乙型肝炎病毒耐藥及其管理共識

1、乙型肝炎病毒耐藥及其管理共識第1頁，共40頁，2022年，5月20日，7點(diǎn)5分，星期日耐藥的危害耐藥的預(yù)防和管理是提高療效、縮短療程、改善預(yù)后和減少醫(yī)療成本的重要措施導(dǎo)致疾病進(jìn)一步進(jìn)展耐藥發(fā)生肝功能失代償和肝細(xì)胞癌 (HCC) 風(fēng)險較高增加后續(xù)治療的難度，提高長期醫(yī)療成本第2頁，共40頁，2022年，5月20日，7點(diǎn)5分，星期日背景我國、亞太、歐洲和美國肝病學(xué)會先后對慢性乙型肝炎診治指南或共識進(jìn)行了更新，對NAs耐藥的預(yù)防和管理提出了新的認(rèn)識和建議乙型肝炎病毒耐藥專家委員會. 乙型肝炎病毒耐藥專家共識 J. 中華實(shí)驗(yàn)和臨床感染病雜志(電子版 )，2008, 2(1):90-98.乙型肝炎病毒耐

2、藥專家委員會. 乙型肝炎病毒耐藥專家共識: 2009年更新 J. 中華實(shí)驗(yàn)和臨床感染病雜志 (電子版) , 2009, 3(1):72-79. 中國病毒病雜志中華傳染病雜志肝臟臨床肝膽病雜志中華肝臟病雜志中華實(shí)驗(yàn)和臨床感染病雜志 (電子版)中國肝臟病雜志 (電子版)Infection International (electronic edition)實(shí)用內(nèi)科雜志實(shí)用肝臟病雜志傳染病信息中國預(yù)防醫(yī)學(xué)雜志中國病原生物學(xué)雜志第3頁，共40頁，2022年，5月20日，7點(diǎn)5分，星期日共識的主要內(nèi)容核苷 (酸) 類似物耐藥現(xiàn)狀及其危害1核苷 (酸) 類似物耐藥的相關(guān)定義2核苷 (酸) 類似物耐藥機(jī)制及

3、影響因素3耐藥突變與S基因突變4耐藥模式 (通路)5耐藥的預(yù)防10耐藥管理9耐藥的評估8耐藥的臨床表現(xiàn)7多藥耐藥6第4頁，共40頁，2022年，5月20日，7點(diǎn)5分，星期日核苷 (酸) 類似物耐藥現(xiàn)狀及危害1第5頁，共40頁，2022年，5月20日，7點(diǎn)5分，星期日核苷 (酸) 類似物耐藥現(xiàn)狀及危害1第6頁，共40頁，2022年，5月20日，7點(diǎn)5分，星期日核苷 (酸) 類似物耐藥現(xiàn)狀及危害1第7頁，共40頁，2022年，5月20日，7點(diǎn)5分，星期日核苷 (酸) 類似物耐藥現(xiàn)狀及危害1第8頁，共40頁，2022年，5月20日，7點(diǎn)5分，星期日核苷 (酸) 類似物耐藥現(xiàn)狀及危害1第9頁，共40頁

4、，2022年，5月20日，7點(diǎn)5分，星期日核苷 (酸) 類似物耐藥現(xiàn)狀及危害1第10頁，共40頁，2022年，5月20日，7點(diǎn)5分，星期日核苷 (酸) 類似物耐藥現(xiàn)狀及危害1第11頁，共40頁，2022年，5月20日，7點(diǎn)5分，星期日核苷 (酸) 類似物耐藥現(xiàn)狀及危害1第12頁，共40頁，2022年，5月20日，7點(diǎn)5分，星期日核苷 (酸) 類似物耐藥現(xiàn)狀及危害1第13頁，共40頁，2022年，5月20日，7點(diǎn)5分，星期日核苷 (酸) 類似物耐藥現(xiàn)狀及危害1第14頁，共40頁，2022年，5月20日，7點(diǎn)5分，星期日核苷 (酸) 類似物耐藥現(xiàn)狀及危害1第15頁，共40頁，2022年，5月20日

5、，7點(diǎn)5分，星期日核苷 (酸) 類似物耐藥現(xiàn)狀及危害1第16頁，共40頁，2022年，5月20日，7點(diǎn)5分，星期日核苷 (酸) 類似物耐藥現(xiàn)狀及危害1第17頁，共40頁，2022年，5月20日，7點(diǎn)5分，星期日核苷 (酸) 類似物耐藥現(xiàn)狀及危害1第18頁，共40頁，2022年，5月20日，7點(diǎn)5分，星期日核苷 (酸) 類似物耐藥現(xiàn)狀及危害1第19頁，共40頁，2022年，5月20日，7點(diǎn)5分，星期日核苷 (酸) 類似物耐藥現(xiàn)狀及危害1第20頁，共40頁，2022年，5月20日，7點(diǎn)5分，星期日核苷 (酸) 類似物耐藥現(xiàn)狀及危害1第21頁，共40頁，2022年，5月20日，7點(diǎn)5分，星期日核苷

6、(酸) 類似物耐藥現(xiàn)狀及危害1第22頁，共40頁，2022年，5月20日，7點(diǎn)5分，星期日核苷 (酸) 類似物耐藥的相關(guān)定義原發(fā)耐藥突變 (primary drug resistance mutation)原發(fā)無應(yīng)答 (primary non-response)病毒學(xué)突破 (virological breakthrough)繼發(fā)耐藥突變 (secondary drug resistance mutation) 或補(bǔ)償性耐藥突變 (compensatory drug resistance mutation)部分病毒學(xué)應(yīng)答 (partial virological response)生化學(xué)突破 (

7、biochemical breakthrough)基因型耐藥 (genotypic resistance)完全病毒學(xué)應(yīng)答 (complete virological response)病毒學(xué)反彈 (virological rebound)表型耐藥 (phenotypic resistance)生化學(xué)應(yīng)答 (biochemical response)肝炎復(fù)燃 (hepatitis flare)交叉耐藥 (cross resistance)原發(fā)無應(yīng)答 (primary non-response)病毒學(xué)突破 (virological breakthrough)多藥耐藥 (multidrug resi

8、stance)部分病毒學(xué)應(yīng)答 (partial virological response)生化學(xué)突破 (biochemical breakthrough)核苷 (酸) 類似物耐藥的相關(guān)定義2第23頁，共40頁，2022年，5月20日，7點(diǎn)5分，星期日耐藥突變與S基因突變產(chǎn)生的影響莊輝， 翁心華. 核苷和核苷酸類藥物治療慢性乙型肝炎的耐藥及其管理HBsAg結(jié)構(gòu)改變HBsAg分泌異常潛在致癌性HBV DNA聚合酶基因-乙肝表面抗原基因重疊帶來三方面影響preS2Pol(+)(-)DR1DR2POL 1621230983328503174157preS1SX PreCore2452181618381

9、3761903耐藥突變與S基因突變4第24頁，共40頁，2022年，5月20日，7點(diǎn)5分，星期日S基因的截短變異具有潛在的致癌性Warner N，Lorcarnini S. The antiviral drug selected hepatitis B virus rtA181T/sW172* mutanbt has a dominant negative secretion defect and alters the typical profile of viral rebound J. Hepatology, 2008, 48(1):88-98.Lai MW, Yeh CT. The on

10、cogenic potential of hepatitis B virus rtA181T J. Antivir Ther, 2008, 13(7):875-87Lai MW, Huang SF, Hsu CW, et al. Identification of nonsense mutations in hepatitis B virus S gene in patients with hepatiocellullar carcinoma developed after lamivudine therapy J. Antivir Ther, 2009, 14(2):249-261.潛在致癌

11、性，可能加速HCC的發(fā)展耐藥突變與S基因突變4第25頁，共40頁，2022年，5月20日，7點(diǎn)5分，星期日耐藥模式及交叉耐藥野生株LAMLdTETVADVTDFL-核苷類(LMV/LdT)無環(huán)磷酸鹽類(ADV)共享模式(LMV, LdT, ADV)雙重模式(ADV, TFV)環(huán)戊烷/烯類(ETV)rtM204I/VrtN236TrtA181T/VrtA181T/V+rtN236TrtL180M+rtM204V/I rtI169 rtT184 rtS202 rtM250敏感中度敏感耐藥中度敏感/耐藥耐藥模式（通路）5第26頁，共40頁，2022年，5月20日，7點(diǎn)5分，星期日耐藥的臨床表現(xiàn)依從性

12、差和/或病毒耐藥病毒學(xué)突破90%的患者發(fā)生生化學(xué)突破病毒學(xué)反彈，肝炎發(fā)作肝臟功能失代償、急性肝衰竭、甚至死亡可檢測到基因型耐藥和表型耐藥挽救治療莊輝， 翁心華. 核苷和核苷酸類藥物治療慢性乙型肝炎的耐藥及其管理耐藥的臨床表現(xiàn)7第27頁，共40頁，2022年，5月20日，7點(diǎn)5分，星期日耐藥的監(jiān)測和耐藥基因的檢測莊輝， 翁心華. 核苷和核苷酸類藥物治療慢性乙型肝炎的耐藥及其管理HBV DNA監(jiān)測和隨訪耐藥基因相關(guān)檢測方法基因檢測方法特點(diǎn)PCR產(chǎn)物直接測序法靈敏度低，最低檢測限為20% PCR產(chǎn)物克隆測序法其靈敏度較高，但操作相對較復(fù)雜，費(fèi)用較高限制性片段長度多態(tài)性技術(shù) (RFLP)靈敏度高，最低

13、檢測限為5%線性探針反向雜交法 (INNO-LiPA)靈敏度高，最低檢測限為5%耐藥的評估8第28頁，共40頁，2022年，5月20日，7點(diǎn)5分，星期日原發(fā)無應(yīng)答的耐藥管理1. Lok AS, McMahon BJ. Chronic hepatitis B: update 2009 J. Hepatology, 2009, 50(3):661-6629依從性是首先要檢查的原因HBV測序針對性早期更換更有效的藥物確認(rèn)依從性良好鑒定可能存在的耐藥突變ADV初治患者原發(fā)無應(yīng)答ETV、LAM、LdT 初治患者原發(fā)無應(yīng)答優(yōu)先推薦用ETV或TDF ，或加用LAM或LdT選擇加用ADV，也可換用或加用TDF

14、針對性早期更換更有效的藥物原發(fā)無應(yīng)答 (primary non-response)在依從性良好的情況下，用NAs治療3個月 (12周) 時，HBV DNA下降小于 1 log IU/ml1耐藥管理9第29頁，共40頁，2022年，5月20日，7點(diǎn)5分，星期日低基因屏障藥物部分應(yīng)答的耐藥管理1. Lok AS, McMahon BJ. Chronic hepatitis B: update 2009 J. Hepatology, 2009, 50(3):661-662.9部分病毒學(xué)應(yīng)答(partial virological response)指在依從性良好的情況下，治療至6個月 (24周) 時

15、，仍能檢測到HBV DNA，但下降大于1 log IU/ml1LAM、LdT治療24周部分應(yīng)答者ADV治療48周部分應(yīng)答者檢查患者依從性加用ADV，或換用TDF換用更強(qiáng)效的藥物 (優(yōu)先選擇無交叉耐藥者) 或加用另外1個無交叉耐藥的NAs聯(lián)合治療后，如不能迅速使HBV DNA降到不可測水平以下，發(fā)生耐藥的風(fēng)險仍然較大低基因屏障藥物耐藥管理9第30頁，共40頁，2022年，5月20日，7點(diǎn)5分，星期日高基因屏障藥物部分應(yīng)答的耐藥管理Zoutendijk R, Reijnders JG, Brown A, et al. Entecavir treatment for chronic hepatiti

16、s B: adaptation is not needed for the majority of nave patients with a partial virological response. Hepatology. 2011 Aug;54(2):443-51. 9累計病毒學(xué)應(yīng)答率 (%)024487296120144020406080100周HBeAg(+)HBeAg()P0.001HBeAg(+)HBeAg()8615770632881731118040無應(yīng)答患者:隨訪患者數(shù):2432261751421067849在48周時獲得部分應(yīng)答的患者中有81%在后續(xù)治療中達(dá)到病毒學(xué)應(yīng)答99

17、%90%89%53%一項(xiàng)針對ETV治療慢性乙型肝炎長期療效的研究顯示，無論48周應(yīng)答如何，絕大多數(shù)接受ETV治療的患者都在后續(xù)治療中達(dá)到病毒學(xué)應(yīng)答耐藥管理9第31頁，共40頁，2022年，5月20日，7點(diǎn)5分，星期日高基因屏障藥物部分應(yīng)答的耐藥管理莊輝， 翁心華. 核苷和核苷酸類藥物治療慢性乙型肝炎的耐藥及其管理9ETV治療48周時出現(xiàn)部分病毒學(xué)應(yīng)答的處理尚存在爭議，可根據(jù)患者的基線HBV DNA水平、治療48周的HBV DNA水平和治療期間的HBV DNA動態(tài)變化綜合考慮對于少數(shù)依從性良好，但病毒載量達(dá)到平臺期的患者，優(yōu)先考慮加用另外一種藥物 (ADV或TDF)治療時間（周）對于大多數(shù)HBV

18、 DNA持續(xù)下降者，可繼續(xù)使用原藥，隨治療時間延長，仍能獲得病毒學(xué)應(yīng)答，且耐藥率很低耐藥管理9第32頁，共40頁，2022年，5月20日，7點(diǎn)5分，星期日抗病毒耐藥的挽救治療莊輝， 翁心華. 核苷和核苷酸類藥物治療慢性乙型肝炎的耐藥及其管理耐藥導(dǎo)致病毒學(xué)突破的挽救治療耐藥類型有條件者，優(yōu)選也可選擇LAM或LdT加或換用TDF加用ADV換用ETV（不優(yōu)選）ADV加或換用ETV換用TDF+恩曲他濱加用LAM，或LdT(如LAM經(jīng)治，不優(yōu)選)換用TDF(因有部分交叉耐藥，不優(yōu)選)ETV加或換用TDF加用ADVTDF加或換用ETV加或換用LAM或LdT(如未用過LAM)雖然挽救治療可較好抑制耐藥株的復(fù)

19、制，但也有增加多藥耐藥的風(fēng)險。在初始治療藥物選擇時，應(yīng)盡量選擇高效、低耐藥的NAs耐藥管理9第33頁，共40頁，2022年，5月20日，7點(diǎn)5分，星期日多藥耐藥的管理 Locarnini S. Primary resistance, multidrug resistance and cross- resistance pathways in HBV as a consequence of treatment failure J. Hepatol Int, 2008, 2(2):147-151.一旦發(fā)生多藥耐藥，治療將十分棘手 因此，耐藥管理的關(guān)鍵在于預(yù)防 初始治療選擇高效、低耐藥的NAs對預(yù)防

20、耐藥至關(guān)重要 聯(lián)合使用NAs治療，優(yōu)先選擇ETV聯(lián)合TDF（中國尚未上市）多藥耐藥的治療多藥耐藥 (multidrug resistance)不同的耐藥突變共存于同一病毒株，使該毒株至少對2種無交叉耐藥譜且是不同類別的NAs耐藥 1耐藥管理9第34頁，共40頁，2022年，5月20日，7點(diǎn)5分，星期日預(yù)防耐藥 熟悉患者既往治療史，加強(qiáng)患者依從性莊輝， 翁心華. 核苷和核苷酸類藥物治療慢性乙型肝炎的耐藥及其管理仔細(xì)了解患者既往治療史加強(qiáng)患者對疾病的認(rèn)識和依從性教育重視對依從性差并具有耐藥高風(fēng)險患者的治療和管理策略耐藥的預(yù)防10第35頁，共40頁，2022年，5月20日，7點(diǎn)5分，星期日預(yù)防耐藥 強(qiáng)調(diào)初始治療的選擇莊輝， 翁心華. 核苷和核苷酸類藥物治療慢性乙型肝炎的耐藥及其管理初始選用強(qiáng)效、低耐藥藥物單藥長期治療中國0慢性乙型肝炎防治指南如條件允許，初始治療時宜選用抗病毒作用強(qiáng)和耐藥發(fā)生率低的藥物 不推薦初始聯(lián)合治療作為一線治療目前對于中、低效NAs初始聯(lián)合治療是否優(yōu)于單個高效低耐藥物治療，尚無充分的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證實(shí)目前初始聯(lián)合治療在歐洲和美國肝病學(xué)會制訂的慢性乙型肝炎診治指南中，不推薦作為一