中藥藥劑學(xué)生物

1、中藥藥劑學(xué)中大學(xué)中藥學(xué)院中藥制藥系生物藥劑學(xué)生物藥劑學(xué)的含義生物藥劑學(xué)（Bioarmaceutics）:是通過研究藥物及其制劑在體內(nèi)吸收、分布、代謝和排泄等過程，闡明藥物的劑型生物藥劑學(xué)研究的內(nèi)容、機體生物與藥物療效間關(guān)系的科學(xué)。劑型：藥物的理化性質(zhì)：晶型、粒徑、溶解度、極性、 a 值等制劑的處方組成：輔料、藥物配伍等工藝過程劑型與給藥方式生物：種屬差異 種族差異 差異 差異生理和病理條件的差異 遺傳背景的差異藥物動力學(xué)的含義藥物動力學(xué)（ armacokinetics）:是利用動力學(xué)的原理，通過數(shù)學(xué)模型定量描述藥物通過各種途徑進入體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄等過程的動態(tài)變化規(guī)律，即研究藥物在體

2、內(nèi)存在的位置、數(shù)量（或濃度）與時間關(guān)系的科學(xué)。中藥生物藥劑學(xué)與藥物動力學(xué)研究研究方法：血藥濃度法 尿藥濃度法 生物效應(yīng)法放射性同位素標(biāo)記 藥物代謝物測定法研究意義：闡述中藥治療效果的科學(xué)性闡釋中理論和組方原理的科學(xué)性保證中藥治療的安全性與有效性評價制劑的內(nèi)在質(zhì)量優(yōu)化制劑工藝和藥物劑型一、生物膜的組成與結(jié)構(gòu) 生物膜的組成與結(jié)構(gòu)生物膜由液晶態(tài)的類脂雙分子層些直徑約 0.4-1.0nm 的膜孔。 二、藥物的轉(zhuǎn)運方式藥物的轉(zhuǎn)運方式轉(zhuǎn)運主動轉(zhuǎn)運 易化擴散 胞飲作用 離子對轉(zhuǎn)運轉(zhuǎn)運轉(zhuǎn)運（Passive transport）:脂溶擴散：脂溶性藥物，內(nèi)嵌蛋白分子（載體、受體或酶）；內(nèi)嵌蛋白存在一膜孔轉(zhuǎn)運：水溶

3、性藥物、大分子藥物特點：順濃度梯度轉(zhuǎn)運不需消耗生物體能量不受共存類似物的影響，無飽和現(xiàn)象和競爭抑制現(xiàn)象轉(zhuǎn)運速度與膜兩側(cè)的濃度差成正比，符合一級速度過程主動轉(zhuǎn)運主動轉(zhuǎn)運（Active transport）:物質(zhì)借助載體或酶系統(tǒng)，從生物膜的低濃度一側(cè)向高濃度一側(cè)轉(zhuǎn)運。K+、Na+、葡萄糖、氨基酸、水溶性維生素等。特點：逆濃度梯度轉(zhuǎn)運需消耗生物體能量轉(zhuǎn)運速度與載體的量有關(guān)，存在飽和現(xiàn)象具有結(jié)構(gòu)特異性，存在競爭抑制現(xiàn)象具有部位特異性易化擴散易化擴散（Facili 散或轉(zhuǎn)運的過程。特點：順濃度梯度轉(zhuǎn)運受代謝抑制劑的影響ed diffu）:物質(zhì)在生物膜載體的幫助下由膜的高濃度側(cè)向低濃度側(cè)擴不需消耗生物體能

4、量轉(zhuǎn)運速度與載體的量有關(guān)，存在飽和現(xiàn)象具有結(jié)構(gòu)特異性，存在競爭抑制現(xiàn)象具有部位特異性胞飲作用胞飲作用（Pinocytosis）:是細(xì)胞從細(xì)胞外將物質(zhì)攝入細(xì)胞內(nèi)的現(xiàn)象。高分子物質(zhì)（蛋白質(zhì)、多肽）、脂溶性維生素、重金屬等。特點：具有部位特異性，如蛋白與脂肪顆粒在小腸下段吸收較為明顯離子對轉(zhuǎn)運離子對轉(zhuǎn)運:一些高解離度的藥物，如季銨鹽與陰離子粘蛋白形成電中性的離子對復(fù)合物，增加脂溶性，有利于三、藥物的體內(nèi)過程藥物的體內(nèi)過程轉(zhuǎn)運。藥物的體內(nèi)過程：吸收、分布、代謝、排泄配置（Disition）:藥物吸收以后在體內(nèi)發(fā)生的過程總稱，包括分布、代謝和排泄。消除（Elimination）：包括代謝和排泄過程。藥物

5、的吸收吸收（Absorption）：系指藥物自用藥部位進入體循環(huán)的過程。胃腸道吸收非胃腸道吸收 口腔吸收眼部吸收藥物的分布注射部位的吸收鼻腔吸收肺部吸收經(jīng)皮吸收分布（Distribution）：系指藥物吸收后，由循環(huán)系統(tǒng)送至體內(nèi)各臟器組織的過程。藥物的分布不僅與療效相關(guān)，還關(guān)系到藥物在組織的蓄積和副作用等安全性問題。藥物與血漿蛋白結(jié)合率血液循環(huán)與血液通透性：血腦屏障、胎盤屏障組織結(jié)合與蓄積（蓄積：藥物與組織有特殊親和性時，分布過程中，藥物進入組織的速度大于從組織中解脫進入血液的速度，連續(xù)給藥時，組織中的藥物濃度逐漸上升的現(xiàn)象。）藥物的分布血腦屏障：腦和脊髓毛細(xì)的內(nèi)皮細(xì)胞被一層神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞包圍，

6、細(xì)胞間聯(lián)結(jié)緊密，間隙極少。神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞富有腦磷脂，形成了較厚的脂質(zhì)屏障，對于擴散的外來物質(zhì)具有高度的選擇性。這種腦組織對外來物質(zhì)有選擇的攝取能力稱為血腦屏障（Blood-brain barrier）。胎盤屏障：在循環(huán)與體循環(huán)之間存在的對外來物質(zhì)有選擇的攝取能力，又稱為血胎屏障（Blood-placentar barrier）藥物的代謝代謝（Metabolism）：又稱生物轉(zhuǎn)化（Biotransformation），系指藥物在體內(nèi)所經(jīng)歷的化學(xué)結(jié)構(gòu)的轉(zhuǎn)變。藥物代謝的部位：肝臟其它部位：血漿、胃腸道、腸粘膜、肺、皮膚、腎、腦等藥物的代謝藥物代謝的階段：藥物被氧化、羥基化、開環(huán)、還原或水解，藥物結(jié)構(gòu)中

7、增加羥基、氨基或羧基等極性基團結(jié)合反應(yīng)，極性基團與葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸等結(jié)酰化物等藥物的代謝藥物代謝的特點：葡萄糖醛酸苷、硫酸酯或乙藥物代謝物的極性通常比物大通常代謝后活性減弱或失去活性也有一些藥物代謝后稱為活性產(chǎn)物，如前體藥物體內(nèi)藥物代謝多由酶反應(yīng)進行，具有飽和現(xiàn)象、競爭抑制現(xiàn)象和部位特異性。與體內(nèi)酶活性或酶濃度有關(guān)的（、種族、疾病、飲食、合并用藥、酶抑、酶促作用等）會影響藥物的代謝過程藥物的代謝可因給藥途徑不同而產(chǎn)生差異藥物的排泄排泄（Excretion）：系指體內(nèi)藥物以腎臟排泄藥物或代謝物的形式排除體外的過程。腎小球的濾過作用 腎小管重吸收 腎小管藥物的排泄腎臟排泄:腎小球的濾過作用

8、 腎小管重吸收 腎小管藥物的排泄膽汁排泄肝腸循環(huán)（Enterohepatic cycle）：膽汁中排泄的藥物或其代謝產(chǎn)物在小腸中被重新吸收返回門靜脈的現(xiàn)象。其它：、唾液、呼吸、汗液等一、藥物的物理化學(xué)藥物的物理化學(xué)藥物的解離度與脂溶性 藥物的溶出速度與溶解度藥物的粒徑藥物的晶型藥物的物理化學(xué)藥物的解離度：Henderson-Ha酸性藥物：堿性藥物：藥物的脂溶性：油水分配系數(shù)氯仿/水正丁醇/水正辛醇/水藥物的物理化學(xué)藥物的溶出速度與溶解度：balch 方程一般認(rèn)為藥物的溶解度1mg/ml 時，吸收易受到溶出速度的限制Noyes-Whitney 擴散溶解理論藥物的物理化學(xué)藥物粒徑：粒徑減小，表面積

9、增加微粉化、固體分散體藥物的物理化學(xué)藥物晶型：同質(zhì)多晶型現(xiàn)象（Polymorism）：化學(xué)結(jié)構(gòu)相同的藥物由于結(jié)晶條件不同而得到晶格排列不同的晶型的現(xiàn)象。引起晶型轉(zhuǎn)變的：結(jié)晶條件 干熱 熔融 與研磨混懸液中粒子溶解與結(jié)晶的動態(tài)變化檢測方法：DSCX-射線粉末衍射 紅外 二、藥物的劑型不同劑型中藥物的吸收過程藥物劑型與給藥途徑不同給藥途徑的藥物吸收速度：溶解度與溶解速度靜脈吸入肌肉皮下舌下或直腸口服皮膚注射劑中藥物的速度：水溶液水混懸液油溶液O/W 乳劑 W/O 乳劑 油混懸液口服劑型中藥物的吸收速度：溶液劑混懸劑、乳劑散劑膠囊劑片劑丸劑藥用輔料親水性輔料增加藥物的吸收疏水性輔料、高粘度輔料對藥物

10、吸收的阻滯作用表面活性劑對藥物吸收的影響制劑工藝技術(shù)微粉化技術(shù)增加藥物的吸收藥物制劑新技術(shù)對藥物吸收的影響固體分散體緩釋、控釋技術(shù)三、機體的生物藥物的肝臟首過效應(yīng)微囊與微球脂-環(huán)糊精包合技術(shù)納米技術(shù)肝臟首過效應(yīng)（pass effect）:在胃腸道吸收的藥物經(jīng)門靜脈進入肝臟，因肝臟代謝或經(jīng)膽汁排泄使進入體循環(huán)的藥物數(shù)量減少的現(xiàn)象。藥物在胃腸道或經(jīng)腸壁時，也可因發(fā)生各種代謝反應(yīng)，出現(xiàn)使效應(yīng)。藥物吸收量減少的首過為避免首過效應(yīng)，可采用靜脈、皮下、肌肉注射，舌下，直腸下部給藥，經(jīng)皮等給藥途徑用藥部位的生理狀態(tài)對藥物吸收的影響胃腸道的生理狀態(tài)：胃腸道值、胃排空速率、腸蠕動其它部位的生理狀態(tài)：直腸、皮膚、

11、肺、肌肉等對藥物配置的影響種族 生理病理狀態(tài) 遺傳背景四、藥物相互作用 藥物相互作用的含義藥物相互作用（Drugeraction）：系指在藥物治療過程中，所應(yīng)用的藥物之間，或藥物與代謝產(chǎn)物、內(nèi)源性物質(zhì)、食物，以及起療效的變化。試劑相互影響，導(dǎo)致其體內(nèi)過程的變化，從而引藥物相互作用的結(jié)果包括療效的作用性質(zhì)、強度、持續(xù)時間改變及副作用與毒性的改變等。藥物相互作用的類型一、藥物轉(zhuǎn)運的速度過程藥物轉(zhuǎn)運的速度過程一級速度過程（roses）：ord藥物的轉(zhuǎn)運速度與藥量或血藥濃度的一次方成正比?；蚍Q線性動力學(xué)過程特點：半衰期與劑量無關(guān)單劑量給藥的血藥濃度-時間曲線下面積與劑量成正比單次給藥尿藥排泄量與劑量成

12、正比藥物轉(zhuǎn)運的速度過程零級速度過程（Zero ordroses）：藥物以恒定速度特點：或轉(zhuǎn)運，與濃度無關(guān)的速度過程。譬如：靜脈滴注、控釋給藥等生物半衰期隨劑量的增加而增加藥物轉(zhuǎn)運的速度過程受酶限制的速度過程（Capacity limited proses）當(dāng)藥物濃度較高而出現(xiàn)酶特點：飽和時的速度過程，又稱 Michaelis-Menten 型速度過程。高濃度時表現(xiàn)為零級速度過程，低濃度時表現(xiàn)為一級速度過程二、隔室模型隔室模型單室模型（One compartment m）:藥物進入體內(nèi)后，能迅速分布到機體各部位，在血漿、組織與體液間處于動態(tài)平衡的“均一”狀態(tài)。雙室模型（Two compartme

13、nt m）:藥物進入體內(nèi)后，能迅速分布到機體某些部位，另一些部位的分布則需要一段時間才能完成。隔室模型室：雙室模型中，將血液和血流豐富能使藥物瞬時分布的組織，如心、肝、脾、肺、腎等劃分為室。周邊室或外室：雙室模型中，將血液供應(yīng)較少，藥物分布緩慢的組織肌肉等劃分為周邊室。，如骨骼、脂肪、多室模型（）:在二室模型的基礎(chǔ)上，進一步將外室分為藥物分布partment m稍快的淺外室和分布稍慢的深外室。三、藥物動力學(xué)模型參數(shù)藥物動力學(xué)模型參數(shù)速度常數(shù)：系指描述藥物轉(zhuǎn)運（消除）速度的動力學(xué)參數(shù)。常見的速度常數(shù)：為時間的倒數(shù)。K：總消除速度常數(shù) Ke：尿藥排泄速度常數(shù) K0：零級滴注速度常數(shù) K=Ke+Km

14、+Kbi+Klu藥物動力學(xué)模型參數(shù)Ka:吸收速度常數(shù) Km：代謝速度常數(shù)表觀分布容積（Apparent volume of distribution）:系指體內(nèi)藥量按血藥濃度均勻分布時所需要的體液的容積。特點：是體內(nèi)藥量與血藥濃度間相互關(guān)系的一個比例常數(shù)，非生理數(shù)值是藥物的一個特征藥物動力學(xué)參數(shù)，能夠反應(yīng)藥物的分布特性通常親水性藥物血藥濃度高，分布藥物動力學(xué)模型參數(shù)清除率（Clearance,Cl）：系指機體或消除特點：；脂溶性藥物血藥濃度低，分布容積大。在時間內(nèi)清除藥物的速度或效率。：體積時間-1藥物的總清除率 Cl=肝清除率 Clh+腎清除率 Clr藥物動力學(xué)模型參數(shù)生物半衰期（Biolo

15、gical half-life）：系指體內(nèi)藥量或藥物濃度消除一半所需的時間，又稱消除半衰期。特點：是衡量藥物從體內(nèi)消除速度的特質(zhì)指標(biāo)藥物半衰期除與藥物自身的化學(xué)結(jié)構(gòu)有關(guān)，還與機體消除藥物動力學(xué)模型參數(shù)的功能有關(guān)藥-時曲線：以時間為橫坐標(biāo)，體內(nèi)藥量或藥物濃度為縱坐標(biāo)繪制的曲線。主要用于觀察藥效快慢、藥效強弱、計算 AUC、Tmax、Cmax 等參數(shù)。半對數(shù)藥-時曲線：以時間為橫坐標(biāo)，體內(nèi)藥量或藥物濃度的對數(shù)為縱坐標(biāo)繪制的曲線。主要用于隔室模型的分析與藥物動力學(xué)參數(shù)的計算。生物利用度的含義生物利用度（Bioavailability）:系指藥物被吸收進入血液循環(huán)的速度與程度。生物利用程度（Exten

16、t of bioavailability）：即藥物進入血液循環(huán)的多少，可通過血藥濃度-時間曲線下的面積（AUC）表示。生物利用速度（Rate of bioavailability）：即藥物進入體循環(huán)的快慢，常用血藥濃度時間（Tmax）比較。 生物利用度的含義相對生物利用度:試驗制劑與參比制劑的血藥濃度-時間曲線下面積（AUC）的比率。 絕對生物利用度:試驗制劑與靜脈注射劑的血藥濃度-時間曲線下面積（AUC）的比率。相對生物利用度絕對生物利用度生物利用度的指標(biāo)峰濃度（）：系指外給藥后，體內(nèi)所能達到的最高血藥濃度。峰濃度是與治療效Cmax果和毒性水平有關(guān)的參數(shù)。時間（）：系指血藥濃度達到峰值的時間

17、。時間是反映藥物起效速度的參數(shù)。Tmax血藥濃度-時間曲線下面積（AUC）：血藥濃度-時間曲線下面積與藥物吸收總量成正比，是代表藥物吸收程度的參數(shù)。生物利用度的指標(biāo)生物利用度的研究方法血藥濃度法尿藥濃度法 藥理效應(yīng)法 同位素標(biāo)記法藥物代謝物測定法體外溶出度體外溶出度（Dissolubility）：系指在規(guī)定介質(zhì)中藥物從片劑、膠囊劑等固體制劑中溶出的速度和程度。溶出度測定的原理：Noyes-Whitney 方程溶出度測定的范圍生物利用度可能存在問題的制劑：藥物不易從制劑中久貯后藥物溶解度降低含有在消化液中難溶的藥物與其它成分易發(fā)生相互作用的藥物可能會發(fā)生明顯不良反應(yīng)的制劑：藥理作用強烈、治療指數(shù)窄、吸收