精選變更制劑包裝材料補充申請常見問題分析

1、變更制劑包裝材料補充申請常見問題分析發(fā)布日期 20230817 欄目 化藥藥物評價化藥質量控制 標題 變更制劑包裝材料補充申請常見問題分析 作者 王建嬌 馮欣1 張豹子 張夢 卓陽2 許慶銳 林煥冰 唐年忠3 張玉琥 蔣煜4 部門 化藥藥學二部 正文內容 變更藥品的包裝材料以下簡稱包材是一類較為常見的補充申請事項。隨著新型包裝技術和包裝材料的不斷涌現(xiàn)，變更制劑所用包材的補充申請數(shù)量呈逐年增加的趨勢。 在日常審評工作中，我們發(fā)現(xiàn)局部申請人在進行變更包材補充申請研究時，對產(chǎn)品質量要求的提高以及監(jiān)管部門發(fā)布的相關指導原那么或技術要求未引起足夠的重視，導致在申報資料中常常出現(xiàn)某些共性問題。我們對近期變

2、更包材補充申請中發(fā)現(xiàn)的共性問題進行了梳理和匯總分析，供研究者參考。 一、變更包材的研究根本思路 在進行變更包材研究工作之前，首先需要對該產(chǎn)品的平安有效性、劑型和規(guī)格合理性進行立題審查。 在立題可行的前提下，應分析、評估是否需要對原處方工藝進行調整，并應結合處方、工藝的特點，包裝材料的特性對變更后的產(chǎn)品進行詳細的研究和驗證工作，重點關注藥品與包材的相容性研究。對于注射液由玻璃瓶變更為塑料包裝的情況，應進行提取試驗、遷移試驗、吸附試驗及平安性評價，并充分驗證變更包材未對藥品的質量和平安性產(chǎn)生影響。在此根底之上，應對變更后藥品的質量、穩(wěn)定性進行全面的考察，并與原研制劑或變更前產(chǎn)品進行比擬，并關注質量

3、標準的更新情況。 二、常見問題分析和建議 1、藥物與包裝材料/容器的相容性研究 藥包材為藥品提供保護，以滿足其預期的平安有效性用途，但同時也與藥品直接接觸，應與藥品有良好的相容性。 問題1、未提供藥物與包材相容性試驗研究資料。 建議：對于局部與包裝材料發(fā)生相互作用可能性較高的高風險制劑如注射劑等，研究者應按照目前相關技術要求進行藥物與包材相容性研究工作，并在申報資料中提供相關的研究資料，包括提取試驗、遷移試驗、吸附試驗以及可能的毒理試驗等。 問題2、未提供包材以及相關配件的粒料、組成成分以及添加物信息。 建議：包材以及相關配件的粒料、組成成分以及添加物信息對于評估相容性研究是否充分非常重要。對

4、于需要進行藥品與包材相容性研究的品種，申請人應提供上述信息，并根據(jù)這些組成成分和添加物的信息進行后續(xù)的提取和遷移試驗。 問題3、未說明藥物與包材相容性試驗采用的是加速試驗還是長期留樣試驗樣品，以及留樣的時間。 建議：申請人應詳細說明相容性研究所采用藥品的貯藏條件和時間。應對加速試驗和長期留樣試驗末期樣品進行遷移試驗和吸附試驗。 問題4、提供的變更后包裝系統(tǒng)與藥物相容性研究不充分。如僅進行了提取試驗，未采用含藥制劑進行遷移試驗；或者在不清楚包材以及配件的組成成分以及添加物信息情況下，僅對幾種塑料包材中常用的抗氧劑進行遷移試驗；或者方法學驗證不全面。 建議：注射劑藥物與塑料包裝容器的相容性試驗包括

5、提取試驗、遷移試驗、吸附試驗以及可能的毒理試驗等。申請人可參考?化學藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術指導原那么?進行研究。 提取試驗的目的是對包裝材料中可能遷移的成分稱為可提取物，如塑料添加物、單體及其降解物等進行初步的風險評估并明確潛在的目標浸出物，并依據(jù)該試驗獲得的可提取物種類和水平信息，建立靈敏的、專屬的分析方法，以指導后續(xù)的浸出物研究遷移試驗。所以應在掌握包材以及配件的組成成分以及添加物信息根底上，采用多種溶劑，在較劇烈的條件下，對包裝組件材料進行提取。提取試驗主要進行方法專屬性、靈敏度等簡單的方法學驗證。 遷移試驗的目的是考察藥物制劑在正常生產(chǎn)、包裝和貯藏條件下，包裝材料中的組

6、分和添加劑遷移進入制劑的程度。遷移試驗的方法學驗證內容包括：準確度、精密度重復性、中間精密度和重現(xiàn)性、專屬性、檢測限、定量限，線性及范圍和耐用性等。由于痕量分析的特殊性，應特別關注分析儀器、各驗證內容的可接受性。 對于含量較小的藥物以及輔料如抗氧劑、防腐劑，應進行吸附試驗。推薦選擇該藥品加速試驗以及長期留樣試驗條件溫度和時間進行吸附試驗，主要對藥品以及擬考察輔料的含量等進行檢查。 2、處方工藝研究 處方、工藝是藥品研究的根底。局部研究者往往會認為處方、工藝與包材變更的相關性不大，容易無視對處方、工藝的研究。 問題1、未提供變更包材后的處方、工藝。 建議：藥品的處方、工藝與變更藥包材的研究有密切

7、的相關性，是設計變更研究內容和評估變更研究是否充分的重要依據(jù)，申請人應提供詳細的變更包材后的處方、工藝資料。并應說明變更包材前后處方工藝是否有變更，如果有變更，應在申請變更事項中注明并進行相應的支持該變更的研究。 問題2、變更包材后樣品的滅菌工藝研究資料不充分。 建議：由于不同包材適用溫度不同，申請人應提供詳細的變更包材后樣品滅菌工藝的篩選和驗證資料，說明變更包材后滅菌工藝的合理性，產(chǎn)品的無菌保障水平不應因變更包材而降低。滅菌工藝驗證應按照?化學藥品注射劑和多組分生化藥注射劑根本技術要求?國食藥監(jiān)注20237號文中相關規(guī)定進行。某些藥物的性質不穩(wěn)定，在溶液狀態(tài)下容易發(fā)生氧化或水解等降解反響，應

8、說明是否需要采用特殊保護性措施，并提供研究驗證資料。 3、質量研究 質量研究是包材變更研究的重點，研究者需要進行全面系統(tǒng)的質量研究。應采用原研制劑或變更前樣品，進行質量比照分析。 問題1、未關注質量標準的更新。 建議：質量標準是產(chǎn)品質量研究和控制的根底。在進行質量研究前，需要關注該品種在國內外藥典的收錄情況，并對該品種的注冊標準、中國藥典、國外主流藥典進行比擬，同時參照相關的技術指導原那么，對質量標準是否合理進行分析，評估質量標準是否符合當前技術要求。如果國內外對該品種質控要求已經(jīng)提高，申請人應采用質控水平較高的質量標準特別是某些關鍵工程，如有關物質等開展質量研究工作。 問題2、未進行質量比照

9、研究。 建議：變更包材是在不降低產(chǎn)品質量為前提的變更，應與原研制劑或變更前產(chǎn)品進行質量比照研究，并全面涵蓋有關物質、顏色、含量等關鍵工程以及與變更內容密切相關的研究工程，從而分析變更包材對產(chǎn)品質量的影響。 如果可獲得原研制劑，應與原研制劑進行質量比照研究，特別關注與原研制劑進行雜質譜比擬研究。 如果無法獲得原研制劑，可與變更前樣品進行質量比照研究，并參照?化學藥物雜質研究技術指導原那么?的要求對有關物質進行研究。 問題3、質量研究缺少局部關鍵質控工程。 建議：質量研究應全面涵蓋有關物質、顏色、含量以及與變更內容密切相關的工程。 問題4、有關物質研究不充分，如缺少對單個未知雜質的限度控制，缺少對

10、單個結構的特定雜質的限度控制，對樣品中超過鑒定限度的未知雜質未按雜質研究技術指導原那么進行研究等。 建議：參照原研企業(yè)的質控要求、中國藥典、國外主流藥典對同品種結構和結構未知的特定雜質、非特定雜質的控制要求進行研究。如果在質量研究及穩(wěn)定性考察中，樣品檢出超過鑒定限度的單一未知雜質，應與原研制劑進行比擬，或者按雜質研究技術指導原那么進行定性等相關研究。 問題4、未針對產(chǎn)品本身特性產(chǎn)生的特殊雜質進行研究。 建議：如甲硝唑、替硝唑等硝唑類產(chǎn)品，有文獻報道在高溫條件下甲硝唑、替硝唑等硝唑類產(chǎn)品可分解生成亞硝酸鈉，且與溫度相關明顯，BP中甲硝唑注射液中已對亞硝酸鹽進行了單獨控制。因此對此類品種的變更，質

11、量研究中應對亞硝酸鹽進行研究，并將其訂入質量標準。 4、穩(wěn)定性研究 研究者需要對變更包材后的三批樣品進行至少6個月加速試驗及長期留樣穩(wěn)定性考察。局部補充申請的穩(wěn)定性研究資料存在如下問題： 問題1、穩(wěn)定性試驗中，加速和長期試驗的試驗條件不符合相關指導原那么。 建議：穩(wěn)定性試驗條件需參照SFDA發(fā)布的?化學藥物穩(wěn)定性研究技術指導原那么?以及中國藥典2023年版附錄XIX C?原料藥與藥物制劑穩(wěn)定性試驗指導原那么?的要求制定。特別是對于半透性容器，如聚丙烯輸液瓶、聚丙烯輸液袋或三層或五層共擠輸液用膜制袋等，需關注其在溫濕度條件如低濕方面的特殊性。另外，對于變更膠塞或容器接口的補充申請，應采用容器倒置

12、等適宜的放置條件考察藥液與膠塞或容器接口接觸條件下的產(chǎn)品穩(wěn)定性。 問題2、穩(wěn)定性研究考察工程不全面。 建議：藥物穩(wěn)定性試驗應參照SFDA發(fā)布的?化學藥物穩(wěn)定性研究技術指導原那么?以及中國藥典2023年版附錄XIX C?原料藥與藥物制劑穩(wěn)定性試驗指導原那么?的要求，并在試驗末期與變更前樣品進行比擬，考察指標要全面涵蓋雜質、含量以及與變更內容密切相關的工程。審評中常見的問題為穩(wěn)定性研究中未對有關物質進行考察或考察不充分，例如未對單個雜質的變化趨勢進行分析研究，或未分析雜質譜的變化情況等。 另外，對塑料包材，還應在常規(guī)檢測工程根底上適當增加局部檢測工程，如抗跌落、熱合強度、水蒸氣透過量等，以考察試驗條件對塑料包材的影響。 問題3、對檢測數(shù)據(jù)的特殊變化情況未進行分析。 建議：檢測數(shù)據(jù)的特殊變化可能是由檢測方法不適用、更換檢測設備或者產(chǎn)品本身的質量問題所造成，例如雜質或含量的變化趨勢不與時間呈對應關系，出現(xiàn)忽高忽低的現(xiàn)象，或穩(wěn)定性試驗中期突兀地出現(xiàn)較大的色譜峰，但在試驗末期卻未見該色譜峰。研究者應對此種情況進行分析和研究，并與原研制劑或變更前產(chǎn)品的穩(wěn)定性研究情況進行比照，以說明產(chǎn)品質量的可控性。 問題4、穩(wěn)定性研究顯示最大單個雜質已超過雜質指導原那么的鑒定限，但未進行研究，也未與