臨床試驗用藥物生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范

1、臨床試驗用藥物生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范第一章總則第一條為規(guī)范臨床試驗用藥物的生產(chǎn)質(zhì)量管理，依據(jù)中華人民共和國藥品管理法中華人民共和國藥品管理法實施條例藥品注冊管理辦法，制定本規(guī)范。第二條本規(guī)范適用于臨床試驗用藥物包括試驗藥物、安慰劑生產(chǎn)、質(zhì)量管理全過程，以及已上市對照藥品更改包裝、標簽等。免疫細胞個體化治療等新興治療產(chǎn)品、已獲準上市批準后因新增適應(yīng)癥等需要重新開展臨床試驗的不適用本規(guī)范。第三條臨床試驗用藥物應(yīng)當遵循藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的通用原則，并根據(jù)臨床試驗期間藥物的研究特點，以最大限度降低生產(chǎn)環(huán)節(jié)引入的風險，確保臨床試驗用藥物質(zhì)量，保障受試者的安全。第二章質(zhì)量管理第四條臨床試驗用藥物生產(chǎn)單位應(yīng)當參

2、照藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范和相關(guān)法律法規(guī)，建立有效的質(zhì)量管理體系，該體系應(yīng)當涵蓋影響臨床試驗用藥物質(zhì)量的所有因素，并建立完整的文件系統(tǒng)，確保質(zhì)量管理體系的有效運行。第五條麻醉藥品和精神藥品臨床試驗用藥物的生產(chǎn)應(yīng)當建立有效的安全管理體系，以防止麻醉藥品、精神藥品及其生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的具有身體依賴性或精神依賴性的中間產(chǎn)品或副產(chǎn)物、衍生物等丟失或流入非法渠道。第六條申請人應(yīng)當對臨床試驗用藥物的質(zhì)量負責，當申請人與臨床試驗用藥物生產(chǎn)單位不同時，申請人應(yīng)當對生產(chǎn)單位的質(zhì)量管理體系進行審計，并簽訂質(zhì)量協(xié)議，明確規(guī)定各方責任，確保臨床試驗用藥物質(zhì)量符合預(yù)定的用途。第七條涉及臨床試驗用藥物生產(chǎn)場地/車間、處方工藝、

3、生產(chǎn)規(guī)模、質(zhì)量標準、關(guān)鍵原材料等的所有變更，應(yīng)充分評估變更對臨床試驗用藥物帶來的安全性風險，所有變更研究均須保留完整記錄，確?？勺匪菪?。第三章人員第八條所有參與臨床試驗用藥物生產(chǎn)和質(zhì)量管理的相關(guān)人員都應(yīng)具有相應(yīng)的資質(zhì)并經(jīng)培訓合格，具備執(zhí)行相應(yīng)任務(wù)的能力。負責生產(chǎn)和質(zhì)量管理的負責人員不得互相兼任。第九條臨床試驗用藥物生產(chǎn)應(yīng)當配備放行責任人。放行責任人承擔臨床試驗用藥物放行的職責，確保每批臨床試驗用藥物的生產(chǎn)符合相關(guān)法規(guī)、預(yù)定用途和質(zhì)量標準，并出具放行審核記錄。第十條放行責任人應(yīng)當至少具有藥學或相關(guān)專業(yè)本科學歷，具有至少五年從事藥物研發(fā)和生產(chǎn)質(zhì)量管理的實踐經(jīng)驗，并經(jīng)過與產(chǎn)品放行有關(guān)的培訓。對于生物

4、制品、血液制品、疫苗和放射性藥品等特殊類別的臨床藥物的生產(chǎn)放行，其放行責任人應(yīng)當具有相應(yīng)的專業(yè)知識以及必要的培訓，并具有至少五年從事相關(guān)專業(yè)領(lǐng)域的實踐經(jīng)驗。臨床試驗用藥物委托生產(chǎn)時，委托方和受托方應(yīng)當有書面協(xié)議，規(guī)定產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析中各方責任，明確最終放行責任人。第四章廠房與設(shè)備第十一條生產(chǎn)臨床試驗用藥物的廠房和設(shè)施應(yīng)符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的要求。第十二條臨床試驗用藥物的生產(chǎn)盡可能使用專用或獨立的生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備；若必須與上市產(chǎn)品共線生產(chǎn)，應(yīng)當對臨床試驗用藥物的毒性、藥理活性與潛在致敏性有較為全面掌握，對共線產(chǎn)品進行全面的風險評估，包括對生產(chǎn)線原生產(chǎn)品種適用人群、受試者的風險以及共線產(chǎn)品藥理毒

5、理等各因素可接受標準的評價，通過階段性生產(chǎn)方式，最大限度地降低生產(chǎn)過程中污染與交叉污染等風險。第五章原輔料及包裝材料第十三條有生產(chǎn)能力的申請人或者受托生產(chǎn)單位應(yīng)當制定臨床試驗用藥物生產(chǎn)所用原輔料及包裝材料購入、貯存、發(fā)放、使用的管理規(guī)程。第十四條臨床試驗用藥物生產(chǎn)所用原輔料及包裝材料應(yīng)當進行相應(yīng)的檢驗或檢查，合格后方可放行使用。第十五條原輔料及包裝材料的使用應(yīng)當充分考慮安全性的因素，建立相關(guān)的供應(yīng)商規(guī)程，供應(yīng)商檔案完整。第六章文件第十六條有生產(chǎn)能力的申請人或者受托生產(chǎn)單位應(yīng)當制定臨床試驗用藥物生產(chǎn)用原輔料、包裝材料、中間體、半成品及成品的質(zhì)量標準和檢驗操作規(guī)程，并應(yīng)盡可能全面體現(xiàn)已掌握的產(chǎn)品知

6、識。在產(chǎn)品開發(fā)的不同階段應(yīng)對質(zhì)量標準和檢驗操作規(guī)程進行評估，必要時進行更新。更新的文件應(yīng)當綜合考慮產(chǎn)品最新的數(shù)據(jù)、所采用的技術(shù)及藥典的要求，并可追溯以前的文件資料。第十七條生產(chǎn)訂單應(yīng)當由申請人或以申請人名義對一定數(shù)量臨床試驗用藥物的加工、包裝和（或）運輸以書面形式進行下達。生產(chǎn)訂單應(yīng)當經(jīng)正式批準，并注明產(chǎn)品質(zhì)量標準，必要時還應(yīng)當注明相應(yīng)的臨床試驗方案。第十八條產(chǎn)品檔案應(yīng)隨產(chǎn)品開發(fā)進展持續(xù)更新，并保證對以前版本的可追溯性。（一）產(chǎn)品檔案應(yīng)包括但不限于以下文件：1.藥物研究情況的概述，包括藥物的化學結(jié)構(gòu)、理化特性、生物學特性、藥理毒理特性、臨床適應(yīng)癥及用藥人群特征等；2.原輔料、包裝材料、中間體、

7、半成品和成品的質(zhì)量標準及分析方法；3.處方和生產(chǎn)工藝；4.中間過程控制方法；5.標簽復(fù)印件；6.相關(guān)的臨床試驗方案與隨機編碼（適用時）；7.與合同委托方相關(guān)的技術(shù)與質(zhì)量協(xié)議（適用時）；8.穩(wěn)定性數(shù)據(jù)；9.貯存與運輸條件；10.臨床試驗用藥物批生產(chǎn)記錄、檢驗報告；11.臨床試驗用中藥還需包括所用藥材基原、藥用部位、產(chǎn)地、采收期、炮制加工辦法、檢驗報告等。（二）產(chǎn)品檔案應(yīng)作為放行責任人評估具體批次適用性及批次放行的依據(jù)。（三）如臨床試驗用藥物需在不同生產(chǎn)場地進行不同制備步驟的操作，可按照制備步驟在各自生產(chǎn)場地保存單獨的產(chǎn)品檔案。應(yīng)當有書面協(xié)議約定不同生產(chǎn)場地放行責任人的職責。第十九條臨床試驗用藥物

8、生產(chǎn)的全過程應(yīng)當有清晰、完整的處方和工藝規(guī)程，不同的處方應(yīng)當有識別編號，并保證與相應(yīng)工藝規(guī)程的可追溯性。第二十條應(yīng)當根據(jù)產(chǎn)品檔案中的信息制定生產(chǎn)、包裝、質(zhì)量控制、貯存與運輸?shù)牟僮饕?guī)程。第二十一條臨床試驗用藥物生產(chǎn)、檢驗和包裝的批記錄應(yīng)當足夠詳細，以利于準確確定操作順序。批記錄應(yīng)當設(shè)計適當?shù)膫渥冢敳僮鞒绦虬l(fā)生變更時，能夠記錄變更的合理性和理由。第二十二條應(yīng)當有規(guī)程明確隨機編碼的保密、分發(fā)、處理和保存的要求。第二十三條臨床試驗用藥物生產(chǎn)和質(zhì)量控制所涉及的文件及記錄應(yīng)當永久保存。第七章生產(chǎn)管理第一節(jié)生產(chǎn)第二十四條臨床試驗用藥物生產(chǎn)應(yīng)當最大限度地降低生產(chǎn)過程中污染、交叉污染以及混淆、差錯等風險，避

9、免不良的生產(chǎn)行為引入的安全和質(zhì)量問題。第二十五條新藥工藝開發(fā)期間，應(yīng)當根據(jù)研發(fā)階段逐步確認關(guān)鍵步驟和關(guān)鍵工藝參數(shù)，并對生產(chǎn)進行過程控制。隨著對藥物質(zhì)量屬性認識的深入及生產(chǎn)過程數(shù)據(jù)的積累，建立受控的工藝參數(shù)及其可接受的范圍。第二十六條臨床試驗用藥物的關(guān)鍵生產(chǎn)工藝應(yīng)有符合相關(guān)技術(shù)要求的驗證。新藥研究階段臨床試驗用藥物生產(chǎn)工藝尚不能完全確定，應(yīng)通過更多的過程監(jiān)控和測試來彌補驗證的不足。對于無菌產(chǎn)品，滅菌或無菌生產(chǎn)工藝驗證應(yīng)當與上市藥品的驗證要求一致。對于生物體來源的藥物，應(yīng)當對病毒滅活/去除及其他生物雜質(zhì)進行確證，來保證其安全性。第二十七條臨床試驗用藥物生產(chǎn)應(yīng)當能確保同一批次產(chǎn)品質(zhì)量和特性的均一性。

10、第二節(jié)對照藥品第二十八條如采用上市藥品進行對照試驗，應(yīng)當采取措施確保對照藥品的質(zhì)量和包裝完好性。因設(shè)盲需要改變對照藥品包裝時，應(yīng)當充分評估并有數(shù)據(jù)（如穩(wěn)定性、溶出度等）證明改變未對原產(chǎn)品的質(zhì)量特性產(chǎn)生顯著影響。第二十九條因設(shè)盲需要，使用不同的包裝材料重新包裝對照藥品時，使用期限不能長于原包裝的效期。新包裝材料的性能原則上不低于原包裝材料。盲法試驗中試驗藥物和對照藥品使用期限不一致的時候，應(yīng)當以較近的使用期限為準。第三十條如采用安慰劑作對照，應(yīng)當確定安慰劑的處方、生產(chǎn)工藝和質(zhì)量標準，檢驗合格方可放行用于臨床試驗。安慰劑生產(chǎn)所用物料應(yīng)當符合相應(yīng)給藥途徑的質(zhì)量要求，不得添加對試驗藥物安全性及有效性產(chǎn)

11、生干擾的物質(zhì)。第三節(jié)包裝、貼簽第三十一條臨床試驗用藥物通常以獨立包裝的方式提供給臨床試驗中的每個受試者。應(yīng)當在包裝操作開始前確定包裝單位數(shù)量，包括質(zhì)量檢驗與留樣所必需的數(shù)量。為保證產(chǎn)品在每一階段的數(shù)量正確無誤，應(yīng)當做好物料平衡計算。第三十二條臨床試驗用藥物的包裝應(yīng)當能預(yù)防其在運輸和貯存過程中發(fā)生變質(zhì)、污染和損壞，任何的開啟或更改外包裝的行為都應(yīng)當能被識別。第三十三條如果不是一種必需的生產(chǎn)組織方式，試驗藥物和對照藥品不得同時包裝。若因臨床試驗需要，需在同一包裝線上同時包裝試驗藥物和對照藥品時，應(yīng)當有詳細的操作規(guī)程、特殊設(shè)備，并對相關(guān)操作人員進行培訓，避免發(fā)生混淆和差錯。第三十四條具有相同外包裝的

12、設(shè)盲產(chǎn)品，應(yīng)當采取相應(yīng)的措施防止貼錯標簽，例如，標簽數(shù)量平衡、清場、由經(jīng)過培訓的人員進行中間過程控制檢查等。設(shè)有對照組的盲法臨床試驗，應(yīng)當特別關(guān)注防止試驗組藥物和對照組藥品或安慰劑出現(xiàn)系統(tǒng)性標簽貼錯。第三十五條臨床試驗用藥物的標簽應(yīng)當以開展臨床試驗所在國家和地區(qū)的官方語言印刷。一般來說，標簽應(yīng)當包含下列內(nèi)容：（一）臨床試驗用藥物的名稱、規(guī)格等（盲法試驗注意標簽信息不能引起破盲）；（二）生產(chǎn)批號或者藥物隨機編碼（盲法試驗可只印刷藥物隨機編碼）；（三）研究方案編號或其他與其所適用臨床試驗唯一對應(yīng)的代碼；（四）使用期限，以XXXX（年）/XX（月）/XX（日）表示；（五）“僅用于臨床試驗”字樣或類似

13、說明；（六）用法說明（可附使用說明書或其他提供給受試者的書面說明，內(nèi)容應(yīng)當符合臨床試驗方案要求）；（七）貯存條件；（八）如該藥物允許受試者帶回家使用，須標有“遠離兒童接觸”字樣。第三十六條一般內(nèi)外包裝盒上都應(yīng)當包含本規(guī)范第三十五條中全部標簽內(nèi)容。如內(nèi)包裝尺寸過小無法全部標明上述內(nèi)容，應(yīng)當至少標注本規(guī)范第三十五條中標簽內(nèi)容的（一）（五）項。第三十七條如需變更使用期限，臨床試驗用藥物應(yīng)當粘貼附加標簽。附加標簽上應(yīng)當標注新的使用期限，并重復(fù)標注原批號。粘貼附加標簽時不能覆蓋原批號或者藥物隨機編碼。粘貼附加標簽操作須由經(jīng)申請人培訓并批準的人員完成，操作現(xiàn)場需有人員復(fù)核確認。粘貼附加標簽操作應(yīng)當符合相應(yīng)

14、的操作規(guī)程要求。粘貼附加標簽應(yīng)當在臨床試驗文件與批記錄中正確記錄并確?？勺匪?。第三十八條應(yīng)根據(jù)試驗方案要求的盲法設(shè)計，對試驗藥物、外包裝的外觀相似性和其他特征的相似性進行檢查。第八章質(zhì)量控制第三十九條質(zhì)量控制應(yīng)當按照產(chǎn)品檔案來實施。每個批次的臨床試驗用藥物均須檢驗，以保證符合既定的質(zhì)量標準。第四十條每批臨床試驗用藥物均應(yīng)當留樣：（一）留樣應(yīng)當包括試驗藥物、對照藥品、安慰劑的最小包裝，留樣數(shù)量一般至少能夠確保按照相應(yīng)質(zhì)量標準完成三次全檢，以備必要時重新進行質(zhì)量評估。如對照藥品更改包裝的，應(yīng)對原最小包裝以及更改包裝后的最小包裝分別留樣。（二）留樣還應(yīng)當包括已設(shè)盲的產(chǎn)品，至少保存一個完整包裝，以備必

15、要時核對產(chǎn)品的身份。（三）留樣時間為相關(guān)的臨床試驗完成或終止后五年，或者相關(guān)的藥品注冊申請批準或終止后兩年，取較長時間。第四十一條應(yīng)當制定臨床試驗用藥物的穩(wěn)定性考察方案，用于穩(wěn)定性考察的樣品包裝應(yīng)與臨床試驗用樣品一致，樣品經(jīng)穩(wěn)定性考察后確定合適的貯存條件。穩(wěn)定性試驗數(shù)據(jù)應(yīng)當能支持臨床試驗用藥時間。第九章批放行第四十二條臨床試驗用藥物的放行應(yīng)當至少符合以下要求：（一）在批準放行前，放行責任人應(yīng)當對每批臨床試驗用藥物進行質(zhì)量評價，保證其符合有關(guān)法規(guī)和技術(shù)要求，并確認以下各項內(nèi)容：1.批記錄，包括確認是否符合產(chǎn)品檔案、生產(chǎn)訂單、生產(chǎn)處方和工藝及隨機編碼的記錄，中間過程檢驗報告。這些記錄應(yīng)當包含所有偏

16、差或計劃內(nèi)變更、后續(xù)完成的檢查與檢驗，以及根據(jù)質(zhì)量體系要求由經(jīng)批準的人員完成的操作與簽名。2.生產(chǎn)條件。3.設(shè)施、工藝與方法的驗證狀態(tài)。4.成品檢驗。5.對照藥品或安慰劑的有關(guān)分析或檢驗結(jié)果。6.穩(wěn)定性考察報告。7.貯存與運輸條件的檢查與確認。8.生產(chǎn)單位質(zhì)量體系的審計報告。9.對照藥品合法來源證明。10.疫苗類制品、血液制品、國家藥品監(jiān)督管理局規(guī)定的其他生物制品，還應(yīng)當按要求獲得監(jiān)管部門指定的藥品檢驗所質(zhì)量檢測報告。11.其他與該批臨床試驗用藥物質(zhì)量相關(guān)的因素。（二）臨床試驗用藥物的質(zhì)量評價應(yīng)當有明確的結(jié)論，如批準放行、不批準放行或其他決定，均應(yīng)當由放行責任人簽名。（三）對批準放行的臨床試驗

17、用藥物應(yīng)當出具放行報告，內(nèi)容應(yīng)當包括符合本規(guī)范要求的聲明。第十章發(fā)運第四十三條申請人在臨床試驗用藥物發(fā)運之前至少應(yīng)當確認以下內(nèi)容，并保存相關(guān)記錄：（一）放行報告。（二）已符合啟動臨床試驗所必需的相關(guān)要求，如倫理委員會及藥品監(jiān)督管理部門的批準或同意。第四十四條臨床試驗用藥物的發(fā)運應(yīng)當根據(jù)發(fā)運指令及具體要求進行。第四十五條申請人應(yīng)當根據(jù)臨床試驗用藥物的包裝、質(zhì)量特性和貯存要求，選擇適宜的運送方式，采取相應(yīng)措施防止出現(xiàn)變質(zhì)、破損、污染等問題。第四十六條臨床試驗用藥物的運送應(yīng)當至少附有放行報告、運送清單和供研究機構(gòu)人員用的確認接收單。盲法試驗的項目還應(yīng)當提供緊急狀態(tài)下的揭盲方法。第四十七條臨床試驗用藥

18、物的運送應(yīng)當保留完整的書面記錄，至少應(yīng)當包括試驗藥物名稱或代碼（注意雙盲試驗不應(yīng)該破壞盲態(tài)要求）、劑型、規(guī)格、批號或藥物編碼、數(shù)量、生產(chǎn)日期、使用期限、生產(chǎn)廠家、貯存要求、以及接收單位和地址、聯(lián)系方式、發(fā)運日期、運輸方式、過程中的溫度監(jiān)控措施等，如委托運輸，還應(yīng)當包括承運單位的信息。第四十八條應(yīng)當盡量避免臨床試驗用藥物從一個試驗場地轉(zhuǎn)移至另一場地。如確有必要，應(yīng)當按已批準的操作規(guī)程進行。經(jīng)對原試驗場地的試驗監(jiān)查報告與貯存條件記錄進行評估，并得到放行責任人的書面同意后，方可轉(zhuǎn)移。轉(zhuǎn)移過程應(yīng)當有詳細的記錄，相關(guān)要求參照第四十七條，確保轉(zhuǎn)移過程的可追溯性。第十一章投訴與召回第四十九條對臨床試驗用藥物質(zhì)量問題引起的投訴，申請人應(yīng)當與生產(chǎn)單位、臨床試驗機構(gòu)共同調(diào)查，評估對臨床試驗、產(chǎn)品開發(fā)及受試者的潛在影響。放行責任人及臨床試驗相關(guān)負責人員應(yīng)當參與調(diào)查。調(diào)查和處理過程應(yīng)當有記錄。第五十條需要