西醫(yī)藥理學(xué)第十八章治療充血性心力衰竭藥課件

1、西醫(yī)藥理學(xué)第十八章治療充血性心力衰竭藥西醫(yī)藥理學(xué)第十八章治療充血性心力衰竭藥心臟收縮和舒張功能障礙，動脈系供血不足，靜脈系統(tǒng)（肺循環(huán)和體循環(huán)）淤血的一種病理狀態(tài)充血性心力衰竭（CHF）9/9/20222西醫(yī)藥理心臟收縮和舒張功能障礙，動脈系供血不足，靜脈系統(tǒng)（肺充血性心衰癥狀肺循環(huán)淤血： 咳嗽、咯血、呼吸困難體循環(huán)淤血： 頸靜脈怒張、肝脾腫大、腹水、下肢浮腫、胃腸道淤血、惡心、嘔吐、厭食、腹瀉等 靜脈系統(tǒng)淤血動脈系統(tǒng)供血不足：CO 倦怠、乏力9/9/20223西醫(yī)藥理充血性心衰癥狀肺循環(huán)淤血：靜脈系統(tǒng)淤血動脈系統(tǒng)供血不足：COCHF心排出量RAAS被激活A(yù)ng心血管重構(gòu)缺血癥狀淤血癥狀血容量增

2、加水鈉潴留醛固酮分泌外周阻力心肌舒縮功能前負荷后負荷交感N兒茶酚胺 CHF發(fā)病機制及藥物作用環(huán)節(jié)受體阻斷藥擴血管藥利尿藥ACEI正性肌力藥9/9/20224西醫(yī)藥理CHF心排出量RAAS被激活A(yù)ng心血管重構(gòu)缺血癥狀血第一節(jié) 強心苷類（Cardiac glycosides)洋地黃毒苷 地高辛 去乙酰毛花苷丙 毒毛花苷-K來源于植物9/9/20225西醫(yī)藥理第一節(jié) 來源于植物9/3/20227西醫(yī)藥理【構(gòu)效關(guān)系】甾核內(nèi)酯環(huán)糖強心苷苷元（甾核內(nèi)酯環(huán)）糖是強心苷作用的關(guān)鍵部位，是產(chǎn)生藥理作用的基本結(jié)構(gòu)能增加苷元的水溶性，數(shù)目多少決定作用強弱及持續(xù)時間9/9/20226西醫(yī)藥理【構(gòu)效關(guān)系】甾核內(nèi)酯環(huán)糖

3、強心苷苷元（甾核內(nèi)酯環(huán)）糖是強 與脂溶性密切相關(guān)藥物吸收率(%)起效時間作用消失時間半衰期消除方式血漿蛋白結(jié)合率(%)洋地黃毒苷9010024h310d5-7d肝為主95地高辛509012h12d33-36h60-90%腎排25西地蘭20401030 min11.5d36h90-100%腎排30% 中毒（心律失常） 細胞內(nèi)失K+ 最大復(fù)極電位 細胞內(nèi)Ca2+堆積 后除極與觸發(fā)活動（治療量）（過量）接近閾電位 自律性 0相除極速度、幅度 傳導(dǎo)抑制強心苷作用機制:抑制Na+-K+-ATP酶 9/9/202215西醫(yī)藥理（治療量）（過量）接近閾電位 自律性強心苷作用機制:9mv30 0-70-900

4、相Na+內(nèi)流1相K+外流2相K+外流,Ca2+內(nèi)流3相K+外流4相APD閾電位9/9/202216西醫(yī)藥理mv300相1相2相3相4相APD閾電位9/3/202218 后除極和觸發(fā)活動（triggered activity） 后除極：在一個AP中，繼0相除極后的除極。 頻率較快、振幅較小的振蕩性波動，易引起異 常沖動發(fā)放，引起觸發(fā)活動。 根據(jù)后除極發(fā)生時間的不同分為： 早后除極（early afterdepolarization, EAD）遲后除極（delayed afterdepolarization, DAD）9/9/202217西醫(yī)藥理 后除極和觸發(fā)活動（triggered activi

5、ty早后除極 (EAD ) 特點： 發(fā)生在完全復(fù)極之前的2相或3相中； 主要由Ca2+內(nèi)流增多所引起；藥物、低血鉀均可引起 最大舒張電位水平較高（負值較小), 除極頻率快，振幅小。C早后除極與觸發(fā)活動AB9/9/202218西醫(yī)藥理早后除極 (EAD ) 特點：C早后除極與觸發(fā)活動AB9/BA 1000ms 60/min 750ms80/min遲后除極與觸發(fā)活動遲后除極 (DAD) 特點： 發(fā)生在完全復(fù)極的4相中（舒張早期）； 細胞內(nèi)Ca2+超載而誘發(fā)短暫Na+內(nèi)流所致； 最大舒張電位水平較低（負值大), 除極振幅較大。9/9/202219西醫(yī)藥理BA 1000ms 750ms遲后除極與觸發(fā)活

6、動遲后除極 (2.負性頻率作用衰心CO對壓力感受器的壓力 交感N興奮性心率舒張期延長靜脈回流冠脈供血心臟作功興奮迷走神經(jīng)9/9/202220西醫(yī)藥理2.負性頻率作用衰心CO對壓力感受器的壓力 舒張3.對心肌電生理特性的影響電生理特性 竇房結(jié) 心房 房室結(jié) 浦肯野纖維自律性 降低 增高傳導(dǎo)性 減慢有效不應(yīng)期 縮短 縮短9/9/202221西醫(yī)藥理3.對心肌電生理特性的影響9/3/202223西醫(yī)藥理4.對心電圖的影響 治療量：T波壓低，雙相，倒置 S-T段降低呈魚鉤狀 P-R間期延長（房室傳導(dǎo)） Q-T間期縮短（復(fù)極加快，浦肯 野纖維、心室肌APD縮短） P-P間期延長（心率 ） 中毒量：各種心

7、律失常9/9/202222西醫(yī)藥理4.對心電圖的影響9/3/202224西醫(yī)藥理9/9/202223西醫(yī)藥理9/3/202225西醫(yī)藥理5.其它對神經(jīng)系統(tǒng)作用 迷走N；交感N；中毒量可興奮CTZ而引起嘔吐。抑制RAAS：降低血漿腎素活性，降低Ang、醛固酮水平而保護心臟。 利尿 正性肌力 CO 腎血流量抑制NKA(腎小管細胞) Na+重吸收 利尿 抑制RAAS活性9/9/202224西醫(yī)藥理5.其它對神經(jīng)系統(tǒng)作用9/3/202226西醫(yī)藥理【臨床應(yīng)用】 1.CHF：CO，舒張末壓與容積，改善血流動力學(xué)，緩解癥狀，提高生活質(zhì)量。 伴高血壓、冠心病、瓣膜病、先心、風心（低排血量）療效好 嚴重二尖瓣

8、狹窄及縮窄心包炎（機械梗阻性）無效 貧血、甲亢、VitB1缺乏（高排血量）；肺心病、心肌炎（伴心肌缺氧）誘發(fā)的CHF療效較差 9/9/202225西醫(yī)藥理【臨床應(yīng)用】9/3/202227西醫(yī)藥理心收縮力心輸出量心排空能力左心瘀血 肺循環(huán)瘀血 回心血量靜脈壓腎血流量尿量醛固酮分泌水鈉潴留水鈉潴留（咳嗽、咳血、 呼吸困難）右心瘀血 體循環(huán)瘀血 （靜脈怒張、肝脾腫大、 下肢水腫、腹水）心衰（強心苷）9/9/202226西醫(yī)藥理心收縮力心輸出量心排空能力左心瘀血 肺循環(huán)瘀2. 心律失常 房顫、房撲：房室結(jié)傳導(dǎo)， 心室率 陣發(fā)性室上性心動過速：禁用于室速9/9/202227西醫(yī)藥理2. 心律失常9/3/

9、202229西醫(yī)藥理【不良反應(yīng)】治療指數(shù)小 1、胃腸道反應(yīng)：厭食、惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛等，出現(xiàn)最早，無特異性（與藥物劑量不足不易鑒別） 2、神經(jīng)系統(tǒng)：頭痛、疲乏、眩暈、惡夢、視力模糊等。色視障礙（黃、綠視），具特異性，有診斷價值，但少見 3、心臟毒性：室性早搏、房室結(jié)性、室性心動過速、房室傳導(dǎo)阻滯等，為強心苷的最嚴重不良反應(yīng) 9/9/202228西醫(yī)藥理【不良反應(yīng)】治療指數(shù)小9/3/202230西醫(yī)藥理中毒預(yù)防及救治： 1.祛除誘因：低鉀、低鎂、高鈣、心肌缺氧2.警惕中毒先兆，停藥是關(guān)鍵 3.快速型心律失常，應(yīng)補K+（口服或靜滴），苯妥英鈉（阻止強心苷與受體結(jié)合）4.心動過緩、傳導(dǎo)阻滯（阿托

10、品） 5.嚴重者，地高辛抗體Fab片段9/9/202229西醫(yī)藥理中毒預(yù)防及救治：9/3/202231西醫(yī)藥理兩步給藥法：全效量法（洋地黃量、負荷量即有效控制癥狀的足夠劑量），適用于急、重癥（少用，中毒率達20） 維持量 每日維持量給藥方法 地高辛 全效量0.25mg tid2 維持量 0.25mg /天 每日維持量 0.25mg /天，67天達穩(wěn)態(tài)濃度給藥方法9/9/202230西醫(yī)藥理兩步給藥法：全效量法（洋地黃量、負荷量即有效控制癥狀的足夠非苷類正性肌力藥磷酸二酯酶抑制藥 氨力農(nóng)、米力農(nóng)、維司力農(nóng) CA 磷酸二酯酶 ATP (-)1受體激動藥 多巴酚丁胺cAMP5-AMP9/9/2022

11、31西醫(yī)藥理非苷類正性肌力藥磷酸二酯酶抑制藥 cAMP5-AMP9/3第二節(jié)減輕心臟負擔藥一、利尿藥中效能：噻嗪類（氫氯噻嗪、氯酞酮、吲達帕胺等）高效能：呋塞米、托拉塞米等低效能：螺內(nèi)酯、阿米洛利9/9/202232西醫(yī)藥理第二節(jié)減輕心臟負擔藥一、利尿藥9/3/202234西醫(yī)藥 【藥理作用】 水鈉排泄 血容量 前負荷利尿藥 鈉排泄 胞內(nèi)Ca2+ 外圍阻力 后負荷 改善心功能， CO，緩解淤血癥狀9/9/202233西醫(yī)藥理 【藥理作用】 【臨床應(yīng)用】 輕度CHF單用噻嗪類 中度CHF袢利尿藥或噻嗪類和 留鉀利尿藥合用 重度CHF、慢性CHF的急性發(fā)作、 急性肺水腫呋塞米9/9/202234西

12、醫(yī)藥理【臨床應(yīng)用】9/3/202236西醫(yī)藥理二、血管擴張藥1.鈣拮抗藥 短效制劑：硝苯地平、地爾硫卓、維拉帕米 致CHF惡化，CHF者的病死率 ，不用 長效制劑：氨氯地平 大規(guī)模研究仍在進行中 （可能與 心肌肥厚、抗白介素等作用有關(guān)）爭議9/9/202235西醫(yī)藥理二、血管擴張藥爭議9/3/202237西醫(yī)藥理二、血管擴張藥 2.硝酸酯類（釋放NO） 3.肼屈嗪、硝普鈉（NO） 4.哌唑嗪（阻斷1 受體） 藥理作用:改善CHF的血流動力學(xué)； 擴張靜脈 回心血量 ，降低前負荷， 緩解肺淤血癥狀 擴張動脈 降低外阻，降低后負荷， CO,改善組織缺血9/9/202236西醫(yī)藥理二、血管擴張藥 9/

13、3/202238西醫(yī)藥理第三節(jié)ACEI及Ang受體拮抗藥一、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥（ACEI) 卡托普利（captopril）9/9/202237西醫(yī)藥理第三節(jié)ACEI及Ang受體拮抗藥一、血管緊張素轉(zhuǎn)化1、治療CHF的作用機制 ACEI 抑制ACE Ang、緩激肽擴張血管，降低前后負荷，CO擴張冠脈，冠脈供血，保護心肌，增加運動耐量腎血管阻力，腎血流量，腎小球濾過，尿量醛固酮釋放，水鈉潴留抑制心肌和血管的肥厚、增生，阻止或逆轉(zhuǎn)重構(gòu)肥厚9/9/202238西醫(yī)藥理1、治療CHF的作用機制9/3/202240西醫(yī)藥理 血管緊張素原 激肽原 腎素 激肽釋放酶 血管緊張素 緩激肽 ACE 血管緊張素

14、 PGE2 NO 血管平滑肌 腎上腺皮質(zhì) 血管舒張 （分泌醛固酮） 增殖 收縮 水鈉潴留 外周阻力 外周阻力 血壓 血壓9/9/202239西醫(yī)藥理 血管緊張素原 二、血管緊張素受體（AT1）拮抗氯沙坦（losartan）治療CHF作用同ACE抑制藥完全阻斷Ang的作用對緩激肽無影響（避免干咳、血管神經(jīng)性水腫）9/9/202240西醫(yī)藥理二、血管緊張素受體（AT1）拮抗氯沙坦（losartan第四節(jié)受體阻斷藥美托洛爾（metoprolol）比素洛爾（bisoprolol）卡維洛爾（carvedilol ） CHF 交感神經(jīng)活性增高 心肌耗氧量，損傷心肌RAAS活性 受體下調(diào)(肌漿網(wǎng)攝入Ca 2+，加劇 CHF舒張功能障礙）9/9/202241西醫(yī)藥理第四節(jié)受體阻斷藥9/3/202243西醫(yī)藥理 【藥理作用及機制】 1、阻斷1受體，阻斷兒茶酚胺的心臟毒性，P，心臟前后負荷，心肌耗氧量，使CO 2、抑RAAS，擴張血管，水鈉潴留，逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu) 3、NA心肌細胞內(nèi)Ca 2+和自由基心肌損傷和死亡 4、延長左室充盈時間，心肌血流灌注 5、抗心律失常作用，CHF猝死的發(fā)生率 6、卡維洛爾阻斷受體，后負荷。9/9/202242西醫(yī)藥理 【藥理作用及機制】9/3/202244西醫(yī)藥理【臨床應(yīng)用】負性肌力作用可能使CH