抗生素科學(xué)發(fā)展簡(jiǎn)史完稿

1、抗生素科學(xué)發(fā)展簡(jiǎn)史發(fā)表者： HYPERLINK http:/ t _blank 戴紀(jì)剛 【摘要】 抗生素是微生物學(xué)史上最偉大的成就之一，發(fā)現(xiàn)它們的故事也是其歷史中極具啟發(fā)性的篇章?？股氐陌l(fā)展過(guò)程與其他科學(xué)一樣:先有了多年的經(jīng)驗(yàn)積累，再隨著其他基本科學(xué)的發(fā)展而進(jìn)入到解釋現(xiàn)象的階段，最后通過(guò)實(shí)驗(yàn)研究的實(shí)踐成為工業(yè)生產(chǎn)，才確立了它的地位。同時(shí)，新抗生素的發(fā)現(xiàn)是無(wú)止境的。目前，抗生素研究的領(lǐng)域和對(duì)象日益擴(kuò)大，抗生素科學(xué)正向廣度和深度發(fā)展。 關(guān)于抗生素的早期歷史，可追溯至古代的傳說(shuō)或記載。從我國(guó)的古籍里面，可以找到很多利用微生物或其產(chǎn)物治療疾病的記載。例如本草拾遺所說(shuō)蠕下蟲塵土和胡燕窠土能治療瘡癰等惡

2、疾，很可能就是利用塵土中微生物所產(chǎn)生的抗生物質(zhì)的作用。更明確的記載是關(guān)于“曲”的應(yīng)用。早在左傳中(公元前597年)記載說(shuō):“叔展曰:有麥曲乎?日:無(wú)。河豚腹疾奈何?”給人的印象是用麥曲可以治療消化系統(tǒng)的疾病。關(guān)于“曲”在醫(yī)療的應(yīng)用，歷代記載甚多。根據(jù)近年的研究證明“曲”可能就是繁殖在酸敗的麥上的高溫菌“紅米霉”。歐洲、南美等地在數(shù)世紀(jì)前也曾應(yīng)用發(fā)霉的面包、舊鞋、玉蜀黍等來(lái)治療潰瘍、腸道 HYPERLINK http:/ t _blank 感染、化膿瘡傷等疾病。所以用細(xì)菌的產(chǎn)物治療疾病很早就有，只是那時(shí)不知有所謂細(xì)菌和抗生物質(zhì)而已。直到19世紀(jì)后半葉才真正揭開(kāi)了抗生素的發(fā)展序幕。微生物間頡頏現(xiàn)象

3、的發(fā)現(xiàn) 隨著微生物學(xué)的發(fā)展，從19世紀(jì)70年代起，微生物間的頡頏現(xiàn)象被各國(guó)學(xué)者陸續(xù)發(fā)現(xiàn)并報(bào)道。1874年羅伯茨(william Roberts)在英國(guó)皇家學(xué)會(huì)會(huì)報(bào)上首次發(fā)表頡頏現(xiàn)象的報(bào)道。他記載了真菌的生長(zhǎng)常常抑制細(xì)菌的生長(zhǎng)。這一觀察還專門談到一種青霉菌對(duì)細(xì)菌生長(zhǎng)的影響，并且預(yù)示了50年后弗萊明的工作?？墒撬鼪](méi)有引起人們的注意，直到20世紀(jì)70年代才被醫(yī)史學(xué)者所發(fā)現(xiàn)。1876年，廷德?tīng)?Tyndall)報(bào)道了青霉菌溶解細(xì)菌的現(xiàn)象，并指出在霉菌和細(xì)菌為生存而進(jìn)行的競(jìng)爭(zhēng)中，霉菌通常是勝利者。1877年巴斯德(Pasteur)和朱伯特(Joubert)首先進(jìn)行了初步治療嘗試。他們發(fā)現(xiàn)，給動(dòng)物接種無(wú)害

4、細(xì)菌，結(jié)果抑制了炭疽病狀的發(fā)生，并報(bào)道了微生物之間的頡頏現(xiàn)象。1885年，巴比斯(Babes)和科尼爾(Cornil)研究細(xì)菌彼此之間的相互作用，并采用了交叉劃線技術(shù)。這一技術(shù)通常用來(lái)研究抗生素的作用和相互營(yíng)養(yǎng)。加雷(Garre)在1887年利用這一技術(shù)發(fā)現(xiàn)銅綠假單胞桿菌會(huì)產(chǎn)生一種特殊的能擴(kuò)散的物質(zhì)，它能夠抑制包括葡萄球菌在內(nèi)的各種細(xì)菌的生長(zhǎng)。對(duì)這種由銅綠假單胞桿菌產(chǎn)生的能擴(kuò)散物質(zhì)的興趣，使19世紀(jì)80年代后期和90年代涌現(xiàn)了研究這種微生物的抗菌活性的大量論文。其中最有名的是埃默里奇(Emmerich)和洛(O.Low)在1899年發(fā)表的論文。他們利用假單胞桿菌的無(wú)細(xì)胞提取物局部治療傷口感染，

5、并取得了較好的效果。這樣，到20世紀(jì)初已經(jīng)發(fā)現(xiàn)并證明了微生物間頡頏現(xiàn)象大量存在，并且證實(shí)在某種情況下，這種作用是由會(huì)擴(kuò)散的抗生物質(zhì)引起的。各式各樣的青霉菌菌株和銅綠單胞桿菌成了引人注目的研究對(duì)象，并對(duì)它們用于治療疾病的可能性進(jìn)行了評(píng)價(jià)。青霉素發(fā)現(xiàn)的前后 雖然人們認(rèn)識(shí)了微生物的領(lǐng)頑作用，但抗生素的進(jìn)展仍十分緩慢，而且迂回曲折，走了不少?gòu)澛贰?在20世紀(jì)的最初10年，抗生素研究只繼承著上一世紀(jì)的尾聲，毫無(wú)新的發(fā)展。20世紀(jì)的20年代也只有從某種真菌中分離出曲酸(1912)和青霉素酸(1913)等寥寥幾種。從1920年到弗萊明(Fleming)發(fā)現(xiàn)青霉素的1929年，將近10年中，也只有格蘭泰(Gr

6、atia)和帕斯(Path)發(fā)現(xiàn)的放線菌素，威瑞德(Wrede)和斯特朗克(Strack)提出的綠膿菌素等。而這些抗生物質(zhì)效力不高或毒性較大，無(wú)大的實(shí)用價(jià)值，故它們的發(fā)現(xiàn)并未引起多大的反響。就連1929年，弗萊明發(fā)現(xiàn)青霉素在當(dāng)時(shí)也并不為人們所重視。 弗萊明發(fā)現(xiàn)青霉素是醫(yī)學(xué)研究中偶然性作用的經(jīng)典事例。在研究葡萄球菌的菌落形態(tài)時(shí)，他的實(shí)驗(yàn)平板中偶然污染了青霉菌的一個(gè)菌落。他用放大鏡檢查了這個(gè)平板，發(fā)現(xiàn)青霉菌落周圍的葡萄球菌菌落被明顯溶解。許多細(xì)菌學(xué)家可能不加考慮就將污染平板扔掉，但弗萊明認(rèn)為這是微生物頡頏現(xiàn)象的一個(gè)有趣的例子，并進(jìn)一步研究這一現(xiàn)象。他有意識(shí)地在葡萄球菌培養(yǎng)物平板和其它微生物上點(diǎn)和劃

7、線接種了青霉菌，證實(shí)了其對(duì)葡萄球菌和許多其它細(xì)菌均有裂解作用。然后，弗萊明轉(zhuǎn)向研究青霉菌培養(yǎng)物的無(wú)細(xì)胞提取物，發(fā)現(xiàn)它們有顯著的抗細(xì)菌作用。他試著用培養(yǎng)物的濾液局部治療傷口感染，并取得了一些成功。于是于1929年，弗萊明將霉菌培養(yǎng)物的濾液中所含有的抗細(xì)菌物質(zhì)叫做青霉素并予以報(bào)道。甚為可惜的是，因?yàn)闊o(wú)人理會(huì)弗萊明的發(fā)現(xiàn)，他沒(méi)有對(duì)其進(jìn)行深人探討，從而暫時(shí)中斷了這項(xiàng)工作。 弗萊明偶然發(fā)現(xiàn)青霉素的故事，眾人皆知。但人們不一定都知道弗萊明的敏銳觀察力和認(rèn)真的思考，以及體會(huì)到在科學(xué)管理上允許科學(xué)家以一定的時(shí)間和精力從事科研計(jì)劃之外摸索的必要性。從歷史的觀點(diǎn)來(lái)看，弗萊明發(fā)現(xiàn)青霉素并不是他的偶然奇遇，而是由于他

8、嚴(yán)密的科學(xué)工作態(tài)度和前輩學(xué)者們多年累積的經(jīng)驗(yàn)給予他莫大的啟示。那么在當(dāng)時(shí)完全有條件進(jìn)行動(dòng)物試驗(yàn)，以確定青霉素療效的情況下，為什么弗萊明發(fā)現(xiàn)青霉素后，沒(méi)有對(duì)其進(jìn)一步探討?有人說(shuō)因?yàn)樗羌?xì)菌學(xué)家，缺乏化學(xué)家的協(xié)作對(duì)青霉素進(jìn)一步純化，但這并不是青霉素故事的真相。其真正原因是受到當(dāng)時(shí)科學(xué)思想的阻礙，即認(rèn)為動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果不能反映在人體內(nèi)所發(fā)生的情況，或者說(shuō)以動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果來(lái)指導(dǎo)人的醫(yī)學(xué)實(shí)踐是不可靠的。這個(gè)錯(cuò)誤思想控制著弗萊明所在的研究室，由于這個(gè)框框，青霉素被埋沒(méi)了10年。在這10年中青霉素的應(yīng)用僅作為一種選擇培養(yǎng)基來(lái)培養(yǎng) HYPERLINK http:/ t _blank 百日咳桿菌。 進(jìn)一步推動(dòng)抗生素發(fā)

9、展的是牛津大學(xué)病理學(xué)教授弗洛里(Florey )。他在1938-1939年對(duì)已知的由微生物產(chǎn)生的抗生物質(zhì)進(jìn)行了系統(tǒng)的研究。弗萊明的青霉素是最引起他注意的物質(zhì)之一。幸運(yùn)的是弗洛里得到了以錢恩(Ernest Chain)為首的一批優(yōu)秀化學(xué)家的幫助，很快就能對(duì)青霉菌培養(yǎng)物中的活性物質(zhì)青霉素進(jìn)行提取和純化，到1940年已經(jīng)制備了純度可滿足人體肌肉注射的制品。在首次臨床試驗(yàn)中，雖然青霉素的用量很少，但療效卻非常驚人。人們?cè)僖膊粦岩汕嗝顾厥强涨坝行У目辜?xì)菌藥物，它使 HYPERLINK http:/ t _blank 感染性疾病的治療得以發(fā)生巨大的變革。其時(shí)正值第二次世界大戰(zhàn)期間，青霉素的大規(guī)模生產(chǎn)成為燃

10、眉之急，在英美科學(xué)家的協(xié)作攻關(guān)下，其大規(guī)模生產(chǎn)所存在的技術(shù)問(wèn)題逐步得以解決。于是在短短一年中青霉素便已商品化，而且產(chǎn)量日益增加。正是這種有神奇療效的抗生素，在第二次世界大戰(zhàn)期間，使成千上萬(wàn)受死亡威脅的生命得以幸存。青霉素就成為第一個(gè)作為治療藥物應(yīng)用于臨床的抗生素?？茖W(xué)的抗生素時(shí)代 本世紀(jì)的40年代將抗生素的歷史揭到新的劃時(shí)代的一頁(yè)。隨著微生物學(xué)、生物化學(xué)、有機(jī)化學(xué)基礎(chǔ)理論的發(fā)展以及分子遺傳學(xué)和新技術(shù)的進(jìn)步，新抗生素的篩選方法已逐步從“機(jī)遇”的傳統(tǒng)方法過(guò)渡到更為理性化的新方法。它繼承了過(guò)去60-70年各國(guó)科學(xué)家的勞動(dòng)和智慧所積累下來(lái)的豐富經(jīng)驗(yàn)，在受到青霉素療效卓越的鼓舞和醫(yī)療的需要等因素的推動(dòng)下

11、，使抗生素研究工作飛躍地向前邁進(jìn)。在這幾十年間，全世界幾乎每一個(gè)國(guó)家都有人在進(jìn)行抗生素的研究和生產(chǎn)，每一年都有新的發(fā)現(xiàn)、新的知識(shí)呈現(xiàn)出來(lái)。 瓦克斯曼(Waksman 1888-1978,1952年諾貝爾獎(jiǎng)獲得者)是抗生素歷史中另一位重要人物。他和他的學(xué)生Dubos等拋棄了傳統(tǒng)的靠碰巧來(lái)分離抗生素的方法，開(kāi)始通過(guò)篩選成千上萬(wàn)的微生物來(lái)有意識(shí)、有目的地尋找抗生素。并于1942年，首先給抗生素下了一個(gè)明確的定義:抗生素是微生物在代謝中產(chǎn)生的，具有抑制它種微生物生長(zhǎng)和活動(dòng)甚至殺滅它種微生物的性能的化學(xué)物質(zhì)。在他和他的研究小組對(duì)土壤中的微生物區(qū)系研究多年后，1944年發(fā)現(xiàn)了一種新抗生素-鏈霉素，它是由灰

12、色鏈霉菌產(chǎn)生的。在當(dāng)時(shí)看來(lái)，它是青霉素一種非常理想的補(bǔ)充。青霉素作用于革蘭氏陽(yáng)性菌，鏈霉素則作用于革蘭氏陰性菌以及青霉素?zé)o效的分枝桿菌。而且這兩種抗生素之間無(wú)交叉抗藥性。因此，在用于治療時(shí)萬(wàn)一出現(xiàn)了抗藥菌株，兩種抗生素彼此交替使用上述微生物就會(huì)成為敏感菌株。鏈霉素發(fā)現(xiàn)的更重要的意義是它改變了結(jié)核病的預(yù)后。采用鏈霉素乃是結(jié)核病治療中的一場(chǎng)革命。它宣告了無(wú)特殊治療只能靠臥床靜養(yǎng)和一般支持治療的結(jié)核病治療時(shí)代的結(jié)束。由于已經(jīng)有了青霉素的生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)和設(shè)備，很快即能大量生產(chǎn)，鏈霉素迅速成為風(fēng)靡一時(shí)的另一類重要的抗生素。同時(shí)也極大地鼓舞了人們研究抗生素的信心。 瓦克斯曼的成就引起人們?cè)谑澜绶秶鷥?nèi)尋找土壤微生

13、物所產(chǎn)生的其它抗生素，于是開(kāi)始了大規(guī)模篩選抗生素的時(shí)代。這些工作也受到許多大制藥公司的資助。霎時(shí)間，許多科研工作者紛紛來(lái)到污水溝旁、垃圾堆上、沃野之中，采集樣本，篩選菌種。在短短的一二十年間，相繼發(fā)現(xiàn)了金霉素(1947),氯霉素(1948)、土霉素(1950)、制霉菌素(1950)、紅霉素(1952)、卡那霉素(1958)等。這些抗生素的間世，使當(dāng)時(shí)的細(xì)菌性疾病與立克次體病得以成功的治療，使人的壽命顯著延長(zhǎng)。也正是在這一時(shí)期，抗生素研究進(jìn)入了有目的、有計(jì)劃、系統(tǒng)化的階段。并建立了大規(guī)模的抗菌素制藥工業(yè)，生產(chǎn)方法亦工業(yè)化。 進(jìn)入60年代后，人們從微生物中尋找新的抗生素的速度明顯放慢，取而代之的是

14、半合成抗生素的出現(xiàn)。1958年，謝漢(N.C.Sheehan)合成了6-氨基青霉烷酸，于是開(kāi)辟了生產(chǎn)半合成青霉素的道路。在此后的幾年中，人們生產(chǎn)和開(kāi)發(fā)出了整整一個(gè)家族并可按常規(guī)制造的半合成青霉素。如苯氧乙基青霉素、二甲氧苯青霉素、氨芐青霉素等不同特點(diǎn)的抗生素。1961年，Abraham從頭孢霉菌代謝產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)了頭孢菌素C。由于合成化學(xué)的進(jìn)展和技術(shù)難關(guān)的攻克，將頭孢菌素C水解，加上不同側(cè)鏈后，成功地合成許多高活力的半合成頭孢菌素。經(jīng)過(guò)一二十年的發(fā)展，頭孢菌素一代、二代、三代出現(xiàn)，如今，以青霉素、頭孢菌素為主體的-內(nèi)酰胺類抗生物已成為最重要的化學(xué)治療劑。在醫(yī)用藥品銷售市場(chǎng)上，它的消耗量已相當(dāng)于所有

15、其他抗生素量的總和。隨著抗生素的廣泛運(yùn)用，在臨床上亦引起了一些問(wèn)題，如細(xì)菌耐藥性逐年增加致使一些抗生素療效降低，一些不致病的細(xì)菌成為條件致病菌等等。為解決這些問(wèn)題，近年來(lái)，除繼續(xù)致力于篩選對(duì)耐藥菌有效具有新抗微生物譜和具有新作用機(jī)制或新作用靶位的抗生素之外，開(kāi)始尋找提高抗生素效能、增強(qiáng)宿主防御機(jī)能的“抗菌”物質(zhì)。例如內(nèi)酞胺增強(qiáng)劑(MC-270252)、藥物滲透促進(jìn)劑(磷霉素)、抗生素鈍化酶抑制劑(棒酸)、藥物排出阻滯劑(Verapamil)、細(xì)菌生物被膜形成抑制劑等。 抗生素研究的不斷深入，作用對(duì)象的不斷擴(kuò)大，人們?cè)凇翱咕笨股刂庥终业娇鼓[瘤、抗原蟲、抗寄生蟲等用于人、畜及農(nóng)業(yè)的抗生素。6

16、0年代后期，Umezawa等用新抗生素篩選相似的程序，以人體代謝過(guò)程中的特殊酶為靶子，篩選出微生物產(chǎn)生的低分子酶抑制劑，拉開(kāi)了研究微生物產(chǎn)生的生物活性物質(zhì)的序幕。繼而許多學(xué)者陸續(xù)開(kāi)展這方面研究。到70-80年代，國(guó)內(nèi)外發(fā)現(xiàn)并報(bào)道的生物活性物質(zhì)如酶抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑、受體結(jié)合抑制劑等的數(shù)量逐漸增多，并已有數(shù)十種用于臨床，畜獸醫(yī)或農(nóng)用中。1990年，Monaghan等將這類微生物產(chǎn)生的活性物質(zhì)，命名為生物藥物素。其實(shí)，生物藥物素在培養(yǎng)及分離過(guò)程中其生物合成機(jī)理，分離純化工業(yè)與抗生素基本相同。一些已知的抗生素除有“抗菌”作用外，還具有其他某種生物活性;而部分生物藥物素亦具有一定的“抗菌”活性。兩者之

17、間并無(wú)徑渭分明的界限。1992年在中國(guó)抗生素雜志社舉辦的“抗生素之友”會(huì)上，我國(guó)一些學(xué)者甚至建議把抗生素和生物藥物素統(tǒng)稱微生物藥物。這些表明，抗生素研究的領(lǐng)域，已不單純局限于“抗菌”抗生素，抗生素研究進(jìn)入一個(gè)開(kāi)發(fā)微生物產(chǎn)生的有實(shí)用價(jià)值的生理活性物質(zhì)的新階段。使用歷史1877年，Pasteur和Joubert首先認(rèn)識(shí)到微生物產(chǎn)品有可能成為治療藥物，他們發(fā)表了實(shí)驗(yàn)觀察，即普通的微生物能抑制尿中炭疽桿菌的生長(zhǎng)。 1928年，弗萊明爵士發(fā)現(xiàn)了能殺死致命的細(xì)菌的青霉菌。青霉素治愈了 HYPERLINK http:/ t _blank 梅毒和 HYPERLINK http:/ t _blank 淋病，而且

18、在當(dāng)時(shí)沒(méi)有任何明顯的副作用。 1936年，磺胺的臨床應(yīng)用開(kāi)創(chuàng)了現(xiàn)代抗微生物化療的新紀(jì)元。 1944年在新澤西大學(xué)分離出來(lái)第二種抗生素鏈霉素，它有效治愈了另一種可怕的傳染?。航Y(jié)核。 1947年出現(xiàn)氯霉素，它主要針對(duì)痢疾、炭疽病菌，治療輕度感染。 1948年四環(huán)素出現(xiàn)，這是最早的廣譜抗生素。在當(dāng)時(shí)看來(lái)，它能夠在還未確診的情況下有效地使用。今天四環(huán)素基本上只被用于家畜飼養(yǎng)。 1956年禮來(lái)公司發(fā)明了萬(wàn)古霉素被稱為抗生素的最后武器。因?yàn)樗鼘?duì)G+細(xì)菌細(xì)胞壁、細(xì)胞膜和RNA有三重殺菌機(jī)制，不易誘導(dǎo)細(xì)菌對(duì)其產(chǎn)生耐藥。 1980年代喹諾酮類藥物出現(xiàn)。和其他抗菌藥不同，它們破壞細(xì)菌染色體，不受基因交換耐藥性的影響。 1992年，這類藥物中的一個(gè)變體因?yàn)樵斐筛文I功能紊亂被美國(guó)取締，但在發(fā)展中國(guó)家仍