藥物合成與制藥工藝

1、安徽中醫(yī)學(xué)院藥物合成與制藥工藝課程設(shè)計(jì)指導(dǎo)老師：藥物化學(xué)： 李家明制藥工藝學(xué)： 李傳潤設(shè)計(jì)名稱：羅美昔布的合成工藝流程設(shè)計(jì)設(shè)計(jì)時間： 班 級:09制藥工程小組成員： 邊術(shù)梓 （09313001）蔡華代 （09313002）陳捷(09313003)課程設(shè)計(jì)說明書目錄一前言-3-（一）基本介紹（二）相關(guān)信息（三）藥理學(xué)作用 二.部分GMP要求三.設(shè)計(jì)資料!1!工藝路線選擇制法及流程說明物料衡算（一）物料衡算基準(zhǔn)（二）物料衡算過程（三）物料平衡表（四）原料消耗定額!1!（五）物料衡算圖能量衡算（一）設(shè)備的熱量衡算 （二）加熱劑、冷卻劑、壓縮空氣的計(jì)算（三）設(shè)備選型（四）設(shè)備流程圖!1!總結(jié)參考文獻(xiàn)、

2、前言（一）基本介紹名稱：羅美昔布化學(xué)名：2- （2-氯-6-氟苯基）氨基-5-甲基苯乙酸英文名:lumiracoxib分子式:C15H13C1FNO2分子量:293.73. mpl39-141 C（二）相關(guān)信息由諾華公司研發(fā)的新型高選擇性環(huán)氧化酶-2 （C0X-2）抑制劑羅美昔 布（lumiracoxib, 1）化學(xué)名為2- （2-氯-6-氟苯基）氨基-5-甲基苯乙酸， 商品名Prexige。本品系第二代非命體抗炎藥，臨床主治骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān) 節(jié)炎等。于2005年在巴西成功上市。（三）藥理學(xué)作用。本藥屬非常體類抗炎藥。非命體類抗炎藥可不同程度地抑制環(huán)氧化酶的兩 個亞型（環(huán)氧化酶-1型和環(huán)氧

3、化酶-2型）。抑制環(huán)氧化酶-1的藥物可引起胃 腸道和腎臟的不良反應(yīng)，其抗血小板活性也與該酶的抑制有關(guān)。相反，抑 制環(huán)氧化酶-2的藥物主要產(chǎn)生抗炎和止痛作用，其止痛/抗炎作用與傳統(tǒng)非 爸體類抗炎藥相似，但不良反應(yīng)的發(fā)生率降低。本藥為特異性環(huán)氧化酶-2 型（C0X-2）抑制藥，故有止痛/抗炎作用，而胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率較少。作用機(jī)制與塞利西卜相同。每天給予本品12. 5mg或25mg。其療效可與布洛芬800mg,每天3次或雙氯芬酸50mg,每天3次相比。二、部分GMP要求GMP附錄對藥品生產(chǎn)廠房的潔凈級別及要求作了明確規(guī)定。對空氣凈化系統(tǒng) 等設(shè)施也有詳細(xì)的規(guī)定。其中對非無菌藥品及原料藥生產(chǎn)環(huán)境的空

4、氣潔凈度 級別要求詳見下表：藥品種類潔凈級別口服固體藥品暴露工序：300000級原料藥藥品標(biāo)準(zhǔn)中有無菌檢查要求局部100級其他原料藥300000 級GMP附錄同時對潔凈室（區(qū)）的管理做了下列要求。潔凈室（區(qū)）內(nèi)人員數(shù)量應(yīng)嚴(yán)格控制。其工作人員（包括維修、輔 助人員）應(yīng)定期進(jìn)行衛(wèi)生和微生物學(xué)基礎(chǔ)知識、潔凈作業(yè)等方面的培訓(xùn)及 考核；對進(jìn)入潔凈室（區(qū)）的臨時外來人員應(yīng)進(jìn)行指導(dǎo)和監(jiān)督。潔凈室（區(qū)）與非潔凈室（區(qū)）之間必須設(shè)置緩沖設(shè)施，人、物 流走向合理。100級潔凈室（區(qū)）內(nèi)不得設(shè)置地漏，操作人員不應(yīng)裸手操作，當(dāng) 不可避免時，手部應(yīng)及時消毒。10000級潔凈室（區(qū)）使用的傳輸設(shè)備不得穿越較低級別區(qū)域。1

5、00000級以上區(qū)域的潔凈工作服應(yīng)在潔凈室（區(qū)）內(nèi)洗滌、干燥、 整理，必要時應(yīng)按要求滅菌。潔凈室（區(qū)）內(nèi)設(shè)備保溫層表面應(yīng)平整、光潔，不得有顆粒性物質(zhì)脫 落。潔凈室（區(qū)）內(nèi)應(yīng)使用無脫落物、易清洗、易消毒的衛(wèi)生工具，衛(wèi)生 工具要存放于對產(chǎn)品不造成污染的指定地點(diǎn)，并應(yīng)限定使用區(qū)域。潔凈室（區(qū)）在靜態(tài)條件下檢測的塵埃粒子數(shù)、浮游菌數(shù)或沉降菌數(shù) 必須符合規(guī)定，應(yīng)定期監(jiān)控動態(tài)條件下的潔凈狀態(tài)。潔凈室（區(qū)）的凈化空氣如何循環(huán)使用，應(yīng)采取有效措施避免污染和交又污染?？諝鈨艋到y(tǒng)應(yīng)按規(guī)定清潔、維修、保養(yǎng)并做記錄。三、設(shè)計(jì)資料1、產(chǎn)品設(shè)計(jì)簡介：（1）產(chǎn)量及生產(chǎn)時間：年產(chǎn)30噸（一年300天，每天24小時）；（2）

6、原料工藝要求：選擇最佳工藝流程，符合GMP質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。2、產(chǎn)品設(shè)計(jì)要求：（1）化學(xué)合成途徑簡易，即原輔材料轉(zhuǎn)化為藥物的路線要簡短;（2）需要的原輔材料少而易得，量足；（3）中間體易純化，質(zhì)量可控，可連續(xù)操作；（4）可在易于控制的條件下制備，安全無毒；（5）設(shè)備要求不苛刻；（6）三廢少，易于治理；（7）操作簡便，經(jīng)分離易于達(dá)到藥用標(biāo)準(zhǔn)；（8）收率最佳，成本最低，經(jīng)濟(jì)效益最好。四、工藝路線選擇羅美昔布的合成方法有多種但是這些合成路線大多都比較長，反應(yīng)比較繁瑣而 且產(chǎn)率也比較低，經(jīng)過比較我們挑選出了兩條相對簡便，產(chǎn)率比較高的合成工藝 路線。第一條合成路線：江蘇省藥物研究所的張愛華，山東泰安制藥廠的朱天

7、衛(wèi)，中國藥科大學(xué)的郭敏等兒位研究人員對羅美昔布的合成工藝路線進(jìn)行了改進(jìn)，用對甲苯胺為起始原料進(jìn)行合成，路線如下：1可用以下方法制得s : (1)2一碘一5一甲基苯甲酸經(jīng)還原、漠化、 氤化、水解、氯化、縮合、水解等反應(yīng)制得，原料價昂，反應(yīng)中用到 硼烷、氤化鈉等，總收率較低；(2)對甲氧基甲苯經(jīng)還原、縮合、重 排、?；?、付一克反應(yīng)、水解等6步反應(yīng)得到，反應(yīng)中用到金屬鈉及 液氨等，且中間體1 一(2一氯一6一氟苯基)一5一甲基二氫口引噪一2一 酮已申請中國專本研究參考文獻(xiàn)7,對后法進(jìn)行了改進(jìn)。 用對甲苯胺(2)經(jīng)?；?、縮合、Smiles重排和水解得到N-(2一氯一6 一氯苯基)對甲苯胺(4), 4再

8、經(jīng)?；磻?yīng)、閉環(huán)、還原和水解等反應(yīng)制 得1,縮合、Smiles重排及水解3步反應(yīng)“一鍋”進(jìn)行，后處理簡化, 改進(jìn)后的1總收率接近40%。第二條合成路線:廣東藥學(xué)院的馬玉卓，廣州中醫(yī)藥大學(xué)的鄧發(fā)亮， 劉鷹祥的幾位研究人員給出了幾條合成羅美昔布的路線，我們選擇了 其中的一條，如下：第一條合成路線用4-甲基苯甲酰經(jīng)Brich反應(yīng)得 到烯醇酰，烯醇醒在四氯化鈦催化下與2-氯-6-氟苯胺縮合得到亞胺, 亞胺脫氫后得到2-氯-6-M-N- (4-甲基苯基)苯胺(4) ,4與乙酰氯 反應(yīng)生成(5) , 5經(jīng)Fridel-crafts烷基化環(huán)合得到呼噪類化合物6, 在堿性條件下水解開環(huán)得到羅美昔布。路線如下：

9、NH第三條合成路線：廣東藥學(xué)院的馬玉卓，廣州中醫(yī)藥大學(xué)的鄧發(fā)亮，劉鷹祥的 兒位研充人員給出了兒條合成羅美昔布的路線，我們選擇了其中的另一條，如下 用對甲環(huán)己酮與乙醛酸乙酯在嗎咻和對甲苯磺酸的作用下縮合得到穩(wěn)定的5-甲基-2-(嗎U林-4-基)環(huán)己烯-3-亞基乙酸乙酯(2) , 2 在酸性條件下水解得到(3) , 3與2-氯-6-氟苯胺縮合得到(4) , 4 在Pd/C或碘催化下脫氫生成口引噪類化合物(5) , 5再經(jīng)堿性水解生成 羅美昔布，路線如下C4第四條合成路線：從羅美昔布的分子結(jié)構(gòu)上分析，其合成過程中有兩個關(guān)鍵點(diǎn) 需要解決，一是化合物二芳基胺結(jié)構(gòu)的構(gòu)建，二是苯環(huán)上氨基鄰位段甲基的引入。

10、對于后者，文獻(xiàn)中采用內(nèi)酰胺中間體合成方法，很好地解決了殄甲基的引入問題, 而對于前者的解決方案則有多種選擇，但在減輕污染，簡化生產(chǎn)條件，降低生產(chǎn) 成本等方面還值得探討。Klarpas等對傳統(tǒng)的U1 Imann-Coldberg反應(yīng)進(jìn)行了改革與優(yōu)化，找到了一個反 應(yīng)條件溫和，操作簡便，效率較高的形成C-N鍵的鹵代芳炷胺基化方法，適用于 羅美昔布的合成：筆者根據(jù)文獻(xiàn)提供的方法，直接使用市售的對碘甲苯（2）和 2-氯-6-氟乙酰苯胺（3）為原料，以碘化亞銅為催化劑，N、N -二甲基乙二胺 為配體和磷酸鈉為酸吸收劑，經(jīng)縮合反應(yīng)生成的N-（2-氯-6-氟苯基）乙酰胺（4）不經(jīng)分離純化，直接水解，高產(chǎn)率制

11、備出羅美昔布重要中間體N-（2-氯-6- 氟苯基）對甲苯胺（5）,與此合成的羅美昔布質(zhì)量可靠，改進(jìn)后的羅美昔布合成路線如下:對上述的四種合成路線進(jìn)行綜合分析，第四種合成路線，原料相對較易得,后處理方便，收率較高，反應(yīng)僅需要8小時即可，比上述兒種方法反應(yīng)溫 度低且時間短，第一步反應(yīng)生成的中間體4無需進(jìn)行分離純化，直接水解， 符合現(xiàn)代綠色化學(xué)“一鍋煮”的要求，催化劑碘化亞銅在溶劑中的溶解度 小，在配體的作用下，也只有部分溶解，反應(yīng)結(jié)束后過濾出的碘化亞銅也 可以重復(fù)使用，此方法的合成研究為羅美昔布的合成找到了一個收率提高 （總收率達(dá)45. 5%）,操作簡化和污染減少的新方法，所以我們選擇第四條 路線

12、作為我們的合成設(shè)計(jì)。五、制法及流程說明1 N-（2-氯-6-氟苯基）對甲苯烷（5）的制備。在干燥的反應(yīng)罐中通入氧氣排空，加入對碘甲苯（2） , 2-氯-6-氟乙酰苯 胺（3），加入碘化亞銅，磷酸鉀和N,NZ -二甲基乙二胺及1,4-二氧六烷, 然后加熱，用薄層檢測至對碘甲苯基木消失（約8個小時后），停止加熱， 冷卻抽濾，用溶劑洗滌濾渣，綠野重新置入到提取罐中蒸發(fā)濃縮，回收溶 劑，向反應(yīng)罐中加入異丙醇和50%的氫氧化鈉水溶液與殘留液混合，加熱 回流并不斷加入上述堿溶液，保持PH為1P12,直到PH值不再發(fā)生變化， 繼續(xù)回流20分鐘，稍作冷卻，趁熱將內(nèi)容物倒入適量冰水中，待冰完全 融化時，分出上層

13、有兒層，上層用乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)相，用飽和食 鹽水洗滌，以無水硫酸鎂干燥，濾去干燥劑，旋轉(zhuǎn)減壓蒸發(fā)，回收溶劑得 紅棕色油狀物（5）。1,2-氯-N-（2-氯-6-氟苯基）-N- （4-甲基苯基）乙酰胺（6）的制備： 將（5）和甲苯加入到反應(yīng)罐中，在攪拌下，滴加氯乙酰氯，滴完后升高 溫度至回流，將回流改為減壓裝置，蒸出甲苯，殘留物中加入甲苯和異丙 醇的混合物，加熱回流1小時后，減壓蒸出溶劑，加入石油酷攪拌10分 鐘，用冰水浴冷卻，使固體析出完全，抽濾濾餅用石油酷洗滌，抽干，得 到白色固體（6）。3, 1- （2-氯-6-氟苯基）-5-甲基-2, 3-二氫n弓|口朵-2-酮（7）的制備。將（6

14、）和研細(xì)的三氯化鋁加入到反應(yīng)罐中，通入氮?dú)?，油浴升溫?50C, 使其熔化，在攪拌下反應(yīng)4小時，停止加熱，移去油浴 冷卻至80C左右， 通過冷凝管加入甲苯，加入溫水繼續(xù)攪拌，當(dāng)溫度下降達(dá)40C以下時，移 至分液漏斗，靜置分層，取上層有機(jī)相，水層用甲苯萃取，合并有機(jī)相, 依次用lmol/1碳酸鈉水溶液和水洗滌，并用無水硫酸鎂干燥，濾去干燥 劑，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)回收溶劑，殘余物用冷異丙醇洗滌，真空干燥，得紅色固體（7） o4,羅美昔布（1）的制備。將（7） , 95%乙醇，40%氫氧化鈉溶液加入到反應(yīng)罐中，攪拌，加熱回流3 小時，冷卻至40C時左右，加入17%的鹽酸調(diào)PH至34.此時有大量的固 體析出，繼

15、續(xù)冷卻使固體析出完全，抽濾，濾餅用冷水洗滌，用無水乙醇 重結(jié)晶，真空干燥，得到白色固體（1）。工藝流程圖如下所示：N.N* -二甲基乙酰膠六、物料衡算（_）物料衡算基準(zhǔn)根據(jù)市場供需要求，考慮中國市場的銷量占世界銷量的比重約（20%）,將 本次設(shè)計(jì)的年生產(chǎn)能力（占世界年銷量的1%10%）定為年產(chǎn)30噸羅美昔布。 其年工作日為300天/年，則晝夜生產(chǎn)能力為30噸/300=0. 1噸=100千克/晝夜（純 度100%記）。由中試實(shí)驗(yàn)可知合成一批目標(biāo)物所需要的操作時間（反應(yīng)時間、加料時間、 冷卻時間、清洗時間等總和）為48小時。年生產(chǎn)批數(shù)二竺竺=150 （批）48車間總收率為：丫=丫】*丫2*丫3*丫

16、4*丫5=84%*86. 4%*83. 5%*75%=45. 46%（二）物料衡算過程C15H13FC1NO2分子量 305. 536.540292.5100質(zhì)量CMFC1NO的投料量:305.5*100X參E廣 13 25kgHC1 的投料量：xl*片二-16. 64kg ZvZ. u. / j折合成17%的HC1號$=97. 87kgNaOH的投料量:GHFCINOAlCl40*100 ic noi x3=18. 23kg292.5*0.75305. 5分子量275.5133.5質(zhì)量139.25FC1CHX0C1C 血 FC1N0二72. 88kg275.5*139.25 一 fX =15

17、0. 39kg305.5*0.835133.5*139.25X5=305.5*0.835CWC1N0的投料量A1CL的投料量CMNFC1分子量234.5113275. 5質(zhì)量150. 39CMNFC1的投料量祭器二2。.。熾ClCHcCOCl的投料量113*150.39275.5*0.864=71. 39kgKOHC 曲 gFClO分子量276.5質(zhì)量XsKOH56X9CMNFC1234.5200.01C15Hx3NFC10 投料量KOH的投料量折合成50%K0HXs 二X9276.5*200.01234.5*0.8456*200.01234.5*0.84=280.75kg二56. 86kgC

18、HI56.860.50=113. 72kg172.588276.5Xn分子量 219質(zhì)量 x10280. 75CHI的投料量CsHtFOCI投料量CHNHCHcCHzNHCH 投料量219*280.75276.5*0.84=264. 72kgXu 二X12172.5*280.75276.5*0.84=208. 51kg88*280.75276.5*0.84=106.37kg(三)物料平衡表(以每晝夜計(jì))輸入(進(jìn)料)見表3-a,輸出(出料)見表3-b,故進(jìn)料=出料。表3-a輸入物料物料名稱含量 (%)折純量(kg)投料量(kg)kgmol摩爾比體積(L)密度 (kg/L)理論實(shí)際對碘甲苯264.

19、 72264.7211155. 171.706CsH7F0C1250. 21250. 2111.2266. 180.94KOH50%56. 86113. 720. 034N, N-二甲 基乙二胺10. 6410. 640. 1113. 250.803A1C1386. 7886. 780.65135,562.24NaOH40%1.363.40. 004氯乙酰氯64. 2571.390.9150. 271.42合計(jì)800. 86520.47表3-b 輸出物料物料名稱折純量出料量(kg)kg mol體積(L)密度(kg/L)羅美昔布100100NaOH3.40. 004A1C1386. 7835,5

20、62. 24ClCHzCOCl7. 145.031.42N,N-二甲基乙二胺9.5812. 150. 803KOH113. 720. 004CSH；FOC141. 7044. 360. 94中間產(chǎn)物120. 35雜質(zhì)318.29合計(jì)800. 86綜合工序原料消耗定額(kg)見表4。表4綜合工序原料消耗定額序 號名稱單位純度(%)每噸消耗定額每晝夜消耗定額每年消耗定額l:業(yè)折純匚業(yè)折純工業(yè)折純1對碘甲苯t26. 4726. 4726. 4726. 47794. 1794. 12C3H；FOC1t25. 0225.0225. 0225. 02750.6750. 63KOHt11. 385. 6911. 385. 69341.4170. 74N,N-二 甲基乙 二胺t1.061.061.061.0631.831. 85A1C1t8. 688. 688. 688. 68260.4260.46NaOHt0. 340. 140. 340. 1410.24.27氯乙酰t7. 146.437. 146.43214.2192.9(五)物料衡算圖(四)原料