兒科學(xué)教學(xué)課件：原發(fā)性免疫缺陷病

1、原發(fā)性免疫缺陷病小兒免疫特點(diǎn)免疫缺陷病什么是免疫？免疫通常指免除疾病及抵抗多種疾病的發(fā)生。近代免疫的定義為：對(duì)抗原性異物的識(shí)別和清除。 機(jī)體免疫系統(tǒng)識(shí)別自身與異己物質(zhì)，并通過免疫應(yīng)答排除抗原性異物，以維持機(jī)體生理平衡的功能。自身和非己分辨的失誤與疾病的發(fā)生免疫系統(tǒng)基本功能功能正常功能異常免疫防御抵御病原微生物和毒素侵襲 過低：感染 免疫缺陷過高：變態(tài)反應(yīng)免疫自穩(wěn) 清除衰老、死亡 自身免疫病 和損傷的細(xì)胞免疫監(jiān)視識(shí)別和清除突變的細(xì)胞 腫瘤發(fā)生,移植排斥反應(yīng)免疫系統(tǒng)組成 免疫器官 免疫細(xì)胞 免疫分子免疫器官中樞免疫器官：免疫細(xì)胞分化成熟的部位1）胸腺T細(xì)胞發(fā)育分化場(chǎng)所2）骨髓B細(xì)胞成熟的場(chǎng)所周圍免

2、疫器官： 成熟T、B淋巴細(xì)胞定居和發(fā)生免疫應(yīng)答的場(chǎng)所1）淋巴結(jié)T細(xì)胞占60%；B細(xì)胞占40%2）脾臟合成抗體的主要場(chǎng)所3）區(qū)域性淋巴樣組織a) 腸道相關(guān) b) 支氣管相關(guān) c) 皮膚相關(guān)男性，19M，發(fā)熱，咳嗽三天。PE：兩肺呼吸音粗，余無殊。一周后免疫細(xì)胞(immunocyte)泛指所有參與免疫應(yīng)答或與免疫應(yīng)答有關(guān)的細(xì)胞。免疫細(xì)胞免疫細(xì)胞的組成 免疫活性細(xì)胞T、B淋巴細(xì)胞（能夠接受抗原刺激、產(chǎn)生特異性的活化、增殖、分化并形成效應(yīng)產(chǎn)物的淋巴細(xì)胞。） 其他免疫細(xì)胞NK細(xì)胞 單核-巨噬細(xì)胞 樹突狀細(xì)胞 粒細(xì)胞（嗜中性、嗜酸性、嗜堿性） 肥大細(xì)胞 造血干細(xì)胞 紅細(xì)胞 血小板 血管內(nèi)皮細(xì)胞免疫分子免疫

3、細(xì)胞通過合成、分泌和表達(dá)免疫分子及其受體發(fā)揮生物學(xué)活性。細(xì)胞膜分子：抗原識(shí)別受體分子BCR和TCR，組織相容性分子等； 可溶性分子：免疫球蛋白，補(bǔ)體，細(xì)胞因子趨化因子等；趨化因子：粘附分子及其受體等。 免疫系統(tǒng)的發(fā)育 BFU-E: burst forming unit erythroid CFU-GEMM=Colony-forming unit granulocyte erythrocyte monocyte macrophage 免疫反應(yīng)類型非特異性免疫 ：1）先天性的 2）可以遺傳的 3）非特異性的， 由非淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的特異性免疫： 1）后天獲得的 2）不遺傳 3）具有特異性免疫反應(yīng)類型非

4、特異性免疫反應(yīng)： 1.屏障防御：皮膚-黏膜屏障，血-腦屏障，血-胎盤屏障，淋巴結(jié)過濾，生化屏障（溶菌酶，鐵蛋白，胃酸）。 2.細(xì)胞吞噬系統(tǒng)：吞噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞等。 3.補(bǔ)體系統(tǒng)免疫反應(yīng)類型特異性免疫反應(yīng)：T和B淋巴細(xì)胞執(zhí)行 1.T細(xì)胞：細(xì)胞免疫 2.B細(xì)胞：體液免疫 免疫反應(yīng)AgAPCTH1CTLNKTH0 IL-12,IL-18IL-1IL-2IFNAgADCCBIL-4，5，8，9，13Ab免疫復(fù)合物活化補(bǔ)體TH2IL-1IL-4PMN 炎癥反應(yīng)IL-1，IL-6，TNFTrTH17炎癥因子內(nèi)皮細(xì)胞成骨細(xì)胞破骨細(xì)胞成纖維細(xì)胞肥大細(xì)胞嗜酸細(xì)胞免疫反應(yīng)過程：抗 原第 1 階段

5、抗原提呈 (APCTH)第 2 階段 細(xì)胞活化和分化 (T、B) 第 3 階段 免疫效應(yīng)CTL、NK、ADCC、補(bǔ)體、PMN小兒免疫系統(tǒng)特點(diǎn)出生時(shí)免疫器官和免疫細(xì)胞均已相當(dāng)成熟，其免疫反應(yīng)能力低下可能是免疫系統(tǒng)無經(jīng)驗(yàn)（nave）之故。因以往未曾接觸抗原，故未能建立免疫記憶反應(yīng)。B淋巴細(xì)胞及免疫球蛋白B細(xì)胞胎兒及新生兒有產(chǎn)生 IgM 的B細(xì)胞；無產(chǎn)生IgG、IgA的B細(xì)胞；產(chǎn)生IgG的B細(xì)胞2歲時(shí)、產(chǎn)生IgA的B細(xì)胞5歲時(shí)達(dá)成人水平；免疫球蛋白（Ig）： 分為 IgG、IgA、IgM、IgD、IgE五類 。Ig的主要成分，是機(jī)體抗感染免疫的主力抗體。唯一可通過胎盤的免疫球蛋白，分為IgG1、Ig

6、G2、IgG3和IgG4四個(gè)亞類。1歲時(shí)IgG達(dá)到成人的60%，8 10歲時(shí)才能達(dá)到成人水平。6個(gè)月時(shí)母體來源IgG全部消失，因此3月齡嬰兒血清IgG水平降到最低點(diǎn)，尤其是IgG2和IgG4的含量更低。Ig G14 12 10 8 6 4 2g / L 0.6 1 3 5 6ms 2 4 8 10 12yrsMaternal IgG Total IgG Baby IgG 生后血清免疫球蛋白IgG的濃度變化Ig M分子量最大，不能通過胎盤胚胎第12周即能合成，個(gè)體發(fā)育最早的Ig臍血含量極低，新生兒臍血IgM過高提示宮內(nèi)感染（ IgM 0.20.3g/L)；34月為成人的50%，1歲時(shí)為75%，男

7、孩3歲，女孩6歲時(shí)達(dá)成人水平；IgM是抗G-桿菌的主要抗體。Ig A不能通過胎盤，發(fā)育最遲，青春后期或成人期時(shí)達(dá)成人水平。臍帶血IgA很少超過50mg/L，若增高同樣提示宮內(nèi)感染的可能。IgA的生物學(xué)作用主要是局部粘膜的免疫保護(hù)，分泌型IgA于2-4歲達(dá)成人水平。Ig D、Ig E 不能通過胎盤，含量極低。 IgE與型變態(tài)反應(yīng)有關(guān)； IgD作用尚不清楚。 g / L14 12 10 8 6 4 2 1.8-0.6 4 8 12ms 2 4 8 10 12 yrsIgGIgMIgA免疫球蛋白的個(gè)體發(fā)育細(xì)胞免疫生后T細(xì)胞總數(shù)不少, 以初始細(xì)胞為主，記憶性T細(xì)胞相對(duì)較少，T細(xì)胞功能低下;Th2細(xì)胞功

8、能相對(duì)亢進(jìn)，易患過敏性疾病;細(xì)胞因子產(chǎn)生不足：IFN-和IL-4等;宮內(nèi)T細(xì)胞功能不成熟，易感染病毒。中性粒細(xì)胞1.出生時(shí)受分娩刺激應(yīng)激性升高，但儲(chǔ)存空虛, 嚴(yán)重感染易發(fā)生中性粒細(xì)胞減少至發(fā)生化膿性感染。2.調(diào)理素和趨化因子的輔助表達(dá)不足，功能低下。新生兒?jiǎn)魏思?xì)胞發(fā)育已完善，但由于缺乏補(bǔ)體、調(diào)理素和趨化因子的輔助表達(dá)不足，吞噬功能低下。新生兒APC細(xì)胞的抗原提呈功能較差。單核/巨噬細(xì)胞 補(bǔ)體系統(tǒng)不能通過胎盤，胎兒期已合成；新生兒補(bǔ)體經(jīng)典和旁路途徑活性均低于 成人；612月可達(dá)成人水平。 小 結(jié)組成作用小兒特點(diǎn)單核、巨噬細(xì)胞 吞噬，提呈 抗原吞噬能力低下，抗原提呈能力差中性粒細(xì)胞 吞噬孕34周后

9、成熟，但生后暫時(shí)低下，功能低下皮膚粘膜 屏障薄嫩，易破損血腦、胎盤屏障 屏障缺氧 補(bǔ)體 調(diào)理素 趨化因子 易透過組織液、汗、尿、 溶菌酶 胃酸 ，皮膚乳酸 ，自凈能力 補(bǔ)體 足月兒 C1C2C3C4C7和備解素為成人的60% ，生后6- 12 個(gè)月可達(dá)到成人的濃度。 小兒非特異性免疫特點(diǎn)小兒特異性免疫特點(diǎn)細(xì)胞免疫（T細(xì)胞免疫） 生后 T 細(xì)胞總數(shù)不少, 以初始細(xì)胞為主； TH2細(xì)胞功能相對(duì)亢進(jìn)，易患過敏性疾病。體液免疫（B細(xì)胞免疫）B 細(xì)胞發(fā)育較 T 細(xì)胞遲緩； 抗原刺激可在胎兒期產(chǎn)生IgM 抗體；免疫球蛋白IgG 能通過胎盤。免疫缺陷病免疫缺陷病定義（immunodeficiency，ID）

10、 是指免疫系統(tǒng)的器官，免疫活性細(xì)胞（如淋巴細(xì)胞、吞噬細(xì)胞）及免疫活性分子（免疫球蛋白、淋巴因子、補(bǔ)體和細(xì)胞膜表面分子）發(fā)生缺陷引起的某種免疫反應(yīng)缺失或降低，導(dǎo)致機(jī)體防御能力普遍或部分下降的一組臨床綜合征。分原發(fā)性和繼發(fā)性發(fā)病率以活產(chǎn)嬰計(jì)算：1/10000 （1981年日本和1983年澳洲的報(bào)道）香港報(bào)道：1/8000目前我國(guó)大陸尚無統(tǒng)計(jì)學(xué)報(bào)道按1/10000的發(fā)病率，我國(guó)每年新出生的2500萬新生兒中應(yīng)有2500個(gè)，累計(jì)病例至少38萬T細(xì)胞和B細(xì)胞聯(lián)合缺陷（29）抗體為主的缺陷（6）其它已明確的免疫缺陷（16）免疫失調(diào)性疾?。?）吞噬細(xì)胞數(shù)目或功能先天性缺陷（5）天然免疫缺陷（11）自身免疫性

11、疾病（11）補(bǔ)體缺陷（28）擬表型PID（2）原發(fā)性免疫缺陷病分類（九大類）病因及發(fā)病機(jī)制 機(jī)制不清： 1.遺傳因素 2.多因素致基因突變共同臨床表現(xiàn)（三大癥狀）反復(fù)感染自身免疫性疾病腫瘤 反復(fù)感染、嚴(yán)重感染、慢性感染 年齡：1歲40、1-5歲40 、成人5. 部位：呼吸道、腸道、皮膚、全身 條件性致病菌感染 病原體：抗體-化膿性感染；補(bǔ)體-奈瑟菌屬；細(xì)胞免疫-病毒、結(jié)核、沙門菌、原蟲、真菌；PMN-金葡菌。感 染注：PMN（polymorphonuclearcells） 外周血多形核細(xì)胞自身免疫性疾病與自身免疫相關(guān)的免疫缺陷病X性聯(lián)無丙種球蛋白血癥選擇性IgA缺乏癥普通變異型免疫缺陷病胸腺發(fā)

12、育不全高IgM血癥慢性肉芽腫病補(bǔ)體缺陷濕疹-血小板減少伴免疫缺陷易伴發(fā)的自身免疫性疾病關(guān)節(jié)炎SLE，JRA血細(xì)胞減少癥ITP中性粒細(xì)胞減少克隆氏病SLE溶血性貧血免疫缺陷病患兒發(fā)生自身免疫疾病的機(jī)會(huì)比正常人群高（0.01%14%）注：SLE，系統(tǒng)性紅斑狼瘡 JRA，幼年型類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 ITP，特發(fā)性血小板減少性紫癜腫瘤免疫缺陷病患兒發(fā)生腫瘤的機(jī)會(huì)比正常人群高100-300 倍生長(zhǎng)發(fā)育停滯缺乏淋巴結(jié)或扁桃體皮膚病變:毛細(xì)血管擴(kuò)張,出血點(diǎn)皮膚霉菌,紅斑性狼瘡樣皮疹共濟(jì)失調(diào)(A-T)一歲以后出現(xiàn)的鵝口瘡口腔潰瘍常見癥狀X連鎖無丙種球蛋白血癥（抗體缺陷）選擇性IgA缺陷（抗體缺陷）胸腺發(fā)育不全（ T

13、細(xì)胞缺陷）聯(lián)合免疫缺陷?。═-B細(xì)胞缺陷） 連鎖無丙種球蛋白血癥 （X-linked agammaglobulinaemia，XLA ）又稱Bruton?。?952年發(fā)現(xiàn)）;1993年發(fā)現(xiàn)本病與編碼前B細(xì)胞胞漿內(nèi)酪氨酸激酶（pre B-cell cytoplasmic tyrosine kinase，btk）基因突變有關(guān); 突變可致B細(xì)胞發(fā)育的信號(hào)傳導(dǎo)受到障礙，使B細(xì)胞分化受阻，導(dǎo)致成熟B淋巴細(xì)胞大量減少;突變的形式多樣，目前文獻(xiàn)報(bào)道有118種以上。X-性聯(lián)低丙種球蛋白血癥(BRUTON)停止在 早B細(xì)胞階段 (cm-)和晚原-B細(xì)胞階段 晚原B細(xì)胞前-B 細(xì)胞干細(xì)胞未成熟B 細(xì)胞成熟B 細(xì)胞

14、早原-B細(xì)胞男性 ，4 6月齡以后起病;反復(fù)化膿性細(xì)菌性感染，腸道病毒;少見病毒感染，但肝炎病毒例外。真菌少見，可見支原體感染;扁桃體淋巴結(jié)等發(fā)育不良。臨床特點(diǎn)幾乎沒有生成抗體的能力，各類免疫球蛋白濃度低下 IgG 2g/L ( 200mg/dl ) IgA 0.02g/L ( 2mg/dl ) IgM 0.1g/L ( 10mg/dl )循環(huán)B細(xì)胞顯著，通常占總淋巴細(xì)胞0.5%以下,骨髓中前B細(xì)胞數(shù)正常；T淋巴細(xì)胞細(xì)胞的數(shù)量和功能均無損；btk基因缺損，基因定位于X染色體長(zhǎng)臂Xq21.3-22位置。免疫學(xué)特征 與嬰兒暫時(shí)性低丙種球蛋白血癥鑒別：特征年齡IgMIgGIgA分子缺陷B細(xì)胞IgG替

15、代?XLA先天（6mo）低缺如/低缺如/低B細(xì)胞酪氨酸激酶缺如/低是嬰兒暫時(shí)性低丙球血癥12歲正常低正常未明存在不 X連鎖無丙種球蛋白血癥（抗體缺陷）選擇性IgA缺陷（抗體缺陷）胸腺發(fā)育不全（ T細(xì)胞缺陷）聯(lián)合免疫缺陷?。═-B細(xì)胞缺陷）發(fā)病率：白種人1/5001500，日本人1/18500，中國(guó)人1/500010000；Th2細(xì)胞對(duì)B細(xì)胞合成IgA調(diào)控失調(diào)有關(guān)；男女均可發(fā)病，家族中可數(shù)人發(fā)??；輕癥無癥狀；嬰兒期發(fā)生反復(fù)感染（呼吸道、腸道和泌尿道）；可伴發(fā)自身免疫性疾病、哮喘和腸道吸收不良；選擇性IgA缺陷 分泌型IgA明顯減少；部分病例血清IgA可逐漸升至正常水平；應(yīng)避免使用IVIG，易產(chǎn)生

16、抗IgA抗體而發(fā)生嚴(yán)重過敏反應(yīng)。血清IgA低于0.05g/L，IgM、IgG正?；蛏摺?X連鎖無丙種球蛋白血癥（抗體缺陷）選擇性IgA缺陷（抗體缺陷）胸腺發(fā)育不全（ T細(xì)胞缺陷）聯(lián)合免疫缺陷?。═-B細(xì)胞缺陷） 胸腺發(fā)育不全（DiGeorge 綜合征 ） 目前已知80%90%的Digeorge綜合征存在著染色體22q11的微基因缺失；染色體22q11的微基因缺失可包括一組疾病，目前稱之為CATCH22綜合征。 CATCH 22（取共同的病損首位字母）Cardiac defectsAbnormal faciesThymus hypoplasiaCleft palateHypocalcemia心

17、臟缺陷面容異常胸腺發(fā)育不良腭裂低血鈣 胸腺發(fā)育不全甲狀旁腺發(fā)育不全-咽弓發(fā)育不良-咽弓發(fā)育不良主要表現(xiàn)（四大臨床癥狀）：T細(xì)胞減少反復(fù)感染（病毒感染）低鈣血癥手足搐搦心血管異常法樂四聯(lián)征和大血管異常（如主動(dòng)脈弓中斷等）面顱發(fā)育異常腭裂、人中短低位耳等 外周血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)減少（即1000個(gè)/mm3）；CD3+T淋巴細(xì)胞減少明顯；血清免疫球蛋白正?；驕p少，而IgE高；血鈣降低，血磷高，甲狀旁腺素也降低；胸部X線片檢查胸腺影缺如。實(shí)驗(yàn)室檢查男孩14個(gè)月支氣管肺炎先心病免疫功能低下低鈣血癥左側(cè)面癱DiGeorge綜合征正常胸腺6個(gè)月以內(nèi)的嬰兒看到胸腺陰影，一般在10g以上看不到陰影，多在4g以內(nèi)預(yù)示胸

18、腺發(fā)育不良DiGeorge綜合征胸腺缺如的胸片X連鎖無丙種球蛋白血癥選擇性IgA缺陷胸腺發(fā)育不全聯(lián)合免疫缺陷病是一組疾病，常染色體隱性遺傳的SCID男女均可發(fā)病，而X性連鎖遺傳的SCID僅見于男性；臨床表現(xiàn)早期反復(fù)、嚴(yán)重霉菌，細(xì)菌和病毒感染；最常見的癥狀表現(xiàn)為難治性腹瀉、肺炎和持續(xù)性霉菌感染（特別是鵝口瘡）多在1歲內(nèi)死于嚴(yán)重感染；新生兒期麻疹樣皮疹可能是SCID的唯一癥狀；實(shí)驗(yàn)室檢查：外周血T、B細(xì)胞數(shù)量均顯著降低，血清Ig低或無幾乎全無細(xì)胞免疫功能；聯(lián)合免疫缺陷病嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷（Severe combined immunodeficiency，SCID）T- B+NK-Ig- X性連鎖遺傳

19、的SCID約占總病例的50%60%，最常見的遺傳學(xué)改變?yōu)榧?xì)胞因子IL-2、IL-4、IL-7、IL-9和IL-15所共有的受體鏈（c）發(fā)生突變。 常染色體隱性遺傳： 1.重組酶活化基因（RAG-1和RAG-2）的突變，從而導(dǎo)致T、B細(xì)胞表面的抗原受體形成障礙； 2.腺苷脫氨酶（ADA）的缺陷，抑制T、B細(xì)胞增殖和分化； 3.網(wǎng)狀發(fā)育不良，淋巴干細(xì)胞和髓前體細(xì)胞成熟障礙。T- B-NK+Ig- photo of a patient with SCID : candida albicans in the mouth男孩，8個(gè)月反復(fù)肺炎、鵝口瘡一個(gè)舅舅出生后6mo不明原因死亡T-B+NK-Ig ph

20、oto of a patient with SCID : GVHD and BCG vaccination男孩，4個(gè)半月發(fā)熱，肺炎，肝脾腫大，卡介苗接種后3個(gè)月仍留有潰瘍，輸血后出現(xiàn)皮疹和腹瀉原發(fā)性免疫缺陷病的診斷診斷步驟 - 是否存在免疫缺陷 - 原發(fā)(PID)或繼發(fā)(SID) - 缺陷的類型和程度病史及體檢實(shí)驗(yàn)室檢查 病史感染史預(yù)防接種史：疫苗病GVHR其他異常家族史發(fā)病年齡體檢和X線 皮膚 淋巴結(jié)，扁桃體、肝脾 毛細(xì)血管擴(kuò)張 先天畸形 X線：胸腺；咽部腺樣體原發(fā)性免疫缺陷病的診斷原發(fā)性免疫缺陷病預(yù)警癥狀Jeffrey Model基金會(huì)醫(yī)學(xué)顧問委員會(huì)共識(shí)一年內(nèi)4次新的耳部感染；一年 2次嚴(yán)

21、重的鼻竇感染； 2個(gè)月的口服抗生素治療，效果較差；一年中有2次以上肺炎；嬰兒體重不增或器官膿腫；反復(fù)發(fā)生深部皮膚或器官膿腫；持續(xù)的鵝口瘡或皮膚真菌感染；需要應(yīng)用靜注抗生素才能清除感染； 2次深部感染，包括敗血癥；原發(fā)性免疫缺陷病家族史。初篩再篩特殊檢查B細(xì)胞缺陷血清Ig測(cè)定B細(xì)胞計(jì)數(shù)B細(xì)胞標(biāo)記檢測(cè)血型抗體IgG亞類測(cè)定淋巴結(jié)活檢ASO血清特異性抗體測(cè)定(百白破)體外Ig合成基因分析T細(xì)胞缺陷外周血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)T細(xì)胞及亞群計(jì)數(shù)T細(xì)胞標(biāo)記測(cè)定及細(xì)胞活性測(cè)定,IL及受體X線:胸腺影T細(xì)胞功能測(cè)定:增殖反應(yīng)活檢遲發(fā)型皮膚超敏反應(yīng)HLA定型、染色體分析基因突變分析吞噬細(xì)胞缺陷WBC計(jì)數(shù)：PMN功能測(cè)定：移動(dòng)或趨化；吞噬或殺菌功能：粘附分子、酶活性測(cè)定基因突變分析補(bǔ)體缺陷、其他補(bǔ)體成分測(cè)定及其功能補(bǔ)體旁路、功能測(cè)定原發(fā)性免疫缺陷病的篩查 B細(xì)胞檢查：血清Ig測(cè)定： 總Ig4g/L或IgG2 g/L提 示抗體缺陷。抗體檢測(cè)： IgM類：抗A和抗B同族凝聚素，1:4異常 IgG類：ASO50u，嗜異凝集素1:10 SIgA水平（唾液、淚、胃液） B細(xì)胞檢查 預(yù)防接種后的抗體，免疫前后2周分別測(cè)定； B細(xì)胞數(shù)檢測(cè) 單抗CD19、CD20測(cè)B細(xì)胞 在外周血單個(gè)核細(xì)胞中約占20