抗心律常藥教學(xué)課件

1、抗心律失常藥Antiarrhythmic Agents 竇房結(jié) 心房肌 優(yōu)勢(shì)傳導(dǎo)通路（0.4m/s，0.06S） 房室交界 （0.02m/s，0.1S） 左、右心房 房室束 左、右束支（2m/s ） 普肯野纖維網(wǎng) （4m/s） 左、右心室（1m/s， 0.06S） QRTJP QRS： 0相 J點(diǎn)： 1相 S-T段： 2相 T波： 3相 T波下一個(gè)興 奮開(kāi)始：4相 Q-T間期：APD普肯耶細(xì)胞動(dòng)作電位時(shí)程中的主要參與電流 心臟的電生理學(xué)基礎(chǔ)心臟的電生理學(xué)基礎(chǔ)一、正常心肌電生理：非自律細(xì)胞K+,Cl-Channel currentsPumpExchangerK+Ca2+Na+Na+Ca2+100

2、msOutside0mVNa+intsideMembrance-85mV01234一、正常心肌電生理：非自律細(xì)胞靜息電位(RP): K+外流動(dòng)作電位(AP):0相：Na+內(nèi)流 膜反應(yīng)性、傳導(dǎo)性1相：短暫K+外流、Cl-內(nèi)流2相：Ca2+、Na+內(nèi)流；K+外流3相： K+外流4相：靜息期（自動(dòng)去極化期）一、正常心肌電生理膜反應(yīng)性（membrane responsiveness）：心肌細(xì)胞在不同電位水平受到刺激后所表現(xiàn)的去極反應(yīng)，即刺激所誘發(fā)0期上升最大速度（Vmax）與膜電位水平之間的關(guān)系。有效不應(yīng)期（effective refractory period, ERP）：心臟去極后，必須復(fù)極到-6

3、0mV，受到刺激能發(fā)生傳播性興奮，自去極到引起傳播性興奮，此段時(shí)間間隔稱為有效不應(yīng)期一、正常心肌電生理：自律細(xì)胞快反應(yīng)自律細(xì)胞：心房傳導(dǎo)組織、房室束及浦肯野纖維 （Na+內(nèi)流），靜息電位高（-80 -95mV），除極速度快，振幅大，傳導(dǎo)速度也快慢反應(yīng)自律細(xì)胞：竇房結(jié)及房室結(jié)（Ca2+內(nèi)流）， 靜息電位低（-50 -70mV），0相除極速度慢，振幅小，傳導(dǎo)速度也慢4相舒張期自動(dòng)去極化的速度（即4相坡度）最大舒張電位（MDP）的大小閾電位（TP）水平的高低4相坡度（變陡）MDP變?。ㄘ?fù)值減少） 自律性升高 TP水平下移（負(fù)值增大）影響自律性的因素TP1TP2二、心律失常發(fā)生機(jī)制正常節(jié)律房性心律失常

4、室性心律失常二、心律失常發(fā)生機(jī)制沖動(dòng)形成障礙：正常自律機(jī)制改變 ；異常自律機(jī)制形成4相自動(dòng)去極化速率加快；閾電位水平下降；最大舒張電位水平上移非自律細(xì)胞 RP 減小到60 mV以下，也會(huì)出現(xiàn)異常自律性，向周圍組織擴(kuò)布發(fā)生心律失常。（心梗、缺血、缺氧）二、心律失常發(fā)生機(jī)制觸發(fā)活動(dòng)（triggered activity）：在一個(gè)動(dòng)作電位去極后引發(fā)的頻率快、振幅小的振蕩電位，膜電位不穩(wěn)定，容易達(dá)到閾電位，引起期前興奮。早后去極（early afterdepolarization，EAD）遲后去極（delayed afterdepolarization，DAD）早后去極心肌尚未完全復(fù)極時(shí)出現(xiàn)的去極，常

5、見(jiàn)于2、3相復(fù)極中，因膜電位不穩(wěn)定而產(chǎn)生的振蕩性去極。誘發(fā)早后去極的因素有藥物、復(fù)極相延遲(胞外低鉀)、Ca2+內(nèi)流等。遲后去極發(fā)生在動(dòng)作電位完全復(fù)極后的舒張?jiān)缙凇ＵT發(fā)遲后除極因素有強(qiáng)心苷中毒、心肌缺血、細(xì)胞外高鈣及低鉀、心率過(guò)速等。 二、心律失常發(fā)生機(jī)制沖動(dòng)傳導(dǎo)障礙-折返激動(dòng)（reentry） 是指一次沖動(dòng)下傳后，又可順著另一環(huán)形通路折回而再次興奮原已興奮過(guò)的心肌，稱為折返激動(dòng)，是引起快速型心律失常的重要機(jī)制之一。心肌病變部位發(fā)生單向傳導(dǎo)阻滯有效不應(yīng)期縮短、心肌組織存在環(huán)形通路并行心律：沖動(dòng)形成合并傳導(dǎo)障礙折返激動(dòng)（reentry）發(fā)生機(jī)制正常心肌單向傳導(dǎo)阻滯折返形成三、抗心律失常藥基本電生

6、理作用降低自律性抑制Ca2+、Na+內(nèi)流，降低4相自動(dòng)去極化斜率促進(jìn)外流，增大最大舒張電位減少早后去極與遲后去極，防止觸發(fā)活動(dòng)產(chǎn)生減少早后除極：促進(jìn)外流，縮短APD；抑制Ca2+內(nèi)流減少遲后除極：抑制Ca2+、Na+內(nèi)流，三、抗心律失常藥基本電生理作用改變膜反應(yīng)性而改變傳導(dǎo)性增強(qiáng)膜反應(yīng)性，改善傳導(dǎo)，取消單向傳導(dǎo)阻滯，終止折返減弱膜反應(yīng)性，使單向傳導(dǎo)阻滯變?yōu)殡p向傳導(dǎo)阻滯，終止折返改變ERP和APD延長(zhǎng)ERP和APD，消除折返（絕對(duì)延長(zhǎng)ERP）縮短ERP和APD，但APD縮短更明顯（相對(duì)延長(zhǎng)ERP）使臨近細(xì)胞的ERP趨于一致，防止或消除折返發(fā)生四、抗心律失常藥物分類a類 適度阻滯鈉通道，延長(zhǎng)復(fù)極過(guò)

7、程，延長(zhǎng)ERP更明顯，代表藥：奎尼丁、普魯卡因胺、丙吡胺等。b類 輕度阻滯鈉通道，降低自律性，縮短或不影響APD。代表藥：利多卡因、苯妥英鈉、美西律。c類 明顯阻滯鈉通道，代表藥：普羅帕酮、氟卡尼、莫雷西嗪類：鈉通道阻滯藥Na+ 通道四、抗心律失常藥物分類類：腎上腺素受體阻斷藥 普萘洛爾、醋丁洛爾、美托洛爾、阿替洛爾、噻嗎洛爾類：延長(zhǎng)動(dòng)作電位時(shí)程和有效不應(yīng)期的藥物 胺碘酮、溴芐銨、索他洛爾類：鈣通道阻滯藥 維拉帕米、地爾硫卓一、類-鈉通道阻滯藥（一） A類對(duì)離子影響：中等程度抑制Na+通道，不同程度抑制K+通道電生理影響：Na+內(nèi)流 0相Vmax 傳導(dǎo)性消除折返 相自動(dòng)除極速率 自律性K+外流

8、 3相復(fù)極過(guò)程 ERP, APD消除折返常用抗心律失常藥奎尼?。╭uinidine）藥理作用：阻滯Na+通道及延遲整流K+（IKr）通道，較高濃度阻滯L-Ca2+通道。阻斷M受體 降低自律性：減慢4相Na+內(nèi)流 （心房肌、心室肌、普肯耶纖維）阻斷M受體增強(qiáng)竇房結(jié)自律性。但當(dāng)竇房結(jié)功能不全時(shí)，則呈現(xiàn)明顯的抑制作用。延長(zhǎng)ERP及APD，使ERP均一化，消除折返：抑制心房肌、心室肌、普肯耶纖維3期K+外流阻斷M受體延長(zhǎng)心房肌ERP奎尼丁減慢傳導(dǎo)速度：減慢0相Na+內(nèi)流，消除折返 抑制Na內(nèi)流 降低心房肌、心室肌、普肯耶纖維動(dòng)作電位振幅、減慢去極化速率抗膽堿作用房室結(jié)傳導(dǎo)，可能出現(xiàn)心室率加快，所以在應(yīng)

9、用奎尼丁前先服用洋地黃類藥物，抑制房室結(jié)，以防止心室率加快?？鼓憠A作用、受體阻斷作用對(duì)心電圖的影響 ：使Q-T間期和QRS波加寬，如果QRS波增寬50，應(yīng)當(dāng)減少劑量?？岫?duì)心肌動(dòng)作電位、心電圖及ERP/APD 比值的影響01234 20 0-20-40-60-80-100A 動(dòng)作電位時(shí)相QSTB 相應(yīng)的心電圖RERPC ERP/APD 比值A(chǔ)PD降低膜反應(yīng)性延長(zhǎng)ERP、APD延長(zhǎng)Q-T間期QRS波加寬：給藥前：給藥后奎尼丁體內(nèi)過(guò)程口服生物利用度為72%87%。血漿蛋白結(jié)合率約80%，心肌中濃度高。有效血藥濃度為36g /ml，超過(guò)8g /ml已引起毒性反應(yīng)。肝臟P450羥基化代謝。經(jīng)腎排泄。

10、t1/2為57小時(shí) 奎尼丁臨床應(yīng)用： 適用于各種快速型室上性和室性心律失常。 常用于治療房撲、房顫。 治療房顫時(shí)，多合用地高辛，防止心室率加快?？岫∧芙档偷馗咝聊I清除率，應(yīng)減少地高辛用量?？岫〔涣挤磻?yīng)：安全范圍小心臟毒性：房室及室內(nèi)傳導(dǎo)阻滯；室性心動(dòng)過(guò)速和心室纖顫，尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速。靜脈注射乳酸鈉和碳酸氫鈉，減輕毒性?？岫炟剩簢?yán)重不良反應(yīng)，發(fā)作時(shí)患者意識(shí)突然喪失，伴有四肢抽搐，呼吸停止，出現(xiàn)陣發(fā)性心動(dòng)過(guò)速，甚至室顫而死。低血壓：阻斷腎上腺素受體，擴(kuò)張血管，并且抑制心肌收縮力，因此使血壓降低。尖端扭轉(zhuǎn)室速（torsades de pointes，TDP）奎尼丁不良反應(yīng)：栓塞：見(jiàn)于房

11、顫患者經(jīng)奎尼丁治療恢復(fù)竇性心律后金雞納反應(yīng)(chichonic reaction)：長(zhǎng)時(shí)間用藥，輕者出現(xiàn)耳鳴、聽(tīng)力減退、視力模糊、胃腸不適，嚴(yán)重者出現(xiàn)復(fù)視、神志不清、譫妄、精神失常。其他： 常見(jiàn)有惡心、嘔吐、腹瀉等胃腸道反應(yīng)。長(zhǎng)期用藥可引起血小板減少、出血癥狀。 普魯卡因胺（procainamide） 作用相似但較弱，無(wú)明顯受體阻斷、抗膽堿及降低心肌收縮力作用。降低普肯耶纖維自律性；延長(zhǎng)心房肌傳導(dǎo)系統(tǒng)、普肯野纖維APD和ERP；減慢房室結(jié)、普肯耶纖維、心室肌的傳導(dǎo)性口服吸收迅速，在肝臟乙?；x滅活，存在快慢兩種類型，慢者可引起狼瘡綜合征。 普魯卡因胺（procainamide） 臨床應(yīng)用：廣

12、譜，以抑制房室結(jié)以下傳導(dǎo)為主房性早搏、心動(dòng)過(guò)速、房顫，療效不如奎尼丁室性早搏、室性心動(dòng)過(guò)速，療效優(yōu)于奎尼丁急性心肌梗死所致的室性心律失常不良反應(yīng)：低血壓，室速、室顫、房室傳導(dǎo)阻滯；長(zhǎng)期應(yīng)用可引起“紅斑狼瘡樣反應(yīng)”，故用藥以不超過(guò)1月為宜。丙吡胺（disopyramide）廣譜抗心律失常藥，對(duì)心肌電生理的作用與奎尼丁類似，但抗膽堿作用更強(qiáng)。應(yīng)用：心房撲動(dòng)、心房纖顫，療效不如奎尼丁室上性心動(dòng)過(guò)速無(wú)傳導(dǎo)阻滯者、單源或多源室性早搏、室性心動(dòng)過(guò)速和急性心梗時(shí)產(chǎn)生的室性心律失常防止心肌梗死引起的猝死。青光眼、前列腺肥大及 、度房室傳導(dǎo)阻滯病人禁用此藥。肝、腎功能不全者慎用此藥。對(duì)離子影響：輕度抑制Na+通

13、道，促進(jìn)K+外流電生理影響：Na+內(nèi)流 0相Vmax 傳導(dǎo)性消除折返 相除極速率 自律性 2相復(fù)極加快 K+外流 3相復(fù)極加快 ERP, APD 4相MDP水平下降自律性 0相Vmax 傳導(dǎo)（二） B類利多卡因（lidocaine） 藥理作用降低自律性: 抑制Na+內(nèi)流，促進(jìn)K+外流。選擇性作用于普肯耶纖維。對(duì)于心肌缺氧和兒茶酚胺導(dǎo)致普肯耶纖維的自律性升高所引起的心律失常，應(yīng)用此藥有效對(duì)正常竇房結(jié)無(wú)明顯作用，中毒劑量或竇房結(jié)功能不全時(shí)，呈現(xiàn)抑制作用 縮短APD及相對(duì)延長(zhǎng)ERP：對(duì)心房肌和心室肌影響不明顯，抑制普肯耶纖維2相Na+內(nèi)流，APD時(shí)程縮短，相對(duì)延長(zhǎng)ERP利多卡因（lidocaine）

14、 藥理作用對(duì)傳導(dǎo)性的影響：缺血區(qū)普肯耶纖維，抑制Na+內(nèi)流，減慢傳導(dǎo)，單向阻滯 雙向阻滯 細(xì)胞外低血鉀時(shí)，利多卡因可促進(jìn)3期K+外流，引起超極化而改善傳導(dǎo)對(duì)正常心肌影響小利多卡因?qū)π募P、心電圖及ERP/APD 比值的影響ERP/APD比值01234 20 0-20-40-60-80-100動(dòng)作電位時(shí)相QST相應(yīng)心電圖Q-TRERPAPD利多卡因體內(nèi)過(guò)程 口服無(wú)效，首關(guān)消除明顯。常靜脈給藥，作用維持時(shí)間較短（10-20min）。臨床應(yīng)用：窄譜主要用于室性心律失常，對(duì)開(kāi)胸手術(shù)、強(qiáng)心苷中毒和急性心肌梗死的室性心律失常有效。急性心肌梗死室性心律失常的首選藥物。對(duì)室上性心律失常效果較差。利多卡因不良

15、反應(yīng)CNS：靜脈滴注過(guò)快，可出現(xiàn)思睡、頭痛、視力模糊、感覺(jué)異常、肌肉抽搐、癲癇狀態(tài)、呼吸停止血壓下降、心率減慢、竇性停搏。 、度房室傳導(dǎo)阻滯者禁用。 苯妥英鈉（phenytoin sodium） 藥理作用縮短房室結(jié)、普肯耶纖維APD和ERP，相對(duì)延長(zhǎng)ERP。降低自律性：促進(jìn)K+外流，降低普肯耶纖維4期去極化斜度，降低其自律性。與強(qiáng)心苷競(jìng)爭(zhēng)Na+-K+-ATP酶，抑制強(qiáng)心苷中毒所致的遲后除極 苯妥英鈉藥理作用傳導(dǎo)性：與用藥劑量和血鉀水平有關(guān)。血鉀正常時(shí)，減慢心房肌0期去極化速度細(xì)胞外低血鉀時(shí)，增加心房肌0期去極化速度對(duì)竇房結(jié)傳導(dǎo)性無(wú)明顯作用增加房室結(jié)0期去極化速度，加快傳導(dǎo)（可對(duì)抗強(qiáng)心苷中毒時(shí)的

16、房室結(jié)傳導(dǎo)減慢）苯妥英鈉臨床應(yīng)用主要用于治療室性心律失常，對(duì)強(qiáng)心苷中毒引起的快速型室性和室上性心律失常（室上性心動(dòng)過(guò)速、房撲、房顫）均有效（首選）。心肌梗死、心臟手術(shù)、心導(dǎo)管術(shù)等所引發(fā)的室性心律失常。 美西律 （mexiletine，慢心律，脈律定）口服有效，作用維持時(shí)間較久。臨床應(yīng)用與利多卡因相同，用于室性心律失常，特別對(duì)心肌梗死后急性室性心律失常有效。不良反應(yīng)與劑量相關(guān)，可出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)，心臟抑制現(xiàn)象，頭痛、眩暈、震顫、共濟(jì)失調(diào)。明顯阻滯Na+通道Na+內(nèi)流 0相Vmax 傳導(dǎo)性消除折返抑制4相Na+內(nèi)流，降低自律性。普羅帕酮氟卡尼莫雷西嗪 （三） C類普羅帕酮（propafenone ，

17、心律平 ）藥理作用及臨床應(yīng)用作用于快鈉通道，抑制Na+內(nèi)流，減慢心房肌、心室肌、普肯耶纖維的0期去極速度，減慢傳導(dǎo)。延長(zhǎng)APD和ERP，延長(zhǎng)ERP的程度弱于減慢傳導(dǎo)的程度，易形成折返而致心律失常輕度的受體阻斷作用和鈣通道阻滯作用。 廣譜，對(duì)室上性和室性心律失常有效。僅用于危及生命的心律失常。不良反應(yīng) 常見(jiàn)消化道反應(yīng)，房室傳導(dǎo)阻滯，低血壓、心功能不全、粒細(xì)胞減少、紅斑狼瘡綜合征二、類 腎上腺素受體阻斷藥 普萘洛爾（ propranolol 心得安）【藥理作用與機(jī)制】降低自律性 降低竇房結(jié)、心房傳導(dǎo)纖維及浦肯野纖維的自律性，減慢心率。運(yùn)動(dòng)、精神緊張、竇房結(jié)異常時(shí)作用明顯。減慢傳導(dǎo)速度 大劑量能明顯

18、減慢房室結(jié)及普肯耶纖維的傳導(dǎo)速度。抑制0期Na+內(nèi)流。 動(dòng)作電位時(shí)程和有效不應(yīng)期 延長(zhǎng)房室結(jié)ERP 普萘洛爾臨床應(yīng)用治療室上性快速型心律失常，對(duì)房顫、房撲、陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速有效，但不能消除異位起搏點(diǎn)。因而，多數(shù)病例只減慢心室率，少數(shù)可恢復(fù)竇律。單用奎尼丁或洋地黃類藥物治療房顫效果不顯著時(shí)，合用普萘洛爾，有時(shí)可取得滿意疔效。治疔運(yùn)動(dòng)引起的室性心動(dòng)過(guò)速，麻醉、嗜鉻細(xì)胞瘤、甲亢引起的室性心律失常，洋地黃類藥物中毒的室上性或室性心律失常均有效。減少再梗死發(fā)病率和降低猝死率。三、類 延長(zhǎng)動(dòng)作電位時(shí)程藥 胺碘酮（amiodarone 乙胺碘呋酮，安律酮）溴芐銨（bretylium） 索他洛爾（sota

19、lol） 胺碘酮藥理作用阻斷K+通道，明顯延長(zhǎng)APD和ERP（心房肌、心室肌、房室結(jié)）。抑制Na+通道及Ca2+通道，降低竇房結(jié)、房室結(jié)和普肯耶纖維的自律性、傳導(dǎo)性。非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗、腎上腺素能受體作用和擴(kuò)張血管平滑肌作用，擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，增加冠脈流量，減少心肌耗氧量?？寡踝杂苫鶡o(wú)翻轉(zhuǎn)使用依賴性(reverse use dependence) 胺碘酮臨床應(yīng)用：廣譜心房撲動(dòng)、心房纖顫和室上性心動(dòng)過(guò)速，預(yù)激綜合征。室性心動(dòng)過(guò)速、室性早搏。胺碘酮不良反應(yīng)長(zhǎng)期應(yīng)用可見(jiàn)角膜褐色微粒沉著甲狀腺功能亢進(jìn)或減退。間質(zhì)性肺炎或肺纖維化。心律失常: 竇性心動(dòng)過(guò)緩、竇房傳導(dǎo)阻滯、竇停搏，室性心動(dòng)過(guò)速或室顫。長(zhǎng)期應(yīng)用必需監(jiān)

20、測(cè)肺功能、進(jìn)行肺部X光檢查和定期監(jiān)測(cè)血清T3、T4。 索他洛爾（sotalol） 阻滯K+通道，延長(zhǎng)心房肌、心室肌和普肯耶纖維APD和ERP。 阻斷受體，降低竇房結(jié)、浦氏纖維自律性，減慢房室結(jié)傳導(dǎo)，減慢房撲、房顫的心室率。對(duì)正常和缺血心肌均有提高室顫閾值的作用。治療快速室性心律失常，對(duì)房性心律失常如房顫亦有效。安置自動(dòng)復(fù)律除顫器 (lCD)后的輔助治療。不良反應(yīng)：過(guò)量使用可引起早后除極和觸發(fā)活動(dòng)，并導(dǎo)致尖端扭轉(zhuǎn)型室速，尤其在低血鉀和腎功能不全者易發(fā)生。四、類 鈣通道阻滯藥 維拉帕米 （verapamil，異搏定， 戊脈安 ） 藥理作用：選擇性阻斷心肌慢鈣通道，抑制Ca2+內(nèi)流減慢傳導(dǎo)速度：竇房結(jié)、房室結(jié)，終止房室結(jié)的折返激動(dòng)；防止房撲、房顫引起的心室率加快降低自律性：降低竇房結(jié)自律性。降低缺血心房肌、心室肌、浦肯野纖維異常自律性延長(zhǎng)竇房結(jié)、房室結(jié)ERP維拉帕米臨床應(yīng)用治療室上性和房室結(jié)折返激動(dòng)引起心律失常效果好。陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速應(yīng)首選此藥治療房顫僅減慢心室率，難以恢復(fù)竇性心律。對(duì)心肌梗死和洋地黃類藥物中毒引起的室性早搏有效。不良反應(yīng)可出現(xiàn)便秘、腹脹、腹瀉、頭痛、瘙癢等靜脈給藥可引起血壓降低、暫時(shí)竇性停搏與受體