)合而介導(dǎo)異型性細(xì)胞間的粘附。作為各類的配體，介導(dǎo)細(xì)胞與ECM的粘附，從而控制 細(xì)胞與基膜的結(jié)合，和細(xì)胞的游走。如在整合素但和陽亞家族就有LN、CL、FN、FB、 VN等ECM受體的性能。透明質(zhì)酸粘素(hy

12、aladherin )包括可結(jié)合透明質(zhì)酸糖鏈的一類分子，具有相似的氨基酸序列和空 間。CD44族是其中的一個成員，分子量范圍為85 KD250KD，介導(dǎo)細(xì)胞與細(xì)胞間及細(xì)胞 與細(xì)胞外基質(zhì)間的彼此作用，一樣是由胞外，跨膜及胞質(zhì)三個部份組成的糖蛋白，糖鏈為及 硫酸乙酰肝素。CD44肽鏈的N端可結(jié)合透明質(zhì)酸，故CD44也被視為透明質(zhì)酸的受體。CD44的功能包括：與透明質(zhì)酸、纖粘連蛋白及膠原結(jié)合，介導(dǎo)細(xì)胞與細(xì)胞外基 質(zhì)之間的粘附；參與細(xì)胞對透明質(zhì)酸的攝取及降解；參與淋巴細(xì)胞歸巢；參與T細(xì) 胞的活化；增進細(xì)胞遷移。CD44在很多種腫瘤細(xì)胞的表達(dá)比相應(yīng)正常組織為高，并與腫瘤細(xì)胞的成瘤性、侵 襲性及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移

13、性有關(guān)。研究及進展CAM群的進展：CAM曾指層粘連蛋白(LN)和(FN)等組成細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)的蛋白質(zhì)。近來CAM才被明確以為是一群分子家族。專門是ECM受體群的發(fā)覺，揭露7CAM是 數(shù)量繁多的大家族。因CAM范圍的分子在體外培育中均顯示出細(xì)胞的粘附活性，故稱CAM。 但其在體內(nèi)的作用機制還不完全明確。CAM的研究方向：CAM在細(xì)胞間的連接方式是研究之一。同種細(xì)胞間以同種CAM 連接稱同種連接，細(xì)胞間以異種CAM連接稱異種連接。同種連接中出名的是神經(jīng)細(xì)胞粘附 分子(NCAM)和鈣依賴性粘附素(adhenin)，其他的連接方式多是異種連接。CAM生理作用是研究之二。細(xì)胞粘附是細(xì)胞維持形態(tài)結(jié)構(gòu)

14、與功能的生物現(xiàn)象。以 前CAM多指細(xì)胞膜上的跨膜蛋白,如thy-1和LFA-3?，F(xiàn)以為CAM并非是單純結(jié)構(gòu)性的起連 接作用，而是通過細(xì)胞間的機械性連接來識別外界，或是將外界的信息轉(zhuǎn)達(dá)到細(xì)胞內(nèi)。如跨 膜蛋白中含有濃縮的酪氨酸激酶，說明CAM間有信息傳遞的功能。最近幾年通過單克隆技術(shù)已鑒定出多種與細(xì)胞粘附有關(guān)的CAM，已知的CAM可分 5個超級家族。隨著不斷研究將有更多的CAM被鑒定和闡明。表達(dá)數(shù)量改變對粘附作用的調(diào)節(jié)粘附分子表達(dá)數(shù)量的改變是粘附作用調(diào)節(jié)的另一個重要方面。粘附分子構(gòu)型改變與 表達(dá)數(shù)量的增減并非是截然分開的兩個進程，二者可能同時存在，一路完成對粘附作用的調(diào) 節(jié)。如淋巴細(xì)胞活化后不僅粘

15、附分子構(gòu)型改變致使親和力增加，同時也伴有粘附分子數(shù)量的 增加。調(diào)節(jié)細(xì)胞表面粘附分子表達(dá)數(shù)量的方式細(xì)胞表面粘附分子表達(dá)數(shù)量的調(diào)節(jié)方式主要有誘導(dǎo)貯存在細(xì)胞內(nèi)的粘附分子轉(zhuǎn)移 到細(xì)胞表面和誘導(dǎo)粘附分子的從頭合成兩種方式。轉(zhuǎn)移形式的進程發(fā)生迅速，只需數(shù)秒鐘， 但維持時刻短暫。如和組胺作用于內(nèi)皮細(xì)胞能夠誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)貯存的CD62分子迅速轉(zhuǎn)移 到細(xì)胞表面，然后又專門快被內(nèi)吞而消失；又如CD11b/CD1八、CD11c/CD18貯存在中性 粒細(xì)胞的內(nèi)，在PMA、TNF、IL-1刺激后迅速轉(zhuǎn)移到細(xì)胞表面。從頭合成進程發(fā)生較為遲 緩，一般需數(shù)小時，但維持時刻較長。IL-一、TNF-a作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞則能夠誘導(dǎo)

16、 E-selectin、VCAM-1分子的從頭合成與表達(dá)，誘導(dǎo)后4小時達(dá)到頂峰，并可維持24小時以 上。細(xì)胞因子、炎癥介質(zhì)對粘附分子表達(dá)的調(diào)節(jié)細(xì)胞因子 IL-一、IL-3、IL-4、IL-八、PAF、GM-CSF、TNF-a、TNF- 和 IFN-丫 和 炎癥介質(zhì)白三烯、組胺和凝血酶等可作用于白細(xì)胞或/和血管內(nèi)皮細(xì)胞，調(diào)節(jié)白細(xì)胞與血管 內(nèi)皮細(xì)胞的粘附作用(表2-6)。在體內(nèi)可能有多種調(diào)節(jié)因素同時存在，彼此影響,并可能有更多 的目前未知的因素參與細(xì)胞間粘附的調(diào)節(jié)進程。細(xì)胞的生長、發(fā)育狀態(tài)對粘附分子表達(dá)的影響除上述細(xì)胞因子、炎癥介質(zhì)能夠調(diào)節(jié)細(xì)胞粘附分子的表達(dá)外，細(xì)胞本身的生長、發(fā) 育、分化及代謝狀態(tài)也能夠影響粘附分子的表達(dá)。在進程中，組織細(xì)胞粘附分子的表達(dá)按必