肝腎綜合征的新概念

1、肝腎綜合征的新概念一、HRS的新定義一般人群的AKI被分為腎前性、腎性和腎后性，但肝硬化患者還可出現(xiàn)一種特殊類(lèi)型的腎功能不全，即HRS。2015年ICA提出了肝硬化AKI的新定義，但很快被發(fā)現(xiàn)其與傳統(tǒng)HRS-1和HRS-2的分類(lèi)方法難以相互融合，因此需重新制訂一個(gè)能將AKI、急性腎臟病(acute kidney disease，AKD)和慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)相融合的新定義和新的分類(lèi)方法。HRS指發(fā)生在肝病狀態(tài)下，尤其是肝硬化腹水時(shí)潛在的腎損傷，通常由酒精、藥物、病毒性肝炎和(或)肝外因素(細(xì)菌感染或細(xì)菌移位)引起。根據(jù)AKI、AKD或CKD，HRS

2、又可被分為不同亞型。1AKI：2015年ICA關(guān)于AKI的定義指符合以下任一條件。血清肌酐水平在48 h內(nèi)升高0.3 mg/dL(26.5 mol/L)；血清肌酐水平在過(guò)去7 d內(nèi)較基線(過(guò)去3個(gè)月內(nèi)的最后1次檢測(cè)或入院當(dāng)時(shí)檢測(cè)值)升高1.5倍；6 h內(nèi)尿量23倍；3期，血清肌酐水平升高3倍，或在4.0 mg/dL(353.6 mol/L)的基礎(chǔ)上急劇升高0.3 mg/dL(26.5 mol/L)，或開(kāi)始腎臟替代治療。新標(biāo)準(zhǔn)和傳統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)的主要區(qū)別是血清肌酐水平絕對(duì)值的增幅受到重視，放棄了只有血清肌酐水平133 mol/L才可診斷肝硬化AKI的臨界值標(biāo)準(zhǔn)；其次是通過(guò)觀察過(guò)去7 d血清肌酐水平動(dòng)態(tài)變

3、化，有助于評(píng)價(jià)疾病的轉(zhuǎn)歸。明確肝硬化AKI后，還應(yīng)進(jìn)行結(jié)構(gòu)性腎損傷與功能性腎損傷的鑒別。AKI分為急性腎小管壞死-急性腎損傷(acute tubular necrosis-acute kidney injury，ATN-AKI)、腎前性AKI、肝腎綜合征-急性腎損傷(hepatorenal syndrome-acute kidney injury，HRS-AKI)和腎后性AKI。腎前性AKI可通過(guò)擴(kuò)容糾正，腎后性AKI少見(jiàn)且易被確診，臨床上常需鑒別的是ATN-AKI和HRS-AKI。血清肌酐是腎小球?yàn)V過(guò)標(biāo)志物，而非鑒別結(jié)構(gòu)性腎損傷與功能性腎損傷的標(biāo)志物。目前用于鑒別有無(wú)腎小管壞死的標(biāo)志物包括中

4、性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白(neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL)、腎損傷因子1、IL-18、肝脂肪酸結(jié)合蛋白。ATN-AKI患者的上述生物標(biāo)志物和尿白蛋白水平均升高，其中NGAL是區(qū)別結(jié)構(gòu)性腎損傷與功能性腎損傷的重要標(biāo)志物，且對(duì)后續(xù)血管收縮劑的應(yīng)用具有重要指導(dǎo)意義。2AKD和CKD：2019年ICA專家建議將改善全球腎臟病預(yù)后組織關(guān)于AKD和CKD的定義與歐洲肝臟病學(xué)會(huì)將HRS稱為肝腎綜合征-非急性腎損傷(hepatorenal syndrome-non-acute kidney injury，HRS-NAKI)的觀點(diǎn)相統(tǒng)一，而H

5、RS-NAKI可再分為肝腎綜合征-急性腎臟病(hepatorenal syndromeacute kidney disease，HRS-AKD)和肝腎綜合征-慢性腎臟病(hepatorenal syndrome-chronic kidney disease，HRS-CKD)2個(gè)亞型。新分型明確了HRS可以疊加在結(jié)構(gòu)性腎損傷基礎(chǔ)上的概念。腎活體組織檢查、腎臟影像學(xué)檢查和蛋白尿檢測(cè)有助于判斷有無(wú)結(jié)構(gòu)性腎損傷。鑒于當(dāng)前糖尿病腎病、高血壓腎病和代謝相關(guān)性脂肪肝患者群的增加，強(qiáng)調(diào)這一新概念十分必要，但HRS-NAKI定義的確定及其在臨床上的應(yīng)用價(jià)值尚需進(jìn)一步臨床研究加以證實(shí)。3HRS-AKI和HRS-N

6、AKI：HRS-AKI的診斷標(biāo)準(zhǔn)為肝硬化伴或不伴腹水、急性肝功能衰竭或慢加急性肝功能衰竭；符合肝硬化AKI的診斷標(biāo)準(zhǔn)；停用利尿劑連續(xù)48 h，輸注白蛋白(1 g/kg)擴(kuò)充血漿容量后，仍無(wú)明顯應(yīng)答；無(wú)休克；近期未使用腎毒性藥物(如NSAID、氨基糖苷類(lèi)抗生素、碘造影劑等)；無(wú)明顯結(jié)構(gòu)性腎損傷的臨床征象，即無(wú)蛋白尿、無(wú)微量血尿、腎臟影像學(xué)檢查無(wú)異常，但不完全排除腎小管和腎間質(zhì)病變。其中，蛋白尿指尿中蛋白質(zhì)排出量500 mg/d；微量血尿指尿沉渣鏡檢每高倍視野下紅細(xì)胞50個(gè)。HRS-NAKI的2個(gè)亞型各有特征。HRS-AKD的診斷標(biāo)準(zhǔn)為：肝硬化伴或不伴腹水；腎小球?yàn)V過(guò)率60 mL/min的時(shí)間3個(gè)

7、月。HRS-CKD診斷標(biāo)準(zhǔn)為：肝硬化伴或不伴腹水；腎小球?yàn)V過(guò)率3個(gè)月。慢性肝病合并CKD的概率高于一般人群。與HRS-AKI相比，HRS-NAKI患者的腎衰竭程度更嚴(yán)重，白蛋白和血管活性藥物的療效不如HRS-AKI；HRS-AKI與HRS-NAKI可能重疊存在。二、對(duì)HRS發(fā)病機(jī)制的新認(rèn)識(shí)對(duì)肝硬化腎損傷患者盡早應(yīng)用血管擴(kuò)張劑的治療原則，源自近年來(lái)對(duì)肝硬化腎損傷機(jī)制的認(rèn)識(shí)。門(mén)靜脈阻力增高和門(mén)靜脈血流量增加是門(mén)脈高壓的兩大病理生理學(xué)改變，其中內(nèi)臟小動(dòng)脈擴(kuò)張是門(mén)脈血流量增加的主要原因。肝硬化早期，內(nèi)臟動(dòng)脈適度擴(kuò)張，有效循環(huán)血容量無(wú)異常；肝硬化進(jìn)展期，內(nèi)臟動(dòng)脈擴(kuò)張加重，有效循環(huán)血容量減少，內(nèi)臟動(dòng)脈壓下

8、降，反射性激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，激活交感神經(jīng)系統(tǒng)，并促進(jìn)抗利尿激素釋放，進(jìn)而引起腎血管收縮的病理生理學(xué)表現(xiàn)，此時(shí)臨床要盡早應(yīng)用血管擴(kuò)張劑。然而，醫(yī)師在血管擴(kuò)張劑的應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)，部分患者對(duì)縮血管藥物治療的反應(yīng)有限，并出現(xiàn)全身系統(tǒng)性炎癥進(jìn)行性加重的現(xiàn)象，提示內(nèi)臟小動(dòng)脈擴(kuò)張可能不是HRS的唯一發(fā)病機(jī)制，在門(mén)脈高壓基礎(chǔ)上發(fā)生的細(xì)菌移位也可能是HRS的重要發(fā)病機(jī)制之一。即使在沒(méi)有內(nèi)臟小動(dòng)脈擴(kuò)張和腎灌注不足的情況下，系統(tǒng)性炎癥、微循環(huán)功能障礙和損傷腎小管的直接因素也可誘導(dǎo)HRS-AKI。該觀點(diǎn)是在HRS-AKI傳統(tǒng)發(fā)生機(jī)制上的新認(rèn)識(shí)，從而解釋了部分HRS患者對(duì)血管收縮藥物反應(yīng)不顯著的原因。三、對(duì)

9、HRS病理?yè)p傷的新認(rèn)識(shí)過(guò)去認(rèn)為HRS是功能性腎損傷，但近年來(lái)更深入的研究發(fā)現(xiàn)，肝硬化腎功能不全患者雖無(wú)明顯蛋白尿和血尿，但并不代表腎臟沒(méi)有病理?yè)p傷。有研究結(jié)果顯示，之前依據(jù)血清肌酐水平1.5 mg/dL(133 mol/L)、無(wú)蛋白尿和血尿被診斷為HRS-CKD的18例患者，經(jīng)腎活體組織檢查發(fā)現(xiàn)慢性腎小管間質(zhì)損傷13例，急性腎小管間質(zhì)損傷12例，腎小球損傷10例，血管損傷12例。顯然，不同病理?yè)p傷間存在重疊現(xiàn)象。另一源自對(duì)腎小管損傷生物標(biāo)志物的研究結(jié)果表明，依據(jù)HRS診斷標(biāo)準(zhǔn)被確診的患者，其尿液中存在高水平的NGAL。此外，臨床診斷中發(fā)現(xiàn)，不僅急性腎小管壞死患者尿液中的NGAL水平升高，AKI

10、患者尿液中的NGAL水平也升高?；谙嚓P(guān)的研究證據(jù)，目前很難再將HRS定義為功能性腎衰竭，比較客觀的定義為以功能性腎損傷為主，也可進(jìn)展為結(jié)構(gòu)性腎損傷。大血管擴(kuò)張，微血管功能障礙，TLR識(shí)別病原體相關(guān)分子模式或損傷相關(guān)分子模式激活的炎癥反應(yīng)，以及某些對(duì)腎小管的直接損傷因素均為HRS的發(fā)病機(jī)制。四、肝硬化腎損傷的治療原則當(dāng)臨床明確肝硬化腎損傷時(shí)，應(yīng)立即停用利尿劑和(或)受體阻斷劑，以及血管擴(kuò)張劑和NSAID等具有潛在腎毒性的藥物，并盡早應(yīng)用白蛋白和血管收縮劑。使用血管收縮劑治療肝硬化腎損傷是針對(duì)內(nèi)臟小動(dòng)脈擴(kuò)張的主要發(fā)病機(jī)制，通過(guò)阻斷腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，減少抗利尿激素釋放，降低交感神經(jīng)系統(tǒng)

11、活性，進(jìn)一步降低腎血管阻力，減少水鈉潴留。特利加壓素是首選的縮血管藥物，通常每46 h靜脈輸注0.51 mg，也可持續(xù)靜脈輸注212 mg/d，同時(shí)聯(lián)合白蛋白輸注2040 g/d。治療3 d后，若血清肌酐水平下降25%，可將特利加壓素逐漸增至2 mg/4 h，當(dāng)血清肌酐水平顯著下降，即明顯應(yīng)答且血壓、尿量、血鈉水平回升時(shí)，療程為47 d；若無(wú)明顯臨床療效，需停用特利加壓素，改用去甲腎上腺素0.53.0 mg/h，聯(lián)合白蛋白輸注1020 g/d或試用米多君聯(lián)合奧曲肽和白蛋白。當(dāng)臨床應(yīng)用血管收縮劑療效不佳時(shí)，需警惕存在結(jié)構(gòu)性腎損傷，以及炎癥、微血管功能障礙和直接損傷腎小管等其他導(dǎo)致HRS-AKI的

12、致病因素。肝硬化AKI經(jīng)藥物治療后，血清肌酐相對(duì)于基線的下降水平與患者的預(yù)后密切相關(guān)。治療后AKI分期無(wú)變化為無(wú)應(yīng)答；治療后AKI分期下降，但血清肌酐水平仍較基線值高26.5 mol/L為應(yīng)答不佳；治療后AKI分期明顯下降，且血清肌酐水平較基線值低26.5 mol/L為完全應(yīng)答。五、HRS的肝移植問(wèn)題無(wú)論對(duì)藥物治療的反應(yīng)如何，肝移植仍然是HRS-AKI的最佳治療方案，但隨著對(duì)HRS-AKI結(jié)構(gòu)性腎損傷的認(rèn)識(shí)，出現(xiàn)了一些值得進(jìn)一步探討的新問(wèn)題，如單純肝移植后腎衰竭的可逆性，以及如何確定肝、腎聯(lián)合移植適應(yīng)證等。有研究結(jié)果顯示，HRS患者肝移植后的平均血肌酐水平高于未合并HRS的肝移植患者，提示結(jié)構(gòu)性腎損傷是患者預(yù)后的重要影響因素。對(duì)于HRS患者，是選擇單純肝移植還是肝、腎聯(lián)合移植，需十分謹(jǐn)慎，要根據(jù)所合并腎損傷的原因和性質(zhì)決定。對(duì)于繼發(fā)急性腎小管損傷的患者，肝