2022醫(yī)學(xué)課件農(nóng)藥出口登記的攔路虎-原藥等同性認(rèn)定

1、農(nóng)藥出口登記的攔路虎-原藥等同性認(rèn)定Technical Material Equivalence Determination -A Barrier in Agrochemical Registration in Overseas Countries 申繼忠 Shen Jizhong上海艾農(nóng)國際貿(mào)易有限責(zé)任公司AgroDragon Co.,Ltd1CAC Symposium，March 2022, Shanghai第一頁，共四十二頁。主要內(nèi)容1。中國農(nóng)藥出口登記現(xiàn)狀；2。原藥等同性認(rèn)定-FAO有關(guān)規(guī)定；3。農(nóng)藥企業(yè)如何應(yīng)對原藥等同性認(rèn)定。2CAC Symposium，March 2022, Sh

2、anghai第二頁，共四十二頁。1. 中國農(nóng)藥出口登記現(xiàn)狀3CAC Symposium，March 2022, Shanghai第三頁，共四十二頁。國際農(nóng)藥登記資料要求概述產(chǎn)品化學(xué)理化性質(zhì)、產(chǎn)品組成等；平安性毒理學(xué)和環(huán)境毒理/生態(tài)毒理學(xué)資料；代謝、殘留和環(huán)境歸宿；制造過程和質(zhì)量控制；包裝和標(biāo)簽；其他資料。4CAC Symposium，March 2022, Shanghai第四頁，共四十二頁。三類不同國家對農(nóng)藥登記要求不同歐盟各國、美國、日本、韓國等要求最高，取得登記需時3-4年；全部或絕大局部資料要求提供原始報告，而且要求GLP報告；拉丁美洲巴西、阿根廷，澳大利亞和新西蘭、俄羅斯等國家要求中

3、等，取得登記需時2-3年；非洲局部國家如肯尼亞也要求較高；這些國家一局部資登記料要求實驗報告，有些工程要求GLP報告；非洲小國如加納以及亞洲大局部經(jīng)濟(jì)落后國家要求很低，一般不需要原始試驗報告。但是馬來西亞要求、泰國等要求局部試驗報告GLP/non-GLP。5CAC Symposium，March 2022, Shanghai第五頁，共四十二頁。目前中國農(nóng)藥出口登記現(xiàn)狀絕大局部農(nóng)藥是由當(dāng)?shù)乜蛻糇鳛榈怯浬暾埲巳〉玫怯浀?；極少局部企業(yè)在海外注冊有自己的公司，可以作為登記申請人申請產(chǎn)品登記如澳大利亞沙隆達(dá)是上海艾農(nóng)的獨資企業(yè)，目前在澳大利亞申請農(nóng)藥產(chǎn)品登記；中國農(nóng)藥企業(yè)或外貿(mào)公司只提供局部要求較高的國

4、家或全部要求低的國家登記資料幫助當(dāng)?shù)乜蛻臬@得登記。中國目前依靠自身去歐盟、美國、日本獲得產(chǎn)品登記的可能性不大；到俄羅斯、烏克蘭、澳大利亞或新西蘭、巴西和阿根廷等獲得登記的可能性較大需要一定投入；完全有能力到那些經(jīng)濟(jì)欠興旺的國家亞洲和非洲和中美洲獲得登記。6CAC Symposium，March 2022, Shanghai第六頁，共四十二頁。中國農(nóng)藥出口必須面對的最少登記要求 中國農(nóng)藥在那些容易獲得登記的國家已經(jīng)飽和，競爭劇烈，利潤下滑，進(jìn)一步開發(fā)的潛力很小；暫時還不具有完全提供歐盟、美國、日本等國家要求的登記資料的能力；中國農(nóng)藥目前面臨的主要任務(wù)是適當(dāng)增加投資力度，爭取在難度中等的國家如澳大

5、利亞、阿根廷、西班牙、俄羅斯、烏克蘭、肯尼亞等國家獲得登記；目前情況下中國農(nóng)藥企業(yè)最需要投資的是原藥產(chǎn)品的5批次全分析報告和局部主要是六項急性毒性報告或全部毒理學(xué)資料用于相同產(chǎn)品認(rèn)定；制劑登記在不同要求相差較大，有些國家仍然需要較大投入比方韓國。7CAC Symposium，March 2022, Shanghai第七頁，共四十二頁。2. 原藥等同性認(rèn)定-FAO有關(guān)規(guī)定8CAC Symposium，March 2022, Shanghai第八頁，共四十二頁。什么是原藥等同性？所謂等同性是指：不同來源的原藥在化學(xué)組成上的相似性。如果新來源的原藥與參照原藥的危害性等同或更平安，那么可以認(rèn)為新來源的

6、原藥與參照原藥等同。這是基于這樣的認(rèn)識：“化學(xué)上的等同物應(yīng)該具有等同的生物效應(yīng) 可以減少資料要求。9CAC Symposium，March 2022, Shanghai第九頁，共四十二頁。什么原藥可以作為參照物？參照原藥是那些全部風(fēng)險評價已經(jīng)完成而且已經(jīng)被某國主管部門做出接受登記決定的原藥；只有那些已經(jīng)被列入ISO目錄的有明確結(jié)構(gòu)和性質(zhì)的物質(zhì)才能作為等同性認(rèn)定的參照物或被認(rèn)定物。所以等同性認(rèn)定不涉及那些微生物有效成分、不涉及化學(xué)組成不明確的物質(zhì)如植物提取物、動物產(chǎn)物及其衍生物等。10CAC Symposium，March 2022, Shanghai第十頁，共四十二頁。什么時候需要原藥等同性認(rèn)

7、定？當(dāng)新的或不同的登記申請人要求登記“相同原藥與已經(jīng)獲得登記的某種原藥“相同時，中國農(nóng)藥出口多屬于此類；當(dāng)改變生產(chǎn)過程或和改變生產(chǎn)原料的質(zhì)量時，或和改變生產(chǎn)地址，或和增加一個或多個生產(chǎn)地時澳大利亞和美國原藥產(chǎn)地批準(zhǔn)與此類似;當(dāng)大規(guī)模商品化生產(chǎn)的產(chǎn)品資料需要與中試產(chǎn)品或?qū)嶒炇倚≡嚠a(chǎn)品的資料進(jìn)行比較時(出口登記中少見).11CAC Symposium，March 2022, Shanghai第十一頁，共四十二頁。等同性認(rèn)定是一把雙刃劍！積極意義：等同性認(rèn)定的目的是減少不必要的各種試驗，以節(jié)約各種資源和降低本錢；負(fù)面影響：由于等同性認(rèn)定在操作上的多變性容易使其演變成為“技術(shù)壁壘，增強(qiáng)了登記申請獲準(zhǔn)的

8、不確定性。12CAC Symposium，March 2022, Shanghai第十二頁，共四十二頁。原藥等同性認(rèn)定的要求等同性認(rèn)定的依據(jù)是：原藥組成等同；和/或毒理學(xué)(甚至包括生態(tài)毒理學(xué))等同。實際登記時不同國家對等同性認(rèn)定的資料要求不同： 有些國家只要求原藥組成資料； 有些國家要求原藥組成及毒理學(xué)資料。13CAC Symposium，March 2022, Shanghai第十三頁，共四十二頁。FAO提出的原藥化學(xué)等同性認(rèn)定標(biāo)準(zhǔn)2006等同性認(rèn)定的主要標(biāo)準(zhǔn)是雜質(zhì)組成和含量。雜質(zhì)的定義：除有效成分和惰性組分inerts以外的，其他存在于原藥中的由生產(chǎn)過程產(chǎn)生的或在貯存過程中降解形成的任何物

9、質(zhì)。14CAC Symposium，March 2022, Shanghai第十四頁，共四十二頁。重要雜質(zhì)significant impurities：由于生產(chǎn)過程變化產(chǎn)生的或可能產(chǎn)生的含量1g/kg的雜質(zhì)被視為重要雜質(zhì)。要明確雜質(zhì)的化學(xué)本質(zhì)結(jié)構(gòu)鑒定，在產(chǎn)品規(guī)格中注明，還要標(biāo)明最高含量。根據(jù)雜質(zhì)的毒理學(xué)和生態(tài)毒理學(xué)特性，重要雜質(zhì)可能被作為相關(guān)雜質(zhì)或非相關(guān)雜質(zhì)對待。15CAC Symposium，March 2022, Shanghai第十五頁，共四十二頁。相關(guān)雜質(zhì)relevant impurities：生產(chǎn)過程或貯存過程中產(chǎn)生的雜質(zhì)，如果與有效成分相比其對健康或環(huán)境具有毒理學(xué)重要性，或者能對被

10、處理作物產(chǎn)生藥害，或者影響有效成分的穩(wěn)定性所以FAO把某些原藥產(chǎn)品的水分也作為相關(guān)雜質(zhì)，或造成其他不利影響，這些雜質(zhì)都被視為相關(guān)雜質(zhì)。同樣，要明確這些雜質(zhì)的化學(xué)本質(zhì)結(jié)構(gòu)鑒定，在產(chǎn)品規(guī)格中注明并標(biāo)明最高含量。16CAC Symposium，March 2022, Shanghai第十六頁，共四十二頁。FAO對原藥中相關(guān)雜質(zhì)重要雜質(zhì)的要求舉例Technical ProductRelevant ImpuritiesBenomyl2,3-diaminophenazine： Maximum 0.5 mg/kg of the benomyl content；2-amino-3-hydroxyphenazi

11、ne：Maximum 0.5 mg/kg of the benomyl content DiazinonO,S-TEPP: Maximum 0.2 g/kg; S,S-TEPP: Maximum: 2.5 g/kgDimethoateOmethoate: Maximum 2 g/kg；Isodimethoate: Maximum 3 g/kg.Water: Maximum 2 g/kg.EndosulfanEndosulfan-ether: Maximum 10 g/kg；Endosulfan-alcohol: Maximum 20 g/kg FenitrothionS-ethyl fenit

12、rothion: Maximum 20 g/kgGlyphosateFormaldehyde: Maximum 1.3 g/kg of the glyphosate acid contentN-Nitrosoglyphosate: Maximum 1 mg/kgInsolubles in 1 M NaOH: Maximum: 0.2 g/kgHexazinoneCarbamic acid, ethyl ester (ethyl carbamate) : Maximum 0.05 g/kg (50 ppm). Paraquat dichlorideFree 4,4-bipyridyl: Maxi

13、mum 1.0 g/kg (1000 ppm).Total terpyridines: Maximum 0.001 g/kg (1.0 ppm).PicloramHexachlorobenzene: Maximum 0.005% of the picloram acid content17CAC Symposium，March 2022, Shanghai第十七頁，共四十二頁。如何判定是否與參照物在化學(xué)上等同？必須滿足以下所有條件才被認(rèn)為化學(xué)等同：原藥有效成分最低含量及雜質(zhì)組成與FAO/WHO已經(jīng)發(fā)布的產(chǎn)品規(guī)格吻合；經(jīng)鑒定其純度有時需要將異構(gòu)體比例計算在內(nèi)不低于參照物且沒有發(fā)現(xiàn)新的雜質(zhì)；所有非

14、相關(guān)雜質(zhì)的經(jīng)鑒定采用參照物的鑒定方法其含量限不超過如下水平：參照物FAO規(guī)格規(guī)定的含量限待鑒定物最大允許增量 6g/kg3g/kg 6g/kg含量限的50% 18CAC Symposium，March 2022, Shanghai第十八頁，共四十二頁?；瘜W(xué)等同性認(rèn)定的三種結(jié)果化學(xué)等同，不需要進(jìn)一步判定結(jié)論明確；化學(xué)上不等同，因為在有效成分最低含量和相關(guān)雜質(zhì)等方面與FAO已制定的規(guī)格不符結(jié)論明確；僅僅依據(jù)化學(xué)等同性標(biāo)準(zhǔn)難以判定等同性危害性，所以需要進(jìn)一步評價由于有效成分含量的變化或雜質(zhì)的不同是否會造成比參照物更嚴(yán)重的危害。19CAC Symposium，March 2022, Shanghai第

15、十九頁，共四十二頁。僅僅依靠雜質(zhì)組成難以確定等同性時怎么辦？ 主要依據(jù)現(xiàn)有的資料進(jìn)行評價，得出的結(jié)論可能有三種： 新來源的原藥不會造成更大的危害，因此與參照 物等同明確結(jié)論； 新來源的原藥與參照物不等同，因為它比參照物造成更大危害明確結(jié)論； 新來源的原藥含有一種或多種毒理學(xué)生態(tài)毒理 學(xué)不明的雜質(zhì)，所以需要更多的資料做評價如果要求毒理試驗數(shù)據(jù)，那么需要強(qiáng)有力的理由，實際就是需要毒理學(xué)等同性認(rèn)定。20CAC Symposium，March 2022, Shanghai第二十頁，共四十二頁。需要毒理學(xué)等同性認(rèn)定的雜質(zhì)可能有三種情形沒有毒理學(xué)影響的雜質(zhì)：能看出毒性很低的雜質(zhì)不重要的惰性組分、礦物鹽、水

16、等，一般不需要額外的毒理資料，但是需要提交合理的案例；具有能看出毒理學(xué)影響的雜質(zhì)：如果存在某種新雜質(zhì)參照物中沒有的，那么必須提交很好的資料來證明該雜質(zhì)不會使新來源的原藥比參照原藥更具危害性，不能提交足夠證據(jù)就視為不等同。如果雜質(zhì)是參照物中也有的而且是相關(guān)雜質(zhì)，那么需要進(jìn)一步評價該雜質(zhì)的量是否可被接受。毒理學(xué)影響未知而且含量超過1g/kg的新雜質(zhì)或者含量增加與參照物比的非相關(guān)性重要雜質(zhì)：這些雜質(zhì)需要進(jìn)一步評價。只有當(dāng)雜質(zhì)的毒害作用比較肯定時才能要求做進(jìn)一步的動物試驗。毒理學(xué)評價時，專家的判斷是非常重要的。 FAO提出了毒理學(xué)生態(tài)毒理學(xué)的等同性評價標(biāo)準(zhǔn)。21CAC Symposium，March

17、2022, Shanghai第二十一頁，共四十二頁。3. 農(nóng)藥企業(yè)如何應(yīng)對原藥等同性認(rèn)定22CAC Symposium，March 2022, Shanghai第二十二頁，共四十二頁。首先需要正確認(rèn)識等同性認(rèn)定 FAO目前已經(jīng)制定的產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)數(shù)量有限，遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能滿足農(nóng)藥產(chǎn)品開發(fā)的速度；很多產(chǎn)品的化學(xué)等同性沒有合理的參照物；只有少數(shù)國家明確采用了FAO等同性認(rèn)定方法：巴西、阿根廷、南非等。美國在制定自己的等同性認(rèn)定方法，澳大利亞有類似FAO的方法以化學(xué)等同性為主，也制定了400多種原藥的標(biāo)準(zhǔn)；但是事實上很多國家在不同程度上以不同方式在使用著類似等同性認(rèn)定的思路來要求農(nóng)藥登記資料；很多國家可能采用已經(jīng)

18、獲得登記的跨國過公司的產(chǎn)品作為參照物；然而跨國公司的產(chǎn)品具有很多不確定性，情況不明； 通過等同性認(rèn)定的方法，減少實驗資料的要求應(yīng)該是未來的大趨勢；導(dǎo)致中國產(chǎn)品“無所適從、誠惶誠恐，害怕面對“等同性認(rèn)定。23CAC Symposium，March 2022, Shanghai第二十三頁，共四十二頁。做好原藥5批次全分析是應(yīng)對原藥等同性認(rèn)定的關(guān)鍵農(nóng)藥原藥全分析的種類根據(jù)等同性認(rèn)定要求全分析類別分析指標(biāo)狹義全分析原藥化學(xué)組成（包括雜質(zhì)、異構(gòu)體、添加劑如穩(wěn)定劑、水分） 廣義全分析包括原藥化學(xué)組成（包括雜質(zhì)、異構(gòu)體、添加劑如穩(wěn)定劑、水分）及丙酮不溶物、干燥失重、酸/堿度和/或其他理化指標(biāo)。實際包括的項目

19、視不同原藥的特性而定，一般需要參照FAO農(nóng)藥規(guī)格對不同品種原藥的質(zhì)量要求，或參照某些國家的要求。24CAC Symposium，March 2022, Shanghai第二十四頁，共四十二頁。做好5批次全分析需要考慮的因素 5批次全分析用到什么國家？目的國有沒有具體要求GLP, Non-GLP, 是否要求實驗室的GLP證書，對報告具體內(nèi)容的要求歐盟、美國、澳大利亞有具體要求；實驗室是否歷史悠久、經(jīng)驗豐富，對目標(biāo)產(chǎn)品經(jīng)驗如何，其報告被那些國家接受過；GLP實驗室的數(shù)據(jù)得到那些國家的互認(rèn)；25CAC Symposium，March 2022, Shanghai第二十五頁，共四十二頁。實驗室對原藥樣

20、品的要求：是否要求相關(guān)工藝路線、原材料規(guī)格、雜質(zhì)信息甚至雜質(zhì)標(biāo)樣、該實驗室是否有現(xiàn)成的相應(yīng)雜質(zhì)標(biāo)樣、沒有的話是否可以自己合成還是需要請別人合成、完成報告需要的時間和費用，試驗費用是否會在試驗過程中有不可預(yù)測的變化，試驗包括那些具體工程是否包括一些理化指標(biāo)，有什么樣的分析測試儀器設(shè)備，是否能夠按照FAO產(chǎn)品規(guī)格要求進(jìn)行試驗，報告撰寫的格式是怎樣的；實驗室是否愿意提供GLP資格這證明；與實驗室之間的溝通是否順暢等；26CAC Symposium，March 2022, Shanghai第二十六頁，共四十二頁。關(guān)于樣品準(zhǔn)備：首先了解FAO，或其他國家對原藥樣品純度的要求，在沒有國際或國家標(biāo)準(zhǔn)的前提下

21、，了解提供什么含量的樣品為好需要了解跨國公司的產(chǎn)品純度，當(dāng)然最好不要脫離工廠的實際生產(chǎn)能力；與樣品有關(guān)的資料或材料：樣品生產(chǎn)批號、樣品分析單(COA), MSDS, 工藝路線、原料規(guī)格等需要認(rèn)真準(zhǔn)備，以備需要；簽訂試驗合同：需要依據(jù)上述問題盡可能詳細(xì)地在合同內(nèi)表達(dá)雙方的權(quán)利和義務(wù)，在正式報告形成之前要求事先審查報告草稿，有權(quán)提出修改意見等。往往我們是被動接受實驗室單方面提出的合同，要有提出合同修改意見的勇氣。27CAC Symposium，March 2022, Shanghai第二十七頁，共四十二頁。GLP實驗室的選擇CountryGLP Lab （Product Chemistry）Arg

22、entinaMICROQUIM S.A.AustraliaAgrifor Scientific Pty LtdBrazilBioagri Laboratories LtdChinaNutriChem Laboratory Co. Ltd.FranceANADIAGIndia1. Jai Research Foundation2. Rallis Research Center3. International Institute of Biotechnology and Toxicology (IIBAT) = Formerly known as Fredrick Institute of Pla

23、nt Protection and Toxicology (FIPPAT)ItalyChem ServiceSwitzerlandRCC Ltd (also in India)USAStillmeadow, Inc.Southwest Research Institute28CAC Symposium，March 2022, Shanghai第二十八頁，共四十二頁。關(guān)于吡蟲啉原藥全分析和毒理學(xué)試驗費用調(diào)查實驗室名稱5批次全分析費用毒理學(xué)項目及其費用實驗室被全世界接受的程度澳大利亞AgriFor Scientific Pty Ltd, 15295.00 （美元）2月15日匯率無此項服務(wù)OECD國

24、家接受美國Stillmeadow Inc.12700.00 （美元 ）2008年漲價了急性六項18000-20000 (美元)OECD國家接受（美國實驗室不能提供GLP證書）瑞士 (印度分部)RCC Limited20000.00（美元）急性毒理學(xué)六項2-2.5萬美元OECD國家接受5 批次全分析報價比較EU US/Argentina/Brazil/AustraliaIndia 29CAC Symposium，March 2022, Shanghai第二十九頁，共四十二頁。根據(jù)需要選擇GLP或Non-GLP報告 Price indication quoted by AgriFor Scient

25、ific Pty Ltd. (AU$)Technical Product Price Indication GLPNon-GLP2,4-D 13,915 19,850Dioxins analysis is AU$ $7,500.Pendimethalin11,215 19,280imidacliprid7,970.0016,827.00Tricyclazole7,490.0015,105.00Benazolin-ethyl7,520.0015,139.00Pendimenthalin10,735.0018,238.0030CAC Symposium，March 2022, Shanghai第三

26、十頁，共四十二頁。5批次全分析的技術(shù)問題 5批次分析的主要技術(shù)目標(biāo)： 把原藥樣品中含量超過1g/kg的重要雜質(zhì)包括水分，尤其是相關(guān)雜質(zhì)，定性定量地分析出來，一般還需要測定其他工程如丙酮不溶物、灼燒剩余物、酸度等，某些產(chǎn)品還還測定特殊工程如草甘膦原藥中的氫氧化鈉不溶物。31CAC Symposium，March 2022, Shanghai第三十一頁，共四十二頁。理想的5批次全分析應(yīng)該怎么做？理想的全分析應(yīng)該是把原藥中含有的主要雜質(zhì)這里主要指有機(jī)雜質(zhì)別離出來，并使其到達(dá)一定的純度和積累到一定的量，然后做出每個雜質(zhì)的四大譜圖MS/NMR/IR/UV，有時需要進(jìn)一步的譜圖如二維NMR等，再根據(jù)譜圖結(jié)

27、合產(chǎn)品工藝過程等有關(guān)信息確定出每個雜質(zhì)的化學(xué)結(jié)構(gòu)。 購置、純化或合成雜質(zhì)：經(jīng)過結(jié)構(gòu)鑒定的雜質(zhì)，如果是商品化的能看出化合物，可以在國內(nèi)外購置其標(biāo)準(zhǔn)品作為標(biāo)樣使用；如果是購置不到的雜質(zhì)，可以通過將別離得32CAC Symposium，March 2022, Shanghai第三十二頁，共四十二頁。到的雜質(zhì)樣品進(jìn)一步純化到達(dá)標(biāo)樣要求之后作為標(biāo)樣使用，或者通過合成的方法獲得純化或合成的需要結(jié)構(gòu)鑒定和含量分析數(shù)據(jù)才能判斷其能否用作標(biāo)樣。采用雜質(zhì)標(biāo)樣作為參照物采用色譜方法或其他方法對原藥樣品中的雜質(zhì)進(jìn)行定量分析；針對每個組分建立分析方法，每個分析方法都需要進(jìn)行確證；但是上述過程可能需要很多時間和經(jīng)費，難度

28、也很大，所以目前國內(nèi)外實驗室都很少采用。33CAC Symposium，March 2022, Shanghai第三十三頁，共四十二頁。四大譜的作用 MS-確定化合物準(zhǔn)確的分子式；提供某些一級結(jié)構(gòu)信息； NMR1H/13C-提供質(zhì)子H和碳骨架信息，把各種元素和集團(tuán)連接起來； IR-指出分子中可能存在的官能團(tuán)，計算環(huán)加雙鍵數(shù)，以及對化合物作最終的指紋鑒定； UV-主要提供化合物的共軛體系或某些羰基等存在的信息，UV和IR有時可以提供重復(fù)的結(jié)構(gòu)信息，可以相互印證；有些結(jié)構(gòu)信息在各個譜圖上可能都能顯示出來，也起到相互印證的作用；總之，只有綜合運用各種手段才能準(zhǔn)確確實定未知物的化學(xué)結(jié)構(gòu)，而且需要圖譜解

29、析人員有豐富的經(jīng)驗。34CAC Symposium，March 2022, Shanghai第三十四頁，共四十二頁。目前廣泛采用的5批次全分析方法采用HPLC-MS或GC-MS確定重要雜質(zhì)1g/kg的數(shù)量；多數(shù)僅根據(jù)HPLC-MS/MS或GC-MS來確定雜質(zhì)的化學(xué)結(jié)構(gòu)；因為此時無法獲得雜質(zhì)的IR/NMR/UV圖譜(如果用HPLC-UV可獲得UV圖譜) ；有些購置、合成雜質(zhì)標(biāo)樣用四大譜對合成的雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)進(jìn)行確認(rèn)； 把合成的雜質(zhì)經(jīng)適當(dāng)純化作為標(biāo)樣；標(biāo)樣用于雜質(zhì)分析方法的建立以及對原藥雜質(zhì)進(jìn)行定量分析；獲得的雜質(zhì)標(biāo)樣還可以用來反證前面根據(jù)MS對雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)鑒定是否正確；有的沒有任何雜質(zhì)不購置不合成雜質(zhì)

30、，采用面積歸一化或其他手段如將有效成分作為“標(biāo)樣對有關(guān)雜質(zhì)進(jìn)行定量對雜質(zhì)進(jìn)行定量分析；分析其他工程如水分含量等；撰寫分析報告。35CAC Symposium，March 2022, Shanghai第三十五頁，共四十二頁。常見的5批次全分析報告存在的主要問題沒有雜質(zhì)標(biāo)樣，甚至僅靠GC-MS/HPLC-MS貿(mào)然對雜質(zhì)做出結(jié)構(gòu)判斷； NMR譜圖只做1H-NMR或13C-NMR其一；定量分析普遍采用HPLC或GC面積歸一化法，有很大不合理性；在沒有別離雜質(zhì)的情況下無法提供原藥中所含雜質(zhì)的全部四大譜圖 【GC/HPLC-MS, HPLC-NMR1H，要求5%以上濃度, HPLC-UV，GC- IR(要

31、求1-2%濃度) 】；自行合成的雜質(zhì)在沒有到達(dá)標(biāo)樣要求的情況下作為標(biāo)樣使用，并沒有結(jié)構(gòu)鑒定需要的四大譜圖。36CAC Symposium，March 2022, Shanghai第三十六頁，共四十二頁。什么是合理的5批此次全分報告采用合理的手段對原藥中的主要雜質(zhì)尤其是相關(guān)雜質(zhì)進(jìn)行定性鑒定先進(jìn)行粗篩，然后選定代表性批次進(jìn)行雜質(zhì)定性；對所用的有效成分標(biāo)樣及雜質(zhì)標(biāo)樣的來源/結(jié)構(gòu)鑒定信息要有交待；無法得到的雜質(zhì)需要從樣品中別離純化，并用各種方法予以鑒定；對有效成份和雜質(zhì)的進(jìn)行定量分析，采用HPLC-UV檢測時，要對不同待測組分的最佳答案UV吸收波長分別予以確定，不能用一個波長定量所有組分并用面積歸一化方法得出含量；有效成分和雜質(zhì)的分析方法都應(yīng)該經(jīng)過確證并提供確證數(shù)據(jù)，但是公認(rèn)的CIPAC，AOAC等方法一般不需要確證；在了解制造過程以及所用原料的前提之下應(yīng)該對雜質(zhì)的產(chǎn)生做出適當(dāng)解釋；要求提供各種代表性譜圖，各種圖譜要求清晰可辨，對其在結(jié)構(gòu)鑒定中的作用要有合理的解釋和說明；丙酮不溶物、灼燒殘渣、酸度等不能隨意計算在物料平衡之中；物料平衡做到在98-102%的范圍內(nèi)。37CAC Symposium，March 202