癌痛動(dòng)物模型及病理機(jī)制研究進(jìn)展

1、癌痛動(dòng)物模子及病理機(jī)制研究希望【摘要】比年來(lái)不竭出現(xiàn)的癌痛動(dòng)物模子為癌癥機(jī)制的研究提供了有用的東西。癌痛有其奇特的病理機(jī)制，與外周敏化、中樞敏化、骨溶解和腫瘤對(duì)外周神經(jīng)的直接作用等有關(guān)。全文綜述癌痛動(dòng)物模子及癌痛機(jī)制的研究希望?！娟P(guān)鍵詞】癌痛；動(dòng)物模子；機(jī)制癌痛屬慢性疼痛的領(lǐng)域，與炎癥痛、精神病理性痛比擬，有其奇特而龐大的機(jī)制，癌痛動(dòng)物模子的出現(xiàn)，為癌痛機(jī)制的研究提供了符合的動(dòng)物模子，這將對(duì)癌痛機(jī)制的深化探究、探求緩解癌痛新要領(lǐng)、挑選有用的鎮(zhèn)痛藥物提供極為有用的途徑。本文就近幾年出現(xiàn)的癌痛動(dòng)物模子及癌痛病理機(jī)制的研究外表作一綜述。1癌痛的動(dòng)物模子研究由于乳腺癌、前線腺癌、卵巢癌、肺癌等常產(chǎn)生骨

2、轉(zhuǎn)移，腫瘤骨侵襲和擴(kuò)散造成骨癌痛，是癌癥誘發(fā)疼痛的重要緣故原由，以是如今關(guān)于癌痛模子的研究會(huì)合于腫瘤骨轉(zhuǎn)移模子。1999年美國(guó)的ShiEi等1初次報(bào)道了小鼠股骨癌痛模子。將溶骨性的NT2472纖維肉瘤細(xì)胞蒔植于同源3H/HeJ小鼠股骨遠(yuǎn)端的骨髓腔內(nèi)，蒔植后第5d出現(xiàn)骨質(zhì)粉碎，破骨細(xì)胞數(shù)量增多，蒔植后14d，舉動(dòng)學(xué)上出現(xiàn)自覺痛和觸誘發(fā)痛，疼痛程度與骨質(zhì)粉碎程度成正比，神經(jīng)遞質(zhì)也有改變，且可以被骨庇護(hù)素PG所逆轉(zhuǎn)。2001年anik等2創(chuàng)立了小鼠跟骨癌痛模子，將NT2472細(xì)胞植入小鼠跟骨，蒔植后第3d腫瘤細(xì)胞與骨粘連，第6d出現(xiàn)骨質(zhì)溶解，同時(shí)出現(xiàn)機(jī)器性痛覺增敏和冷刺激痛覺增敏，不停連續(xù)16d，注

3、射嗎啡(ED509.0g/kg)可以緩解機(jī)器性痛覺增敏征象。他們還創(chuàng)立了小鼠肱骨癌痛模子，要領(lǐng)及各項(xiàng)指標(biāo)與跟骨癌痛模子雷同3。2002年英國(guó)粹者edhurst等創(chuàng)立了大鼠脛骨癌痛模子。該模子是在同源SD大鼠的脛骨骨髓腔內(nèi)注射3103RT?鄄1大鼠乳腺癌細(xì)胞，蒔植后10d14d，X線片上表現(xiàn)脛骨骨質(zhì)明顯粉碎，第20d骨礦物含量和密度落落，構(gòu)造學(xué)切片抗酒石酸酸性磷酸酶染色不雅察創(chuàng)造破骨細(xì)胞數(shù)量明顯增多。動(dòng)物在術(shù)后第12d14d出現(xiàn)觸誘發(fā)痛和痛覺過敏，1g/kg3g/kg嗎啡有用4，5。如今，海內(nèi)也已樂成復(fù)制出大鼠脛骨癌痛模子。譚煌英等6根據(jù)edhurst的要領(lǐng)對(duì)骨癌痛模子舉行了復(fù)制，并從疼痛舉動(dòng)學(xué)

4、、放射學(xué)、構(gòu)造學(xué)多方面舉行研究，效果與文獻(xiàn)報(bào)道根本同等，是海內(nèi)研究癌痛模子的出發(fā)點(diǎn)。董航等7在此底子上有所創(chuàng)新，運(yùn)用ADB?鄄106大鼠乳腺癌細(xì)胞注入SD大鼠脛骨骨髓腔，機(jī)器痛和輻射熱痛刺激的縮爪閾值在術(shù)后各時(shí)間點(diǎn)比擬差異明顯；術(shù)后8dX射線表現(xiàn)注射部位松質(zhì)骨出現(xiàn)放射性缺損病灶，第14天松質(zhì)骨放射病灶增多，骨皮質(zhì)缺失，第22d出現(xiàn)嚴(yán)峻的骨粉碎；術(shù)后8d大鼠后肢蘇木精伊紅染色見骨髓腔有異型細(xì)胞，骨小梁未見普及粉碎；術(shù)后14d可見腫瘤細(xì)胞充填骨髓腔，引起骨小梁普及粉碎；術(shù)后22d可見腫瘤細(xì)胞穿破骨皮質(zhì)，侵及四周肌肉及軟構(gòu)造。上述的這些骨癌痛模子中，應(yīng)用乳腺癌細(xì)胞創(chuàng)立的大鼠脛骨癌痛模子可視為臨床常見

5、的乳腺癌骨轉(zhuǎn)移模子，手術(shù)操縱較輕便，評(píng)價(jià)要領(lǐng)成熟，具有研究意義。2癌痛的產(chǎn)生氣制2.1低級(jí)感覺神經(jīng)元快樂性非常增長(zhǎng)外周敏化低級(jí)感覺神經(jīng)元位于脊髓背角神經(jīng)節(jié)DRG，漫衍著感覺差異刺激的多種受體，可將種種損害性刺激轉(zhuǎn)化為電化學(xué)信號(hào)傳導(dǎo)至中樞神經(jīng)體系。在連續(xù)的外周刺激下，DRG神經(jīng)元產(chǎn)生可塑性變革，外周神經(jīng)敏感性增長(zhǎng)，表示出痛閾低落，痛覺過敏和觸誘發(fā)痛。以往的研究表白，腫瘤構(gòu)造能開釋一系列的生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子和化學(xué)因子，如腫瘤壞死因子?鄄TNF?鄄、前線腺素PGE、內(nèi)皮素ET、白細(xì)胞介素?鄄1IL?鄄1、白細(xì)胞介素?鄄6IL?鄄6等，而低級(jí)感覺神經(jīng)元可以表達(dá)此中多種因子的受體810。別的，腫瘤構(gòu)造中

6、約莫有20%30%的巨噬細(xì)胞能產(chǎn)生腫瘤壞死因子和IL?鄄1等11。腫瘤構(gòu)造排泄的這些因子大概作用于低級(jí)感覺神經(jīng)元上各自的受體，激活和敏化感覺器，到場(chǎng)癌痛的產(chǎn)生12。2.2脊髓的神經(jīng)化學(xué)變革中樞敏化腫瘤細(xì)胞通過開釋種種因子導(dǎo)致低級(jí)感覺神經(jīng)元非?？鞓?，非?？鞓返纳窠?jīng)元不竭向上一級(jí)中樞脊髓背角神經(jīng)元發(fā)放沖動(dòng)，再經(jīng)差異的上行傳導(dǎo)束到達(dá)高級(jí)中樞。低級(jí)感覺神經(jīng)元非?？鞓肥笵RG內(nèi)的膠質(zhì)細(xì)胞等合成、開釋新的遞質(zhì)如ET?鄄1或?qū)υ械倪f質(zhì)如P物質(zhì)SP、SP受體SPR等舉行調(diào)治。實(shí)行創(chuàng)造，骨癌痛模子鼠患側(cè)肢體相應(yīng)的脊髓節(jié)段存在神經(jīng)化學(xué)變革，包羅星形膠質(zhì)細(xì)胞增生、谷氨酸重?cái)z體轉(zhuǎn)運(yùn)體淘汰、脊髓SP受體內(nèi)吞、層強(qiáng)啡肽

7、、層神經(jīng)元?鄄fs表達(dá)增長(zhǎng)等，而正常動(dòng)物中只有在損害性刺激下才氣出現(xiàn)上述變革，提示骨癌痛時(shí)存在外周傳著迷經(jīng)敏化1，4，12,13。星形膠質(zhì)細(xì)胞與癌痛嚴(yán)密相干，在種種模子中都能不雅察到星形膠質(zhì)細(xì)胞的活化反響，多種痛相干物質(zhì)如緩激肽、膽囊緊縮素、SP、快樂性氨基酸等都能激活它，而激活后的星形膠質(zhì)細(xì)胞可引發(fā)痛加強(qiáng)反響。活化后的星形膠質(zhì)細(xì)胞通過開釋多種神經(jīng)活性物質(zhì)直接影響神經(jīng)元可塑性，促進(jìn)低級(jí)傳入終末開釋多種致痛物質(zhì)14。別的，星形膠質(zhì)細(xì)胞能開釋一系列的細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子，改變四周的神經(jīng)化學(xué)情況，到場(chǎng)痛覺信號(hào)的通報(bào)。種種損傷均可引起星形膠質(zhì)細(xì)胞反響，表示為細(xì)胞數(shù)增長(zhǎng)，胞體胖大，分支增多，GFAP表達(dá)增

8、長(zhǎng)。上述研究表白，癌痛的產(chǎn)生與脊髓星形膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量和成效的變革嚴(yán)密相干。2.3骨溶解對(duì)骨轉(zhuǎn)移病人骨代謝的臨床闡發(fā)表白腫瘤所致骨質(zhì)粉碎(骨溶解)與骨癌痛的產(chǎn)生嚴(yán)密相干。動(dòng)物模子的研究證明，腫瘤刺激破骨細(xì)胞，引起骨溶解和骨形成的失衡，產(chǎn)生顯著的骨質(zhì)粉碎，并且其粉碎程度與痛舉動(dòng)、脊髓背角神經(jīng)節(jié)DRG的神經(jīng)化學(xué)改變呈正相干。破骨細(xì)胞的過分活潑是骨癌痛產(chǎn)生的條件，其傳導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)極其龐大，RANKL?鄄RANK?鄄PG調(diào)治軸是其分化和活化的重要調(diào)治情勢(shì)。RANKL及其信號(hào)轉(zhuǎn)換受體RANK具有刺激破骨細(xì)胞前體分化為破骨細(xì)胞、加強(qiáng)破骨細(xì)胞活力的作用，而骨庇護(hù)素PG作為誘餌受體，能與其配體RANKL以高親和力結(jié)合，

9、制止RANKL與RANK的結(jié)合，按捺破骨細(xì)胞到場(chǎng)骨汲取。因此RANKL和PG的比例決定了破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨質(zhì)粉碎的程度。在腫瘤排泄的多種因子到場(chǎng)下，RANK經(jīng)RANKL激活后，通過IKK、INK、p38、ERK、?鄄Sr酪氨酸激酶等卵白激酶途徑實(shí)現(xiàn)信號(hào)傳導(dǎo)，影響基因表達(dá)，調(diào)治和卵白酶程度，激活破骨細(xì)胞15，16。2.4腫瘤對(duì)外周神經(jīng)的直接作用腫瘤生長(zhǎng)到后期，隨著腫瘤體積的增大，局部構(gòu)造壓力增長(zhǎng)，抑制支配該部位的神經(jīng)纖維末梢，引起機(jī)器損傷、抑制和缺血。同時(shí)，腫瘤開釋的化學(xué)因子、細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子等不單粉碎局部構(gòu)造，也粉碎支配局部構(gòu)造的神經(jīng)漫衍，這些都市導(dǎo)致精神病理性疼痛的產(chǎn)生?！緟⒖嘉墨I(xiàn)】1ShE

10、iJ,HnreP,RgersSD,etal.NeurheialandellularrerganizatinfthespinalrdinaurinedelfbneanerpainJ.JNeursi,1999,1924:10886-10897.2anikP,EikeierLJ,RugglesTR,etal.Funtinalinteratinsbeteenturandperipheralnerve:rphlgy,alggenidentifiatin,andbehaviralharaterizatinfaneurinedelfanerpainJ.JNeursi,2001,2123:9355-9366.

11、3anikP,KehlLJ,TrepeT,etal.Turiplantatininusehuerusevkesveent?鄄relatedhyperalgesiaexeedingthatevkedbyintrausulararrageenanJ.Pain,2022,1011?鄄2:175-186.4edhurstSJ,alkerK,Bes,etal.AratdelfbneanerpainJ.Pain,2002,961?鄄2:129-140.5angLX,angZJ.AnialandellulardelsfhrnipainJ.AdvDrugDelivRev,2022,55(8):949-965.

12、6譚煌英,于莉莉,高福云,等.大鼠骨癌痛模子的創(chuàng)立及構(gòu)造學(xué)研究J.癌癥希望雜志，2022，31：75-79.7董航,田玉科,項(xiàng)紅兵,等.大鼠脛骨癌痛模子的制備及評(píng)價(jià)J.中國(guó)臨床病愈,2022,1020：77-78.8NelsnJB,arduiA.Therlefendthelin?鄄1andendthelinreeptrantagnistsinprstateanerJ.BJUInt,2000,85(Suppl2):45-48.9PnisJD,RgersSD,Peters,etal.Expressinandlalizatinfendthelinreeptrs：ipliatinsfrtheinvlv

13、eentfperipheralgliainnieptinJ.JNeursi,2001,21(3):999-1006.10張瑛,韓濟(jì)生,王韻.癌癥痛的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制研究希望J.生理科學(xué)與臨床,2022,353：224-228.11項(xiàng)紅兵,楊輝,安珂,等.骨癌痛模子和相干疼痛病理機(jī)制研究希望J.臨床麻醉學(xué)雜志,2022,215：350-352.12HnreP,LugerN,SabinA,etal.steprtegerinblksbneaner?鄄induedskeletaldestrutin,skeletalpainandpain?鄄relatedneurheialrerganizatinfthespinalrdJ.Natureed,2000,6(5):521-528.13毛應(yīng)啟梁.癌癥痛實(shí)行研究希望J.外洋