大環(huán)內(nèi)脂類抗生素講義

1、大環(huán)內(nèi)脂類抗生素2第一節(jié)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素大環(huán)內(nèi)酯類（macrolides）抗生素是一組由2個脫氧糖分子與一個含1416個碳原子大脂肪族內(nèi)酯環(huán)構(gòu)成的具有相似抗菌作用的一類化合物。3藥物分類14元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類 天然：紅霉素（erythromycin） 半合成：克拉霉素（clarithromycin） 羅紅霉素（roxithromycin） 15元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類 半合成：阿奇霉素（azithromycin）16元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類 天然：交沙霉素（josamycin） 半合成：羅他霉素（rokitamycin)4一、抗菌作用抗菌譜：通常起抑菌作用，高濃度為殺菌劑 1.天然：抗菌譜略廣于青霉素，對需氧G+菌、

2、G菌抗菌作用強(qiáng)，對螺旋體、支原體、立克次體、衣原體等有良好的作用。 2.半合成：抗菌譜擴(kuò)大，對某些G菌如流感桿菌、卡他莫拉菌等有效；增強(qiáng)對厭氧菌、空腸彎曲菌、軍團(tuán)菌、弓形蟲、衣原體和支原體等的作用。一、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素共同特點6(一)抗菌作用 作用機(jī)制 不可逆地與細(xì)菌核糖體50S亞基的23S核糖體（23SrRNA）的特殊靶位結(jié)合，阻斷轉(zhuǎn)肽作用，并干擾mRNA移位，促使未成熟肽鏈自肽酰t-RNA脫離，抑制肽鏈延伸，而選擇性抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成，對哺乳動物核糖體無影響。一、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素共同特點78一、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素共同特點（二）耐藥性靶位點修飾：細(xì)菌核糖體23SrRNA結(jié)合位點腺嘌呤殘基雙甲基

3、化滅活酶的產(chǎn)生：紅霉素酯酶和磷酸轉(zhuǎn)移酶主動外排系統(tǒng)增強(qiáng)核糖體突變：核糖體23SrRNA點突變及核糖體蛋白突變 細(xì)菌對本類各藥間有不完全交叉耐藥性9一、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素共同特點（三）體內(nèi)過程天然大環(huán)內(nèi)酯類抗生素吸收：堿性抗生素，不耐酸，口服多用腸溶片或酯化產(chǎn)物；分布：廣泛分布于各種組織和體液中，血中藥物濃度低；肝臟代謝，膽汁排泄。10一、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素共同特點（三）體內(nèi)過程半合成大環(huán)內(nèi)酯類抗生素對胃酸穩(wěn)定，口服生物利用度高；血液、體液及組織細(xì)胞內(nèi)藥物濃度高；血中藥物濃度低； 血漿t1/2長；經(jīng)膽汁和腎臟排泄。12一、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素共同特點（五）不良反應(yīng)胃腸道反應(yīng)：半合成藥物胃腸反應(yīng)輕微；耳毒

4、性4.0g/d，聽力下降，前庭功能受損，老年及腎功能不良者慎用肝損害：膽汁淤積，肝功能不良者禁用紅霉素變態(tài)反應(yīng)二重感染（superinfections）13一、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素共同特點（六）藥物相互作用拮抗克林霉素、林可霉素、氯霉素作用；抑制多種藥物代謝：抑制茶堿、卡馬西平代謝，血藥濃度異常升高；抑制華法林代謝，延長凝血時間；促進(jìn)環(huán)孢霉素吸收，并干擾其代謝，引起腹痛、高血壓及肝功能障礙等癥狀；增加地高辛肝腸循環(huán)，體內(nèi)存留時間延長。14二、常用的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素代表藥物 紅霉素（erythromycin） 克拉霉素（clarithromycin） 阿奇霉素（azithromycin） 泰利霉素（

5、telithromycin）15紅霉素（erythromycin）16紅霉素（erythromycin）抗菌譜比青霉素略廣，耐藥菌株較多;不耐酸，口服制劑為腸溶片;能擴(kuò)散入前列腺，聚積在肝臟和巨噬細(xì)胞，腦膜有炎癥時，可進(jìn)入腦脊液;首選用于治療軍團(tuán)菌病、白喉帶菌者、支原體肺炎、沙眼衣原體所致嬰兒肺炎及結(jié)腸炎、彎曲桿菌所致敗血癥或腸炎；妊娠期治療泌尿生殖系統(tǒng)衣原體感染的一線藥。17抗菌活性為大環(huán)內(nèi)酯類中最強(qiáng)者，對需氧G+球菌、嗜肺軍團(tuán)菌，肺炎衣原體抗菌活性最強(qiáng)；口服易吸收，組織分布廣，但首過消除明顯；臨床應(yīng)用：用于敏感菌所致呼吸系統(tǒng)感染、皮膚軟組織感染；對支原體肺炎、衣原體或不明原因的非淋球菌性尿

6、道炎、陰道炎療效好；可用于治療軍團(tuán)菌病、白喉及百日咳；防治幽門螺桿菌感染，治療消化性潰瘍；是治療艾滋病患者感染的首選藥物；不良反應(yīng)少，耐受性好。 克拉霉素（clarithromycin，甲紅霉素）18阿奇霉素(azithromycin)半合成抗生素，抗菌譜廣，抗菌活性強(qiáng)，對某些細(xì)菌有殺菌作用，對G菌，G菌、厭氧菌、支原體、衣原體、螺旋體、弓形體等作用強(qiáng)，對肺炎支原體的作用是大環(huán)內(nèi)酯類中最強(qiáng)的；具有明顯的抗生素后效應(yīng)；組織穿透力強(qiáng)，t1/2長；用于敏感菌所致的較嚴(yán)重的呼吸道、皮膚軟組織及泌尿生殖系統(tǒng)感染；常見胃腸道和神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，可致肝功能異常，肝功能不良者慎用。19泰利霉素（telithr

7、omycin）酮內(nèi)酯類抗生素，具有抗菌譜廣、抗菌作用強(qiáng)，低耐藥性的特點，對耐多種抗生素的致病菌具有很強(qiáng)的抗菌活性。作用機(jī)制與大環(huán)內(nèi)酯類抗生素相似，但與細(xì)菌核糖體的結(jié)合力強(qiáng)。主要用于治療呼吸系統(tǒng)感染，包括社區(qū)獲得性肺炎，慢性支氣管炎急性加劇，急性上頜竇炎，咽炎和扁桃體炎等。不良反應(yīng)輕，耐受性好。20第二節(jié) 林可霉素類 化學(xué)結(jié)構(gòu)與大環(huán)內(nèi)酯類不同，但抗菌譜相似，一般情況下為抑菌性抗生素，高濃度下對敏感菌有殺菌作用。 林可霉素（lincomycin） 克林霉素(clindamycin)21第二節(jié) 林可霉素類一、抗菌作用抗菌譜：抗厭氧菌效果好，對G菌，G厭氧菌均有效，對G需氧菌無效；抗菌機(jī)制：與核糖體5

8、0S亞基結(jié)合，抑制肽?；D(zhuǎn)移酶的活性，阻止肽鏈延伸和70S亞基始動復(fù)合體形成而抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成；與大環(huán)內(nèi)酯類競爭結(jié)合部位，不宜合用。22第二節(jié) 林可霉素類二、耐藥機(jī)制核糖體結(jié)合點改變：核糖體結(jié)合點突變或甲基化修飾藥物酶解滅活：與大環(huán)內(nèi)酯類存在交叉耐藥三、體內(nèi)過程 口服吸收好，廣泛分布于組織和體液，骨組織中濃度高，不易透過血腦屏障23第二節(jié) 林可霉素類四、臨床應(yīng)用 金黃色葡萄球菌感染引起的急慢性骨髓炎、敏感菌所致呼吸道感染、敗血癥、軟組織感染、心內(nèi)膜炎等； 厭氧菌感染引起的腹腔、盆腔感染； 外用治療G+菌引起的化膿性感染。五、不良反應(yīng) 胃腸道反應(yīng)和菌群失調(diào)；二重感染；偶見過敏反應(yīng)和肝功能異常、

9、黃疸等。24第三節(jié) 多肽類代表藥物： 萬古霉素(vancomycin) 去甲萬古霉素（norvancomycin） 替考拉寧(teicoplanin)25第三節(jié) 多肽類一、抗菌作用對G+菌，特別是G+球菌殺菌作用強(qiáng)大；對敏感的葡萄球菌和耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌（MRSA）和耐甲氧西林的表皮葡萄球菌（MRSE）有強(qiáng)大的殺菌作用；去甲萬古霉素是抗脆弱擬桿菌作用最強(qiáng)的抗生素；抗菌機(jī)制：牢固地結(jié)合到敏感菌細(xì)胞壁前體肽聚糖五肽末端，阻斷構(gòu)成細(xì)菌細(xì)胞壁的高分子肽聚糖合成，抑制細(xì)胞壁形成速效殺菌劑。26第三節(jié) 多肽類二、耐藥性腸球菌：產(chǎn)生修飾細(xì)胞壁前體肽聚糖的酶金黃色葡萄球菌：多種機(jī)制介導(dǎo) 細(xì)胞壁增厚 細(xì)

10、胞壁成分改變 青霉素結(jié)合蛋白（PBPs）變化 耐藥質(zhì)粒傳遞27第三節(jié) 多肽類三、臨床應(yīng)用一般不作為一線藥應(yīng)用；僅用于嚴(yán)重耐藥的G+菌感染，特別是MRSA和MRSE感染和耐青霉素的肺炎鏈球菌感染；對青霉素聯(lián)合氨基糖苷類治療失敗的腸球菌、鏈球菌心內(nèi)膜炎有效；難辯性梭菌性偽膜性結(jié)腸炎，替考拉寧療效最好。28第三節(jié) 多肽類四、體內(nèi)過程 口服不易吸收，肌肉注射引起疼痛與組織壞死，多靜脈給藥；藥物主要分布在各種體液中，可進(jìn)入骨組織，腦膜炎癥可進(jìn)入腦脊液。五、不良反應(yīng) 耳毒性、腎毒性、變態(tài)反應(yīng)。禁止與堿性溶液配伍，與重金屬接觸；禁止與具有耳、腎毒性的藥物合用；靜脈滴注液中不宜加氯霉素、甾體激素，甲氧苯青霉素

11、等，以免產(chǎn)生沉淀。29多黏菌素類代表藥物： 多黏菌素B（polymyxin B） 多黏菌素E（polymyxin E）30一、抗菌作用與作用機(jī)制1.抗菌作用：窄譜、慢效殺菌抗生素 高度敏感菌：G-桿菌（腸桿菌屬，大腸埃希菌， 克雷伯菌屬，銅綠假單胞菌） 不敏感菌：G+菌，G-球菌，變形桿菌、脆弱桿菌 及沙雷菌屬2.作用機(jī)制 作用于細(xì)菌細(xì)胞膜，改變膜通透性，使胞內(nèi)重要物質(zhì)外漏，并影響核糖體功能多黏菌素類31二、臨床應(yīng)用1.銅綠假單胞菌感染 銅綠假單胞菌敗血癥、泌尿道感染和燒傷后皮膚銅綠假單胞菌感染2.耐藥G-桿菌感染 菌血癥、心內(nèi)膜炎、肺炎、燒傷后感染等3.口服用于腸道術(shù)前消毒、大腸桿菌性腸炎及耐藥細(xì)菌性痢疾4.局部用于敏感菌引起的眼、耳、皮膚黏膜感染多黏菌素類32三、不良反應(yīng) 不良反應(yīng)發(fā)生率高1.腎毒性發(fā)生率高，同服其他腎毒性藥物可加重腎臟損2.神經(jīng)毒性非競爭性神經(jīng)肌肉阻滯作用，呼吸抑制不能用新斯的明治療，只能進(jìn)行人工呼吸3.變