三葉因子3在甲狀腺乳頭狀癌中的作用機(jī)制及臨床應(yīng)用

1、“ 三葉因子3在甲狀腺乳頭狀癌中的作用機(jī)制及臨床應(yīng)用”公示信息項(xiàng)目名稱三葉因子3在甲狀腺乳頭狀癌中的作用機(jī)制及臨床應(yīng)用等級(jí)志愿三等及以上提名單位河北省教育廳項(xiàng)目簡(jiǎn)介技術(shù)領(lǐng)域：臨床醫(yī)學(xué)一級(jí)學(xué)科下屬腫瘤學(xué)的內(nèi)分泌腫瘤領(lǐng)域主要技術(shù)內(nèi)容：甲狀腺癌是近年來(lái)增長(zhǎng)最快的惡性腫瘤，與雌激素密切相關(guān)。女性是男性患者4倍左右，嚴(yán)重影響女性的身心健康。腸三葉因子（TFF3）是雌激素調(diào)節(jié)基因，TFF3與激素相關(guān)的癌癥密切相關(guān)。本項(xiàng)目揭示了TFF3與甲狀腺乳頭狀癌的關(guān)系及作用機(jī)制及臨床價(jià)值，創(chuàng)新性成果如下：1. 三葉因子3（TFF3）與甲狀腺乳頭狀癌（PTC）淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及臨床分期有關(guān)TFF3高表達(dá)與SDF-1、ER正相

2、關(guān)，通過(guò)ERK、STAT3信號(hào)通路影響PTC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。PTC患者血漿TFF3高水平與PTC組織TFF3高表達(dá)有關(guān)。17-雌二醇能通過(guò)降低TFF3基因啟動(dòng)子區(qū)CPG位點(diǎn)的DNA甲基化水平，上調(diào)TFF3的表達(dá)，促進(jìn)PTC細(xì)胞增殖。2. TFF3通過(guò)MAPK/ERK信號(hào)通路促進(jìn)甲狀腺乳頭狀癌細(xì)胞遷移、侵襲及EMT。PTC組織Snail 蛋白表達(dá)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、臨床分期、腫瘤大小密切相關(guān)，并且Snail 表達(dá)與TFF3 表達(dá)高度相關(guān)；TFF3 基因沉默后，人TPC-1細(xì)胞的細(xì)胞遷移侵襲和能力均明顯降低；黏附能力增強(qiáng)，TPC-1 細(xì)胞上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化標(biāo)志物及MAPK 通路相關(guān)蛋白細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶( ERK

3、) 1/2 和p-ERK1/2 也顯著降低可見(jiàn)，TFF3通過(guò)MAPK/ERK信號(hào)通路促進(jìn)甲狀腺乳頭狀癌細(xì)胞遷移、侵襲及EMT。3. TFF3通過(guò)PI3K/Akt/NF-B信號(hào)通路促進(jìn)甲狀腺乳頭狀癌細(xì)胞增殖、抑制凋亡。TFF3基因沉默抑制TPC-1細(xì)胞增殖，G1期的細(xì)胞比例明顯增高，S和G2期的細(xì)胞比例下降；細(xì)胞中的P27、P21 mRNA 和蛋白上調(diào)，而cyclin D1，CDK4mRNA 和蛋白表達(dá)降低；pAkt表達(dá)下調(diào)。TFF3過(guò)表達(dá)可促進(jìn)乳頭狀癌TPC-1細(xì)胞增殖和克隆形成能力，PI3K靶分子抑制劑LY294002 可有效抑制TFF3陽(yáng)性TPC-1細(xì)胞增殖、促進(jìn)其凋亡，下調(diào)p-Akt、p

4、-IB-、NF-B-p65、Bcl-2 而上調(diào)促凋亡蛋白IB-、cleaved-caspase-3、cleavedcaspase-9、Bax。證明TFF3通過(guò)PI3K/Akt/NF-B信號(hào)通路促進(jìn)TPC-1細(xì)胞增殖、抑制凋亡。4. TFF3基因中rs225361rs9981660rs533093和rs2254394四個(gè)SNP位點(diǎn)的多態(tài)性與PTC的發(fā)生可能無(wú)關(guān)；rs9981660位點(diǎn)的TT基因型可能與PTC的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)。TFF3基因的CGTC和CGTT單倍體與PTC的發(fā)生呈正相關(guān)。該研究受多項(xiàng)廳局級(jí)項(xiàng)目資助，研究成果在專業(yè)核心期刊上發(fā)表系列論文24篇，代表性論文10篇分別在Neoplasma

5、、J Cancer、解剖學(xué)報(bào)等國(guó)內(nèi)外期刊。主要完成單位及創(chuàng)新推廣貢獻(xiàn)河北北方學(xué)院作為第一完成單位負(fù)責(zé)整個(gè)項(xiàng)目的研發(fā)方案制定、實(shí)施和成果應(yīng)用推廣。學(xué)校為項(xiàng)目實(shí)施提供了較完善的技術(shù)支撐平臺(tái)和資金支持，對(duì)研究成果在衛(wèi)生、事業(yè)的推廣和應(yīng)用提供了支持。河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院作為第二完成單位擁有豐富的病源和優(yōu)良的臨床專家隊(duì)伍，為項(xiàng)目的臨床樣本、資料提供了保障以及資金支持、并率先作為應(yīng)用單位在甲狀腺癌患者診斷中應(yīng)用推廣，做出了重要貢獻(xiàn)。河北醫(yī)科大學(xué)作為第三完成單位主要為團(tuán)隊(duì)人才培養(yǎng)（博士研究生和碩士研究生）和課題完成提供技術(shù)支持和平臺(tái)保障。 推廣應(yīng)用及經(jīng)濟(jì)社會(huì)效益情況前期工作“甲狀腺乳頭狀癌相關(guān)分子診斷指

6、標(biāo)的臨床意義”已取得張家口市科技進(jìn)步一等獎(jiǎng)。甲狀腺功能檢查與多因子聯(lián)合在甲狀腺乳頭狀癌（PTC）診斷中的應(yīng)用，在河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院、萬(wàn)全縣中醫(yī)院、張家口市第一人民醫(yī)院應(yīng)用，提高了PTC早期診斷及預(yù)測(cè)。并依托該項(xiàng)目打造了張家口市研究平臺(tái)，服務(wù)于第一完成單位的師生、項(xiàng)目培養(yǎng)博士研究生1名、研究生培養(yǎng)3名、并將研究成果運(yùn)用于教學(xué)、提高了本科的生創(chuàng)新能力，取得了良好的社會(huì)效益。代表性論文專著目錄1 Wu J,Zhang H, Zhang W, Zhang J, Lin X, Xue G, Gao F.* Lentivirus-mediated shRNA interference of tref

7、oil factor 3 blocks cell viability, migration and invasion in the papillary thyroid carcinoma cellsJ.Neoplasma. 2018;65(2):169-177.2. Lin X;Zhang H;Dai J;Zhang W;Zhang J;Xue G;Wu J*;TFF3 Contributes to Epithelial-Mesenchymal Transition (EMT) in Papillary Thyroid Carcinoma Cells via the MAPK/ERK Sign

8、aling Pathway,J Cancer,2018,9(23):4430-4439.3. 張小俊,吳靖芳*,黃靜,張靜,張劍虹,劉軍超,劉博,薛剛. 三葉因子3在甲狀腺乳頭狀癌中的表達(dá)及臨床意義J.解剖學(xué)報(bào)，2013,44（4）：503-5084薛剛,黃靜,張慧芹,張文靜,吳靖芳,尚小領(lǐng). 三葉因子3SDF-1/CXCR生物軸在甲狀腺乳頭狀癌中的表達(dá)及臨床意義J.臨床耳鼻咽喉頭頸外科雜志,2014,28(2):108-1125 代金,林旭,郭夢(mèng)姚,張靜,張文靜,薛剛,吳靖芳*.三葉因子3 對(duì)甲狀腺乳頭狀癌細(xì)胞周期的影響及機(jī)制J. 解剖學(xué)報(bào), 2019，50（2）：211-2196.郭夢(mèng)姚,

9、孫琳,林旭,張文靜,張靜,吳靖芳*, 薛剛*,. 三葉因子3 /磷脂酰肌醇-3 激酶/蛋白激酶B/核因子-B 在人甲狀腺乳頭狀癌細(xì)胞系TPC-1增殖和凋亡中的作用J. 解剖學(xué)報(bào),2020,51(4):528-5357.林旭;代金;吳靖芳*，張靜，張文靜.三葉因子3 在甲狀腺乳頭狀癌TPC-1細(xì)胞株黏附中的作用機(jī)制J.解剖學(xué)雜志, 2018, 41(05):505-511.8.林旭，王志勇，吳靖芳*，張文靜，張靜.三葉因子3 在甲狀腺乳頭狀癌TPC-1 細(xì)胞上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化中的作用及機(jī)制J.解剖學(xué)報(bào), 2018. 49(2):204-211.9.郭夢(mèng)姚,裴達(dá),林旭,張文靜,王樹(shù),吳靖芳*,薛剛*.L

10、Y294002抑制TFF3陽(yáng)性甲狀腺乳頭狀癌TPC-1細(xì)胞惡性生物學(xué)行為J.中國(guó)藥理學(xué)通報(bào)2020，12:1684-1690.10.裴達(dá),薛剛*,吳靖芳,王冬梅,秦小靜.三葉因子3基因多態(tài)性與甲狀腺乳頭狀癌易感性的臨床分析J.臨床耳鼻咽喉頭頸外科雜志,2019,10:926-931.主要知識(shí)產(chǎn)權(quán)證明目錄主要完成人情況表（排名、姓名、技術(shù)職稱、工作單位、對(duì)本項(xiàng)目技術(shù)創(chuàng)造性貢獻(xiàn)、曾獲獎(jiǎng)勵(lì)情況）排名姓名技術(shù)職稱工作單位完成單位貢獻(xiàn)曾獲獎(jiǎng)情況1吳靖芳教授河北北方學(xué)院河北北方學(xué)院在課題設(shè)計(jì)、基礎(chǔ)研究中為第一負(fù)責(zé)人和實(shí)施者；并對(duì)臨床實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)進(jìn)行合理化指導(dǎo)，負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)、課題結(jié)果分析、總結(jié)，課題撰寫(xiě)、論文修

11、改、申請(qǐng)成果鑒定等方面工作，以第一或通訊作者發(fā)表論文近20篇；對(duì)所列全部創(chuàng)新點(diǎn)均做出了貢獻(xiàn)。 張家口市科技進(jìn)步一等獎(jiǎng)1次（2/8）2薛剛主任醫(yī)師，教授河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院參與課題的設(shè)計(jì)及資料總結(jié)；與課題主研人共同進(jìn)行課題申報(bào)、臨床數(shù)據(jù)把關(guān)；負(fù)責(zé)臨床對(duì)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)及臨床評(píng)價(jià)及應(yīng)用推廣；參與撰寫(xiě)科研論文8篇和負(fù)責(zé)撰寫(xiě)課題申請(qǐng)成果鑒定等部分方面工作；對(duì)推薦書(shū)所列創(chuàng)新點(diǎn)1、2、3做出了貢獻(xiàn)。張家口市科技進(jìn)步一等獎(jiǎng)1次（1/8）3林旭講師河北北方學(xué)院河北北方學(xué)院為課題負(fù)責(zé)人的研究生，主要進(jìn)行基礎(chǔ)研究工作；參與臨床數(shù)據(jù)處理、統(tǒng)計(jì)分析及總結(jié)；參與撰寫(xiě)科研論文3篇，對(duì)推薦書(shū)主要?jiǎng)?chuàng)新點(diǎn)欄

12、目中所列2、3創(chuàng)新點(diǎn)做出了貢獻(xiàn)。無(wú)4高福祿教授河北醫(yī)科大學(xué)河北醫(yī)科大學(xué)為課題負(fù)責(zé)人的博士生導(dǎo)師，在課題設(shè)計(jì)、論文1修改起主導(dǎo)作用。指導(dǎo)成果鑒定和撰寫(xiě)相關(guān)論文 3篇；對(duì)推薦書(shū)主要?jiǎng)?chuàng)新點(diǎn)欄目中所列1、2創(chuàng)新點(diǎn)做出了貢獻(xiàn)。無(wú)5孫琳講師河北北方學(xué)院河北北方學(xué)院參與課題的設(shè)計(jì)、實(shí)施操作及資料總結(jié)；參與撰寫(xiě)科研論文2篇；對(duì)本課題創(chuàng)新點(diǎn)2有突出貢獻(xiàn)。無(wú)6張靜副教授河北北方學(xué)院河北北方學(xué)院參與課題設(shè)計(jì)；與課題主研人進(jìn)行基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究、研究生指導(dǎo)、實(shí)驗(yàn)技術(shù)質(zhì)量監(jiān)控；參與撰寫(xiě)課題申請(qǐng)成果鑒定和論文撰寫(xiě)等方面工作；對(duì)本課題創(chuàng)新點(diǎn)1、2、3做出創(chuàng)造性貢獻(xiàn)。張家口市科技進(jìn)步一等獎(jiǎng)1次（7/8）7張小俊 講師河北北方學(xué)院河

13、北北方學(xué)院參與課題的設(shè)計(jì)及資料總結(jié)；科研論文3的撰寫(xiě)及第一作者；負(fù)責(zé)撰寫(xiě)課題申請(qǐng)成果鑒定資料整理；對(duì)推薦書(shū)中所列創(chuàng)新點(diǎn)1做出了貢獻(xiàn)。無(wú)8張文靜實(shí)驗(yàn)師河北北方學(xué)院河北北方學(xué)院參與課題基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究、技術(shù)指導(dǎo)、協(xié)作撰寫(xiě)課題申請(qǐng)成果鑒定和論文撰寫(xiě)及資料整理；對(duì)本課題創(chuàng)新點(diǎn)1、2做出創(chuàng)造性貢獻(xiàn)。張家口市科技進(jìn)步一等獎(jiǎng)1次（3/8）完成人合作關(guān)系說(shuō)明由河北北方學(xué)院、河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院和河北醫(yī)科大學(xué)合作完成的“三葉因子3在甲狀腺乳頭狀癌中的作用機(jī)制及臨床應(yīng)用”項(xiàng)目，本課題主要完成人八人，排序?yàn)椋簠蔷阜肌⒀?、林旭、高福祿、孫琳、張靜、張小俊、張文靜。課題第一完成人河北北方學(xué)院吳靖芳在課題設(shè)計(jì)、組織實(shí)驗(yàn)

14、研究、臨床觀察和應(yīng)用方面為主要第一完成單位和項(xiàng)目負(fù)責(zé)人及實(shí)施者，擁有課題及成果70%知識(shí)產(chǎn)權(quán)，對(duì)本項(xiàng)目技術(shù)創(chuàng)新和應(yīng)用具有全部貢獻(xiàn)（見(jiàn)附件：1.1.1、1.1.2、1.1.3、1.1.4、1.1.5、1.1.6、1.1.7、1.1.8、1.1.9、1.1.10）；課題第二完成人河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院薛剛參與課題的設(shè)計(jì)、資料總結(jié)、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，在臨床應(yīng)用中，對(duì)每例患者進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)、表格整理及臨床評(píng)價(jià)，（見(jiàn)附件：1.1.1、1.1.2、1.1.3、1.1.4、1.1.7、1.1.8、1.1.9、1.1.10）。課題第三完成人河北北方學(xué)院林旭參與課題的設(shè)計(jì)課題，實(shí)驗(yàn)研究、論文撰寫(xiě)（見(jiàn)附件： 1.1.1

15、、1.1.2、1.1.5、1.1.6、1.1.7、1.1.8、1.1.9）。課題第四完成人河北醫(yī)科大學(xué)高福祿教授在博士生指導(dǎo)，課題設(shè)計(jì)、論文修改起主導(dǎo)作用。指導(dǎo)成果鑒定和撰寫(xiě)相關(guān)論文 2篇（見(jiàn)附件：1.1.1、1.1.7）；課題第五完成人河北北方學(xué)院孫琳與課題主研人一起進(jìn)行了數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)、實(shí)驗(yàn)研究，數(shù)據(jù)表格整理，參與撰寫(xiě)課題申請(qǐng)成果鑒定和撰寫(xiě)論文1篇（見(jiàn)附件：1.1.7）。課題第六完成人河北北方學(xué)院張靜與課題主研人進(jìn)行了課題設(shè)計(jì)、基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究、研究生指導(dǎo)、實(shí)驗(yàn)技術(shù)質(zhì)量監(jiān)控；參與撰寫(xiě)課題申請(qǐng)成果鑒定和論文撰寫(xiě)等方面工作（見(jiàn)附件：1.1.2、1.1.3、1.1.5、1.1.6、1.1.7、1.1.8）

16、；課題第七完成人河北北方學(xué)院張小俊參與課題的設(shè)計(jì)及資料總結(jié)，與課題主研人一起參與科研論文的撰寫(xiě)（見(jiàn)附件：1.1.3）。課題第八完成人河北北方學(xué)院張文靜參與課題基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究、技術(shù)指導(dǎo)、協(xié)作撰寫(xiě)課題申請(qǐng)成果鑒定和論文撰寫(xiě)及資料整理（見(jiàn)附件：1.1.1、1.1.2、1.1.4、1.1.5、1.1.6、1.1.7、1.1.8、1.1.9）。課題主要完成人員排序及合作關(guān)系公證正確無(wú)異議，特此證明。完成人合作關(guān)系情況匯總表序號(hào)合作方式合作者/項(xiàng)目排名合作時(shí)間合作成果證明材料1論文合著吳靖芳1/6張文靜3/6林旭4/6薛剛5/6高福祿6/6(通訊)2018Lentivirus-mediated shRNA

17、interference of trefoil factor 3 blocks cell viability, migration and invasion in the papillary thyroid carcinoma cells附件1.1.12論文合著林旭1/7張文靜4/7張靜5/7薛剛6/7吳靖芳7/7(通訊)2018TFF3 Contributes to Epithelial-Mesenchymal Transition (EMT) in Papillary Thyroid Carcinoma Cells via the MAPK/ERK Signaling Pathway附件1

18、.1.23論文合著張小俊1/8吳靖芳2/8(通訊)張靜4/8薛剛8/82013三葉因子3在甲狀腺乳頭狀癌中的表達(dá)及臨床意義附件1.1.34論文合著薛剛1/6,張文靜3/6吳靖芳5/6(通訊)2014三葉因子3SDF-1/CXCR生物軸在甲狀腺乳頭狀癌中的表達(dá)及臨床意義附件1.1.45論文合著林旭2/7張靜4/7張文靜5/7薛剛6/7(通訊)吳靖芳7/7(通訊)2019三葉因子3 對(duì)甲狀腺乳頭狀癌細(xì)胞周期的影響及機(jī)制附件1.1.56論文合著孫琳2/7林旭3/7張文靜4/7張靜5/7吳靖芳6/7(通訊)薛剛7/7(共通訊)2020三葉因子3 /磷脂酰肌醇-3 激酶/蛋白激酶B/核因子-B 在人甲狀腺乳頭狀癌細(xì)胞系TPC-1增殖和凋亡中的作用附件1.1.67論文合著林旭1/5吳靖芳3/5(通訊)張靜4/5張文靜5/5