醫(yī)學氟維司群和靶向治療研究簡介和總結ppt培訓課件

1、氟維司群和靶向治療研究簡介和總結抗雌激素藥物的化學結構芙仕得(氟維司群) OHHO(CH2)9SO(CH2)3CF2CF37雷洛昔芬HOSOHOON雌二醇OHHO他莫昔芬ONMe2氟維司群是一種新型的雌激素受體拮抗劑Howell A. Int Gynecol Cancer.2006;16(suppl2):521-523.John F. Robertson et al. Cancer Research.2001;61:6739-6746.Dowsett M, et al. Human Reproduction.1995;10(2):262-267.Kuter I, et al. Breast C

2、ancer Res Treat.2012;133:237-246.氟維司群精準靶向、下調并降解雌激素受體雌激素與雌激素受體結合并使之活化，導致乳腺腫瘤細胞的增殖和生長氟維司群可降解雌激素受體，抑制腫瘤生長氟維司群研究CONFIRM ，China CONFIRM FIRSTFALCONCONFIRM（III期）晚期、絕經后，既往內分泌治療后疾病進展（輔助中或晚期一線后）250mg VS 500mgmPFS 5.5m VS 6.5m p0.05mOS 22.3m VS 26.4m p0.05Nominal value, cannot be claimed as statistically sign

3、ificantCONFIRM：主要終點PFS03691215182124273033363942450.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0PFS時間 (月)500mg250mgHR=0.80 降低進展風險20%95% CI：0.68-0.94P=0.006Di Leo A, et al. J Clin Oncol 2010; 28:4594-4600.500mg 250mg中位PFS (月)6.55.50.100.20.30.40.50.60.70.80.91.0048121620242832364044485256606468727680氟維司群 500 mg氟維

4、司群 250 mg36233328825422720217816314112311498816447302615810500 mg37433829926122319116413711296877464483722148320250 mgTime (months)病人生存比例處危險患者HR (95% CI)0.81 (0.69, 0.96)p-value0.016a至死亡中位時間（月）氟維司群 500 mg26.4氟維司群 250 mg 22.3次要終點：OSDi leo et al; Cancer Research, volume 72 (24 Suppl.) December 15, 201

5、2 Abs S1-4.aNominal value, cannot be claimed as statistically significantChina CONFIRM（III期）內分泌治療復發(fā)或進展的絕經后晚期乳腺癌250mg VS 500mgmPFS 2.9m VS 5.8m HR為0.65AI后亞組：氟維司群500mg中位PFS5.8個月降低疾病進展風險35%中位PFS:氟維司群500 mg 5.8個月氟維司群250 mg 2.9個月HR 0.65; 95% CI 0.42, 1.03 00.00.20.40.60.81.0369121518212427303336533223211

6、5121086331047201412933321110氟維司群500mg氟維司群250mg存在風險的患者數無進展患者的比例自隨機分組開始的時間 (月)氟維司群250 mg氟維司群500 mg35%FIRST（II期）絕經后激素受體陽性晚期乳腺癌一線治療（未證實有明確的內分泌耐藥）氟維司群500mg VS 阿那曲唑1mgmPFS 23.4m VS 13.1m p0.05mOS 54.1m VS 48.4m p0.05主要終點陽性絕經后乳腺癌一線治療氟維司群 500mg n=102阿那曲唑 1mg n=103進展患者數(%)63 (61.8)79 (76.7)中位時間 (月)23.413.111

7、FIRST研究次要終點：TTP氟維司群組優(yōu)于AI顯著延長無疾病進展時間10.3個月 主要數據截止期后，進展由研究者確定Robertson JFR, et al. Breast Cancer Res Treat 2012; 136:503-511.06121824303642480.00.20.40.60.81.0 無進展存活患者比例時間(月)1027465524534206 0103695539302182 0氟維司群 500mg阿那曲唑 1mgHR=0.6695% CI (0.47-0.92)p=0.01氟維司群 500 mg阿那曲唑 1 mg風險患者數：012184248 月3630246

8、氟維司群 500mgn=102阿那曲唑 1mg n=103死亡數(%)63 (61.8)74 (71.8)中位總生存期(月)54.148.4FIRST是唯一有總生存差異的內分泌治療研究氟維司群組總生存期獲益長達54.1個月，優(yōu)于AI組12死亡情況不詳的患者在最后一次已知其存活的時間時進行右刪失Robertson JFR, et al. Breast Cancer Res Treat 2012; 136:503-511.061218243036421080.00.20.40.60.81.0存活患者比例 時間(月)氟維司群 500mg阿那曲唑 1mgHR=0.7095% CI (0.50, 0.9

9、8)p=0.04148546066727884909610210290847757473124103908072493921140121824364860728496月氟維司群 500mg阿那曲唑 1mg 4 23929處于風險中的患者數 ：FIRST研究主要終點：CBRCBR (%)74/10269/103OR=1.30; 95%CI=0.72-2.38P=0.386Robertson JFR, et al. Presented at SABCS2010.FALCON（III期）絕經后激素受體陽性晚期乳腺癌未接受過內分泌治療氟維司群500mg VS 阿那曲唑1mgmPFS 16.6m VS

10、13.8m p0.05無內臟轉移 22.3m VS 13.8m p0.05mOS 31%的成熟度50%FALCON：主要終點PFS圓圈代表刪失觀察CI=置信區(qū)間；HR=風險比HR 0.797 (95% CI 0.637, 0.999); p=0.0486中位 PFS氟維司群：16.6個月阿那曲唑：13.8個月處危險中的患者：氟維司群阿那曲唑2302321871941711621501391241201101029684816063454431242211102000存活且無進展患者比例時間 (月)0.91.00.70.80.50.60.30.40.10.00369121518212427303

11、633390.2氟維司群 (n=230)阿那曲唑 (n=232)FALCON：有無內臟疾病患者的PFS事后交互檢驗p0.01圓圈代表刪失觀察CI=置信區(qū)間；HR=風險比無內臟轉移有內臟轉移HR 0.59 (95% CI 0.42, 0.84)中位PFS 氟維司群：22.3個月阿那曲唑：13.8個月存活且無進展患者比例時間 (月)0.91.00.70.80.50.60.30.40.10.00.2存活且無進展患者比例時間 (月)0.91.00.70.80.50.60.30.40.10.005101520253035400.20510152025303540HR 0.99 (95% CI 0.74,

12、 1.33)中位PFS 氟維司群：13.8個月阿那曲唑：15.9個月氟維司群 (n=135) 阿那曲唑 (n=119)氟維司群 (n=95) 阿那曲唑 (n=113)FALCON：OS (31%的成熟度)中位隨訪25.0個月圓圈代表刪失觀察CI=置信區(qū)間；HR=風險比0621時間 (月)氟維司群 (N=230)阿那曲唑 (N=232)391215182427303336390.91.00.70.80.60.50.40.30.20.10.0生存率HR 0.88 (95% CI 0.63, 1.22); p=0.428處危險患者：氟維司群阿那曲唑23023222122320821320019718

13、8186180175168164153155129122929457613137171800無進展生存期分析在進展事件數為306例時進行總生存期分析在死亡率為50%時進行常見的熱門聯合用藥1、CDK4/6抑制劑（ Palbociclib、Ribociclib、Abemaciclib ）2、mTOR抑制劑（依維莫司、西羅莫司、LNK128、AZD2014 ）3、 PI3K抑制劑（ Buparlisib 、Pilaralisib、Pictilisib、Alpelisib、Taselisib ）4、其他（ IGF-1R抑制劑Ganitumab ，吉非替尼， FGFR抑制劑Dovitinib、Luci

14、tanib ，組蛋白去乙?；敢种苿〦ntinostat ）CDK4/6抑制劑Palbociclib（ PALOMA-1,2 ,3）Ribociclib（MONALEESA-2,3, 7）Abemaciclib（ MONARCH -1,2,3）CDK4/6是抗腫瘤的重要靶點周期蛋白依賴性激酶4/6(cyclin-dependent kinase4/6,CDK4/6)是一類絲/蘇氨酸激酶,與細胞周期素D(cyclin D)結合,調節(jié)細胞由G1期向S期轉換。在很多腫瘤中,都存在cyclinDCDK4/6INK4Rb通路異常。這條通路的改變,加速了G1期進程,使得腫瘤細胞增殖加快而獲得生存優(yōu)勢。因此

15、,對其的干預成為一種治療策略,CDK4/6因此成為抗腫瘤的靶點之一。馬珂.國外醫(yī)藥（抗生素分冊）.2013;05.CDK4/6和ER信號通路CDK4/6和ER信號通路PalbociclibPALOMA-1：II期,未治療晚期乳腺癌 Palbociclib+來曲唑 VS 來曲唑mPFS: 20.2m VS 10.2m p0.05 OS無獲益PALOMA-2：III期,未治療晚期乳腺癌 Palbociclib+來曲唑 VS 來曲唑mPFS: 24.8m VS 14.5m p0.05 OS未成熟 PALOMA-3：III期,內分泌治療進展后轉移性乳腺癌Palbociclib+氟維司群 VS 氟維司群

16、mPFS: 9.5m VS 4.6m p0.05 提前結束OS?PalbociclibPALOMA-3：血清學樣本庫研究無ESR1突變者（mPFS期為9.5個月對3.8個月；HR = 0.44， P 0.0001）存在ESR1突變者（mPFS期為9.4個月對4.1個月；HR = 0.52，P= 0.0052）PALOMA-3 ：亞洲亞組Palbociclib+氟維司群 VS 氟維司群mPFS: 9.2m-未達到VS 3.5m-9.5m（ 5.8m ）p0.05 副作用：中性粒細胞減少：92%Palbociclib-氟維司群組的PFS顯著高于安慰劑-氟維司群組Turner NC, et al.

17、N Eng J Med.2015;373:209-19.氟維司群+Palbociclib組的中位PFS為9.5個月，顯著高于氟維司群的4.6個月(P0.0001)。無進展生存的比例（%）氟維司群+Palbociclib(n=347)中位無進展生存期為9.5個月(95%CI9.2-11.0)氟維司群+安慰劑(n=174)中位無進展生存期4.6個月95%CI（3.5-5.6）有風險的數量氟維司群+Palbociclib氟維司群+安慰劑不管絕經狀態(tài)如何，以前是否接受過化療，PIK3CA突變狀態(tài)如何，氟維司群+palbociclib均比氟維司群+安慰劑顯著持續(xù)改善PFSCristofanilli M,

18、 et al. Lancet Oncol.2016.Paloma3研究結果顯示，Palbociclib+氟維司群比氟維司群單藥顯著改善生活質量P=0.0313Palbociclib+氟維司群安慰劑+氟維司群Palbociclib+氟維司群安慰劑+氟維司群Harbeck N, et al. Annals of Oncology.2016;27:1047-1054.研究結果顯示，Palbociclib聯合治療的耐受性良好Palbociclib+來曲唑Palbociclib+氟維司群這些結果均證實Palbociclib聯合治療的耐受性良好，并且減少劑量的次數并不頻繁。Neha S, et al. A

19、nnals of Pharmacotherapy.2015;1-9.Palbociclib安全性: 近似化療毒性, 無內分泌低毒優(yōu)勢3-4度粒細胞減少: CDK4/6 54-66%; PALOMA-2PALOMA-1RibociclibMONALEESA-2：III期, 晚期乳腺癌,一線治療 Ribociclib+來曲唑 VS 來曲唑mPFS: 25.3m VS 16m p0.05 OS未成熟MONALEESA-3：III期,未治療或只有一線內分泌治療,晚期乳腺癌，男或絕經后女。 Ribociclib +氟維司群VS氟維司群2015.6.9-2020.2.19 試驗中 MONALEESA-7：

20、 III期,未行內分泌治療,晚期乳腺癌,絕經前女性Ribociclib +戈舍瑞林+TAM/ANA/LET VS 戈舍瑞林+TAM/ANA/LET2014.11.20-2018.2.26 試驗中MONALEESA-2MONALEESA-2MONALEESA-2AbemaciclibMONARCH-1：II期, 晚期乳腺癌,治療后進展,90%內臟轉移.Abemaciclib單藥mPFS:5.7m/mOS:16m MONARCH-2：III期,未化療,晚期乳腺癌,內分泌耐藥,無論絕經與否, 60%內臟轉移。Abemaciclib +氟維司群VS氟維司群mPFS 16.4m VS 9.3m p0.0

21、5 腹瀉：86.4%，中性粒下降：46%MONARCH-3： III期,局部復發(fā),轉移,晚期乳腺癌,絕經前女性Abemaciclib +ANA/LET VS ANA/LET試驗中，年底出結果。依維莫司TAMRAD：II期, AI治療后進展依維莫司+TAM VS TAMmPFS 8.6m VS 4.5m p0.05HR(-)亞組： mPFS 20.27m VS 13.08m p0.05BOLERO-2： III期, 非甾體AI治療復發(fā)或進展的乳腺癌。依維莫司+依西美坦 VS 依西美坦mPFS 7.8m VS 3.2m p0.05依維莫司BOLERO-3： III期, Her-2陽性的,曲妥珠耐藥

22、,使用過紫杉類藥物的,進展期乳腺癌。依維莫司+wNH VS wNHmPFS 7m VS 5.78m p0.05PrECOG 0102:II期, AI耐藥的轉移性乳腺癌。依維莫司+氟維司群 VS 氟維司群mPFS 10.4m VS 5.1m p0.05mOS 無差異副作用：口腔炎，用地塞米松漱口 ：12級口腔炎風險從65%降至20%BuparlisibmTOR抑制劑治療進展的晚期乳腺癌Buparlisib+氟維司群 VS 氟維司群PIK3CA突變者中 mPFS 4.7m VS 1.6m p0.05總體患者及無突變者，mPFS沒有區(qū)別。乳腺癌是一種復雜的疾病，受多種信號通路的影響AI耐藥腫瘤微環(huán)境

23、 ESM&細胞成分生長因子通路例如HER2突變或者擴增在下列通路中第二信使突變 PI3K通路MAPK通路上皮-間充質轉變Notch, Hedgehog,WNT,TWIST1 細胞周期調節(jié)機制 例如CCND1擴增細胞衰老和凋亡 例如TP53突變ER通路 ER表達丟失ESR1突變或擴增Modified from Ma et al, Nature 2015聯合治療是未來的一種治療方向Sini V, et al. Critical Reviews in Oncology Hematology.2016;100:57-58.調節(jié)因子+內分泌治療CDK4/6抑制劑+氟維司群聯合不同內分泌藥物治療激素受體陽性轉移性乳腺癌例如氟維司群+AI，促使內分泌耐藥患者的激素受