可見異物蘇州藥檢所培訓班

1、可見異物蘇州藥檢所培訓班第1頁，共48頁，2022年，5月20日，7點14分，星期二概述CP.2005增訂的7個附錄之一 是對注射劑、滴眼劑中在規(guī)定條件下目視可以觀測到的不溶性物質的檢查（外源性、內源性，大于50m ）與不溶性微粒檢查相銜接的一個項目第2頁，共48頁，2022年，5月20日，7點14分，星期二可見異物檢查法收入藥典附錄的意義臨床意義 安全性檢查（過敏反應、微循環(huán)障礙、血管栓塞等） 濾膜使用率和濾膜質量不是太高生產意義 間接檢查和控制了生產環(huán)境、容器處理、劑型處方等因素第3頁，共48頁，2022年，5月20日，7點14分，星期二政治意義 多了一個我國首創(chuàng)的藥檢方法，提高中國藥典的

2、國際地位； 符合依法管藥、依法檢藥的需要 BP2002 附錄 B =EP 第4版 2.9.20 Visible Particles，均采用燈檢法第4頁，共48頁，2022年，5月20日，7點14分，星期二可見異物檢查的方法 燈檢法 經典的延續(xù)和改進,一般常用法 光散射法 現(xiàn)代檢驗的需要，科技發(fā)展的必然 燈檢法不適用的品種應選用本法第5頁，共48頁，2022年，5月20日，7點14分，星期二燈檢法我國醫(yī)藥工作者首創(chuàng)的已使用了幾十年，保障人民用藥安全起到了相當大的作用，衛(wèi)生部藥品標準1993年版- 澄明度檢查細則和判斷標準，未收入過中國藥典第6頁，共48頁，2022年，5月20日，7點14分，星期

3、二檢查法 在暗室中，取供試品置傘棚裝置邊緣處，在規(guī)定的光照條件下，在明視距離（指供試品至人眼的距離，通常為25cm）內，分別在黑色和白色背景下，手持供試品瓶體頸部使藥液輕輕翻轉，用目檢視。重復2次，總時限為20秒。供試品裝量每支在10ml及10ml以下的，每次檢查可手持2支。 第7頁，共48頁，2022年，5月20日，7點14分，星期二光照度規(guī)定無色透明容器包裝的無色供試品溶液，光照度應為10001500lx；用透明塑料容器包裝或用棕色透明容器包裝的供試品溶液或有色供試品溶液光照度應為20003000lx；混懸型供試品或乳狀液光照度應為4000lx。第8頁，共48頁，2022年，5月20日，7

4、點14分，星期二關于可見異物檢查法補充規(guī)定的通知1. 可見異物檢查法補充規(guī)定（一部、二部） 補充了：溶液型非靜脈用注射液、注射用無菌粉末、供注射用無菌原料藥的檢查法及結果判定。2. 中國藥典2005年版（一部、二部）“可見異 物檢查法”有關內容修訂：燈檢法結果判定。3. 可見異物檢查法補充規(guī)定（三部）第9頁，共48頁，2022年，5月20日，7點14分，星期二檢查法類型方法溶液要求備注溶液型、乳狀液及混懸型制劑直接檢視注射用無菌粉末5支（瓶）用適宜的溶劑及適當?shù)姆椒ㄊ顾幏廴咳芙馊軇簯獰o可見異物。如為水溶性藥物，一般使用不溶性微粒檢查用水方法：臨床使用前處理除振搖外還需輔助其他條件，見正文無

5、菌原料藥按各品種制劑項下的最大規(guī)格量5份稱取第10頁，共48頁，2022年，5月20日，7點14分，星期二判定標準明顯可見異物：金屬屑、玻璃屑、長度或最大粒徑超過2mm的纖維（毛）和塊狀物等明顯（外來的）可見異物。旋轉時產生煙霧狀微粒柱微細可見異物（其它異物）：如點狀物、2mm以下的短纖維和塊狀物等。第11頁，共48頁，2022年，5月20日，7點14分，星期二 結果判斷類 型 初 試 復 試 溶液型靜脈用注射液、注射用濃溶液 20支（瓶）不得檢出。若僅有1支微細可見異物 另取20支（瓶）復試。均不得檢出 溶液型非靜脈用注射液20支（瓶）不得檢出。若檢出微細可見異物 另取20支（瓶）復試。初、

6、復試2支（瓶） 溶液型滴眼劑 20支（瓶）不得檢出。若檢出微細可見異物 另取20支（瓶）復試。初、復試3支（瓶） 第12頁，共48頁，2022年，5月20日，7點14分，星期二混懸型、乳狀液型注射液及滴眼劑不得檢出金屬屑、玻璃屑、色塊、纖維等明顯可見異物第13頁，共48頁，2022年，5月20日，7點14分，星期二注射用無菌粉末 藥 品明顯可見異物其他可見異物個/瓶（支）化學藥不得檢出4生化、抗生素和中藥規(guī)格2g10生化、抗生素和中藥規(guī)格2g8如有1支（瓶）不符合規(guī)定，另取10支（瓶）同法復試，均應符合規(guī)定。第14頁，共48頁，2022年，5月20日，7點14分，星期二無菌原料藥 藥 品明顯可

7、見異物微細可見異物個/份化學藥不得檢出2生化、抗生素和中藥不得檢出5如有1份不符合規(guī)定，另取10份同法復試，均應符合規(guī)定。第15頁，共48頁，2022年，5月20日，7點14分，星期二其 他既可靜脈用也可非靜脈用的品種應執(zhí)行靜脈用制劑的標準 凍干粉針屬于注射用無菌粉末大輸液屬于溶液型靜脈用注射液第16頁，共48頁，2022年，5月20日，7點14分，星期二燈檢法的優(yōu)點簡便，檢測成本低；可少量計數(shù)異物，直觀感受污染程度；可辨別較大異物的種類，從而可以分析可見異物的來源，找出污染的環(huán)節(jié)；有經驗的檢驗者可以較好排除氣泡等的干擾。 第17頁，共48頁，2022年，5月20日，7點14分，星期二燈檢法的

8、缺點漏檢率受人為主觀影響較大，其中包括檢驗者的檢測經驗水平，身體、心理狀態(tài)、視力疲勞程度等；供試品溶液顏色較深，容器有顏色時人工檢視的靈敏度會顯著受到影響；對粒子捕捉、辨別、判定的尺度難于統(tǒng)一規(guī)范 、傳達和表達第18頁，共48頁，2022年，5月20日，7點14分，星期二2005年版與2010年版比較2005年版二部附錄2010年版二部附錄燈檢法不適用的品種，如用深色透明容器包裝或液體色澤較深的品種可選用光散射法。燈檢法不適用的品種，如用深色透明容器包裝或液體色澤較深（一般深于各標準比色液7 號）的品種可選用光散射法。無必須按規(guī)定隨機抽樣輕輕翻搖后即用目檢視輕輕翻搖后即用目檢視，重復3 次，總

9、時限為20 秒。供試品裝量每支（瓶）在10ml 及10ml 以下的每次檢查可手持2 支（瓶）。第19頁，共48頁，2022年，5月20日，7點14分，星期二2005年版與2010年版比較附專用溶劑的注射用無菌粉末，該溶劑應符合相應的規(guī)定 應先將專用溶劑按溶液型制劑檢查合格后，再用以溶解注射用無菌粉末。 可見異物：金屬屑、玻璃屑、長度或最大粒徑超過2mm的纖毛和塊狀物等明顯外來的可見異物，旋轉時產生煙霧狀微粒柱其它異物：2mm以下的纖毛及點、塊等各類注射劑、液體型眼用制劑在靜置一定時間后輕輕旋轉時均不得檢出煙霧狀微粒柱，且不得檢出金屬屑、玻璃屑、長度或最大粒徑超過2 的纖維和塊狀物等明顯可見異物

10、。微細可見異物（如點狀物、2 以下的短纖維和塊狀物等）結果判斷：基本上無變化第20頁，共48頁，2022年，5月20日，7點14分，星期二光散射法利用光電與電腦技術主要使用儀器同時與人工目視適當?shù)劂暯樱谷藱C優(yōu)勢結合互補 目前國外藥典沒有把該方法收入附錄的 第21頁，共48頁，2022年，5月20日，7點14分，星期二第22頁，共48頁，2022年，5月20日，7點14分，星期二第23頁，共48頁，2022年，5月20日，7點14分，星期二儀器檢測的基本原理以一束單色激光為光源,當入射光照射溶液時,溶液中存在的不溶性物質使入射光發(fā)生散射，散射的能量與不溶性物質的大小有關。儀器通過對激光散射能量

11、進行測量并與規(guī)定的閾值比較，確定溶液中是否存在體積達到或超過規(guī)定的固體物質。 第24頁，共48頁，2022年，5月20日，7點14分，星期二基本原理框圖第25頁，共48頁，2022年，5月20日，7點14分，星期二全自動檢測儀的構造上、下瓶傳送裝置旋瓶裝置激光光源圖像采集器計算機數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)終端顯示器第26頁，共48頁，2022年，5月20日，7點14分，星期二全自動檢測儀工作流程開機 校驗 調節(jié)設置參數(shù) 上瓶 旋瓶 靜置 攝像 處理圖像 判斷有無粒子 下瓶 記錄結果 打印結果第27頁，共48頁，2022年，5月20日，7點14分，星期二具體過程用標準粒子對儀器進行日常校驗根據(jù)供試品瓶體大小調

12、節(jié)設置檢測參數(shù)旋瓶裝置使樣品沿垂直中軸線旋轉一定時間使藥液中存在的異物懸浮后迅速停止第28頁，共48頁，2022年，5月20日，7點14分，星期二靜置一定時間待藥液渦流基本消失但藥液因慣性繼續(xù)旋轉時，圖像采集器在特定角度對藥液中不溶性物質對光產生的散射能量進行連續(xù)采像，采集圖像不少于75幅數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)對采集的序列圖像進行處理，并與規(guī)定的閾值比較記錄并顯示檢測或判定結果指令下瓶傳送裝置自動分檢合格與不合格樣品第29頁，共48頁，2022年，5月20日，7點14分，星期二儀器的標定與校驗工作 目的：確定粒子大小與儀器所測能量之間的關系檢查儀器各測量元件工作是否正常第30頁，共48頁，2022年，5

13、月20日，7點14分，星期二檢測閾值的確定閾值太小錯判太多與我們檢測的要求不符，人機吻合度不高閾值太大漏判增加適宜的閾值設定在50m是新方法建立要解決的首要問題，第31頁，共48頁，2022年，5月20日，7點14分，星期二閾值日常標定與驗證除另有規(guī)定外，分別用粒徑為40m和60m的標準粒子進行標定和驗證，標定由儀器自動完成，之后，儀器根據(jù)標定結果給出曲線方程；利用曲線方程計算出與粒徑50m相對應的檢測象素值，把這個檢測象素參數(shù)輸入設定后，即完成了儀器檢測閾值的設定；以60m的標準粒子溶液作為供試品溶液驗證測定3次，每次應均被儀器判定為“有粒子” ；第32頁，共48頁，2022年，5月20日，

14、7點14分，星期二安培瓶粒子激光束檢測區(qū)域旋轉方向第33頁，共48頁，2022年，5月20日，7點14分，星期二陰影部分是藥液在t時間內轉過激光面的體積圖像提取信息部分的藥液體積示意圖粒子采樣示意圖第34頁，共48頁，2022年，5月20日，7點14分，星期二儀器判定溶液中“有粒子”的必要條件粒子要在檢測區(qū)內出現(xiàn)，因為目前檢測區(qū)不能覆蓋整個容器；對光的散射能量要超過一定數(shù)值，因為儀器設定了檢測域值；所處的位置必須是變換的，因為為了排除瓶壁污漬的干擾，給儀器設立一種圖像處理功能，讓儀器自動將固定不動的光散射體排除 第35頁，共48頁，2022年，5月20日，7點14分，星期二需要設定的參數(shù)取樣視

15、窗-攝像機的視野旋轉時間-使供試品旋瓶的時間靜置時間-供試品旋轉后需要靜置的短暫 時間嵌瓶松緊度-機械手嵌住瓶體的力度大小第36頁，共48頁，2022年，5月20日，7點14分，星期二取樣視窗左右邊線和底線應與瓶體重合，上邊線與液面的彎月面成切線；過小時使安瓿中液體的檢測面積不足，檢測死角過大隱藏異物，過大使氣泡影響增加視窗上線太低容易漏檢纖維毛，但對產泡樣品應調至泡下視窗下線過高容易漏檢較沉的異物第37頁，共48頁，2022年，5月20日，7點14分，星期二旋轉時間 設置應能使液面漩渦到底，以能帶動固體物質懸浮并消除氣泡；由于儀器對安瓿的旋轉力度和速率是相同的，因此把大體積規(guī)格安瓿的旋轉時間

16、延長，可以讓其中的微粒懸浮更充分，從而也加大了對它們的捕捉幾率。第38頁，共48頁，2022年，5月20日，7點14分，星期二靜置時間 設置應盡可能短，但不能短于液面漩渦平復的時間，以避免氣泡干擾同時也保證攝像啟動時固體物質仍在轉動；不同體積規(guī)格的液體所需的最佳靜置時間也是不同對小體積規(guī)格的樣品，靜置時間過長，液體旋轉過緩，某些異物已經靜止不動，儀器不認為是液體中的異物，因此也會出現(xiàn)漏檢現(xiàn)象。通常設置在渦流剛剛消失時刻。第39頁，共48頁，2022年，5月20日，7點14分，星期二嵌瓶松緊度參數(shù)與瓶底直徑（mm）基本相同，可根據(jù)安瓿質量調整，如瓶體不平正，轉動時瓶體搖動幅度較大，氣泡易產生，則

17、應將嵌瓶松緊度調大以減小搖動，但同時應延長旋轉時間，使漩渦仍能到底 第40頁，共48頁，2022年，5月20日，7點14分，星期二其他影響因素光源 ：有一定能量、單色、聚光性和方向性極強的光， 外界光線、檢測限度、圖像采集數(shù)量、安瓿質量（光滑、光潔度等）、液體的濁度。第41頁，共48頁，2022年，5月20日，7點14分，星期二檢查法 一般可分為兩個部分：首先取供試品20支，用儀器逐支將供試品檢測3次。凡儀器判定有1次不合格者，再用燈檢法確認。 用有色透明容器包裝或液體色澤較深等燈檢法檢查困難的品種不用燈檢法確認第42頁，共48頁，2022年，5月20日，7點14分，星期二錯檢的避免閾值適宜參

18、數(shù)的正確設定 避免外界光線閃爍變化、溶液裝量過少、氣泡干擾用燈檢法或人工判定確認第43頁，共48頁，2022年，5月20日，7點14分，星期二光散射法的優(yōu)點人機結合優(yōu)勢互補準確性高，漏檢率低客觀、性能穩(wěn)定、結果重現(xiàn)性好隨時校準，便于統(tǒng)一規(guī)范臺間差小，遠遠好于不同檢驗員之間的差異基本不受溶液、容器的顏色影響瓶壁小固定污漬不影響檢測非破壞性檢測，有益無害第44頁，共48頁，2022年，5月20日，7點14分，星期二光散射法的局限性濁度對測定結果影響較大對粘稠、易產泡不易消泡的液體會增加錯檢率由于機械原因暫不能檢測瓶體直徑小于8，大于25的樣品第45頁，共48頁，2022年，5月20日，7點14分，星期二光散射法繼續(xù)研究的方向加強適用性不同規(guī)格、不同液質等改善結果的穩(wěn)定性臺間差、重現(xiàn)性等還有提升的空間 提高準確