藥物合成反應4

1、第四章 ?；磻?/31/20221第一節(jié) 概述定義：有機化合物分子中引入酰基的反應稱為?；磻?。 用途：制備特定活性化合物 結構修飾和前體藥物 羥基、胺基等基團的保護 ?；磻褐苯吁；磻g接酰化反應主要發(fā)生在碳、氧、氮、硫原子上8/31/20222反應類型:親電?；磻H核酰化反應自由基?；磻?/31/20223第二節(jié) 氧、氮原子上的?；磻钚裕喊坊u基脂胺芳胺伯胺仲胺醇酚伯醇仲醇叔醇8/31/20224常用的?；噭乎０贰Ⅴ?、羧酸、酸酐、酰鹵、烯酮烯酮作?；瘎?(98%)(89%)eg:1. 氧原子上的酰化反應8/31/20225酰鹵作?；瘎?吡啶，三乙胺，N,N-二甲基苯胺等縛

2、酸劑8/31/20226Lewis酸催化堿催化 8/31/20227(89%)(84%)8/31/202288/31/202294-取代氨基吡啶作催化劑-NR2為-N(CH3)2, -N=C(NMe2)2, 8/31/202210酸酐作?；瘎? H+ 催化 Lewis酸催化8/31/202211混合酸酐的應用 羧酸-三氟乙酸混合酸酐（適用于立體位組較大的羧酸的酯化）8/31/2022128/31/202213混合酸酐的應用 羧酸-磺酸混合酸酐羧酸-取代苯甲酸混合酸酐8/31/202214其它8/31/202215例：鎮(zhèn)痛藥阿法羅定（安那度爾）的合成 8/31/202216酸酐作?；瘎┗旌纤狒?/p>

3、(97%)(95%)8/31/202217堿催化: 無機堿：（Na2CO3、NaHCO3、 NaOH) 去酸劑 有機堿：吡啶， Et3N 8/31/202218例：鎮(zhèn)痛藥鹽酸呱替啶的合成羧酸作酰化劑:例：局部麻醉藥鹽酸普魯卡因的合成 8/31/202219羧酸作?；瘎?DCC脫水法(二環(huán)己基碳化二亞胺)8/31/202220活性羧酸酯法(肽類，大環(huán)內酯類合成)(1) 羧酸硫醇酯8/31/2022218/31/202222(2) 羧酸吡啶酯n=5 (89%)n=11 (69%)8/31/202223(3) 羧酸三硝基苯酯 8/31/2022242. 氮原子上的酰化反應 脂肪氨-N?；人釣轷；瘎?/p>

4、 常用的縮合試劑：8/31/202225羧酸酯為?；瘎?/31/2022268/31/202227酸酐為?；瘎?/31/202228如用環(huán)狀酸酐?；瘯r，在低溫下常生成單酰化產物，高溫加熱則可得雙酰化亞胺。酰氯為?；瘎?/31/202229芳胺N-?；?/31/2022308/31/202231羥基及氨基的保護（自學）甲?；阴；u代乙?；?烷氧基乙酰化烷氧羰基化鄰苯二甲酰化(氨基保護)8/31/202232第三節(jié) 碳原子上的?；磻?芳烴的C-酰化烯烴的C-?；驶衔锏?位C-酰化“ 極性反轉”的應用8/31/202233芳烴的C-?；?(1). 羧酸衍生物在Lewis酸催化下對芳烴的直接

5、親電?；磻?(2). 通過某些具有碳正離子活性的中間體對芳烴進行親電取代后再經分解轉化為?；拈g接酰化反應Friedel-Crafts?；磻?酰鹵、酸酐、羧酸、羧酸酯、烯酮等?；瘎┰贚ewis酸催化下對芳烴進行親電取代而生成芳香酮類的反應稱為Friedel-Crafts?；磻Ｋ侵苽浞纪淖钪匾姆椒ㄖ?。8/31/202234Z=X, RCOO-, R”O(jiān)-, HO-等Lewis酸有：AlCl3,FeCl3,BF3,SnCl4及ZnCl2等8/31/202235Gattermann 甲?；磻?具有羥基或烷氧基的芳香烴在催化劑(AlCl3或ZnCl2)的存在下和氰化氫及氯化氫作用生成

6、芳香醛的反應稱為Gattermann甲?；磻?。8/31/202236酚類、酚醚及許多雜環(huán)化合物如吡咯、吲哚、呋喃和噻吩等可反應。8/31/202237Hoesch反應 腈類化合物與HCl在ZnCl2催化下，與具有羥基或烷氧基的芳烴進行反應生成酮亞胺鹽，水解成具有羥基或烷氧基的芳香酮的反應稱為Hoesch反應。8/31/2022388/31/2022398/31/202240Reimer-Tiemann醛合成反應 回流氯仿和苯酚的堿溶液，在酚羥基的鄰位或對位引入一個醛基的反應稱Reimer-Tiemann醛合成反應。少量8/31/2022418/31/202242Vilsmeier甲?；磻?

7、芳香化合物、雜環(huán)化合物及活潑烯烴化合物用二取代甲酰胺及氧氯化磷處理得到醛類的反應稱Vilsmeier甲?；磻Ｊ欠枷悱h(huán)的甲?；磻钇胀ǖ姆椒ā?/31/202243機理8/31/2022448/31/2022458/31/2022462. 烯烴的C-?；?烯烴與酰氯在AlCl3存在下可發(fā)生脂肪碳原子的Friedel-Crafts反應，從而生成C-?；?。8/31/2022473. 羰基化合物的-位C-?；?(1). 活性亞甲基化合物的C-?；?具有活性亞甲基的乙酰乙酸乙酯、丙二酸酯、氰乙酸酯等化合物在縮合劑的存在下很容易與?；瘎┓磻诨钚詠喖谆帉膈；?/31/2022488/31/2

8、02249 X Y 收率-CN -COOC2H5 93.4%-H -NO2 85.5%-CN -CN 92.8%-COOC2H5 -COOC2H5 96.8%8/31/202250(2). 酮及羧酸衍生物的-位C-?；疌laisen酯縮合反應 含有-氫的酯在金屬鈉或醇鈉等堿性縮合劑作用下發(fā)生縮合作用，失去一分子醇得到酮酯的反應稱為Claisen酯縮合反應。8/31/202251Dieckmann分子內酯縮合反應 己二酸、庚二酸和辛二酸酯用金屬鈉處理時，發(fā)生分子內Claisen酯縮合分別得到5,6,7員環(huán)化合物的反應稱為Dieckmann分子內縮合反應。 收率n=3 B=Na 81%n=4 B=

9、Na 76%8/31/2022528/31/202253(3). 烯胺的C-酰化 醛、酮與仲胺縮合、脫水后轉變成烯胺，其位碳原子(原羰基的位)具有強親核性，易于與鹵代烴、酰鹵及其他親電性試劑發(fā)生反應。8/31/2022544. “ 極性反轉”在親核?；磻械膽枚x： 用某些手段、方法使介入反應的雙方之一的原子或原子團的特征反應性發(fā)生暫時性的反轉(或稱逆轉)來完成這一反應，這種方法叫做極性反轉(polarity inversion; dipole inversion)8/31/202255羰基的極性反轉 1.直接轉換2.羰基被屏蔽形成?；撾x子等價體8/31/202256羰基被屏蔽形成?；撾x子等價體轉化成1,3-二噻烷衍生物轉化成-氰醇衍生物轉化成烯醇醚衍生物以硝基烴為羰基的前體8/31/202257轉化成1,3-二噻烷衍生物8/31/202258轉化成-氰醇衍生物8/31/202259轉化成烯醇醚衍生物8/31/2022608/31/20