抗心律失常藥生理藥理

1、抗心律失常藥生理藥理第1頁，共51頁，2022年，5月20日，13點35分，星期三心律失常分類 緩慢型(100次/分）房性早搏、心動過速、 心房纖顫、心房撲動、 陣發(fā)性室上性心動過速 室性早搏、 室性心動過速、 心室顫動第2頁，共51頁，2022年，5月20日，13點35分，星期三心肌細(xì)胞膜電位靜息電位（resting membrane potential ，RMP）：細(xì)胞在靜息時，膜電位呈外正內(nèi)負(fù)的極化狀態(tài)，所測得的電位差為靜息膜電位。動作電位（action potential，AP）：心肌細(xì)胞興奮引起膜去極和復(fù)極過程形成動作電位。快反應(yīng)細(xì)胞：浦肯野細(xì)胞 慢反應(yīng)細(xì)胞：竇房結(jié)、房室結(jié)第一節(jié)心律

2、失常的電生理學(xué)基礎(chǔ)第3頁，共51頁，2022年，5月20日，13點35分，星期三mv30 0-70-900相Na+或Ca2+內(nèi)流1相K+外流2相K+外流,Ca2+內(nèi)流3相K+外流4相Na+（Ca2+）內(nèi)流增強K +外流減弱APD第4頁，共51頁，2022年，5月20日，13點35分，星期三快反應(yīng)和慢反應(yīng)電活動 心房肌、心室肌等心肌工作肌和傳導(dǎo)系統(tǒng)細(xì)胞的膜電位大（負(fù)值較大），呈快反應(yīng)電活動，其去極主要由快速Na+內(nèi)流促成。 竇房結(jié)和房室結(jié)細(xì)胞膜電位?。ㄘ?fù)值較?。?，去極慢，傳導(dǎo)也慢，呈慢反應(yīng)電活動，除極由緩慢Ca2+內(nèi)流促成。心肌病變時，由于缺血缺氧使膜電位減少，快反應(yīng)細(xì)胞也可表現(xiàn)出慢反應(yīng)電活動。

3、第5頁，共51頁，2022年，5月20日，13點35分，星期三膜反應(yīng)性和傳導(dǎo)速度 膜反應(yīng)性：膜電位水平與其所激發(fā)的0相最 大上升速率之間的關(guān)系。 膜電位大，0相上升快，振幅大，傳導(dǎo)速度快；反之，則傳導(dǎo)減慢膜反應(yīng)性是決定傳導(dǎo)速度的重要因素第6頁，共51頁，2022年，5月20日，13點35分，星期三有效不應(yīng)期（effective refractory period，ERP） 有效不應(yīng)期：在復(fù)極過程中，只有當(dāng)膜電位恢復(fù)到-60到-80mV時，細(xì)胞才對刺激發(fā)生可擴布的動作電位，從去極開始到這以前的一段時間。 它反映快鈉通道恢復(fù)有效開放所需的最短時間，其時間長短一般與APD的長短變化相適應(yīng)。第7頁，共

4、51頁，2022年，5月20日，13點35分，星期三ERP第8頁，共51頁，2022年，5月20日，13點35分，星期三圖解ERP尚未終了時,期前沖動只可引起不可擴布的局部反應(yīng)ERP終了,4相開始前,可引起可擴布反應(yīng),但0相上升慢,低4相開始后,膜電位已到靜止電位,反應(yīng)接近正常。第9頁，共51頁，2022年，5月20日，13點35分，星期三心律失常的發(fā)生機制(一)沖動形成障礙 1. 自律性增高 2. 后去極與觸發(fā)沖動(二)沖動傳導(dǎo)障礙 1. 單純性傳導(dǎo)失常 2. 折返激動第10頁，共51頁，2022年，5月20日，13點35分，星期三(一)沖動形成障礙1. 自律性增高：自律細(xì)胞4相自發(fā)去極速率

5、加快、最大舒張電位減小、閾電位下移；自律和非自律細(xì)胞膜電位水平減小到-60mV以下，引起4相自發(fā)去極而發(fā)放沖動。第11頁，共51頁，2022年，5月20日，13點35分，星期三(一)沖動形成障礙2.后去極和觸發(fā)沖動（triggered activity） 后去極：在一個AP中，繼0相去極后鎖發(fā)生的去極，其頻率較快、振幅較小，呈振蕩性波動，膜電位不穩(wěn)定，容易引起異常沖動發(fā)放，稱為觸發(fā)活動。 根據(jù)后去極發(fā)生時間的不同分為： 早后去極（early afterdepolarization, EAD）遲后去極（delayed afterdepolarization, DAD）第12頁，共51頁，2022

6、年，5月20日，13點35分，星期三早后除極 (EAD ) 特點： 發(fā)生在完全復(fù)極之前的2相或3相中； 主要由Ca2+內(nèi)流增多所引起；藥物、低血鉀均可引起 最大舒張電位水平較高（負(fù)值較小), 除極頻率快，振幅小。C早后除極與觸發(fā)活動AB第13頁，共51頁，2022年，5月20日，13點35分，星期三BA 1000ms 60/min 750ms80/min遲后除極與觸發(fā)活動遲后去極 (DAD) 特點： 發(fā)生在完全復(fù)極的4相中（舒張早期）； 細(xì)胞內(nèi)Ca2+過多而誘發(fā)短暫Na+內(nèi)流所致； 最大舒張電位水平較低（負(fù)值大), 除極振幅較大。第14頁，共51頁，2022年，5月20日，13點35分，星期三

7、(二)沖動傳導(dǎo)障礙1.單純性傳導(dǎo)障礙 膜反應(yīng)性降低、膜電位減小、快反應(yīng)細(xì)胞產(chǎn)生慢動作電位。包括傳導(dǎo)減慢、傳導(dǎo)阻滯、單向傳導(dǎo)阻滯等。2.折返激動（reentry） 沖動經(jīng)傳導(dǎo)通路折回原處而反復(fù)運行的想象病理基礎(chǔ)：解剖上的環(huán)形通路(reentry circuit) 環(huán)形通路上某點發(fā)生單向阻滯回路傳導(dǎo)的時間足夠長，逆行沖動不會進(jìn)入單向阻滯區(qū)的不應(yīng)期鄰近心肌組織的ERP長短不一第15頁，共51頁，2022年，5月20日，13點35分，星期三ABCABC第16頁，共51頁，2022年，5月20日，13點35分，星期三第二節(jié) 抗心律失常藥的基本藥理作用及藥物分類第17頁，共51頁，2022年，5月20日，

8、13點35分，星期三抗心律失常藥的基本電生理作用1、降低自律性（1）抑制快反應(yīng)細(xì)胞4相Na+內(nèi)流（2）抑制慢反應(yīng)細(xì)胞4相Ca2+內(nèi)流（3）促進(jìn)4相K外流、增大最大舒張電位 及上移閾電位第18頁，共51頁，2022年，5月20日，13點35分，星期三抗心律失常藥的基本電生理作用 2、減少后去極和觸發(fā)活動（1）減少早后去極 促進(jìn)或加速去極 抑制早后去極上升支的內(nèi)向離子流或 提高其閾電位水平 增加外向復(fù)極電流（2）減少遲后去極 減少細(xì)胞內(nèi)鈣的蓄積 抑制短暫鈉離子內(nèi)流第19頁，共51頁，2022年，5月20日，13點35分，星期三抗心律失常藥的基本電生理作用3、改變膜反應(yīng)性而改變傳導(dǎo)性（1）增強膜反應(yīng)

9、性改善傳導(dǎo)，可取消單向 傳導(dǎo)阻滯，終止折返激動（2）降低膜反應(yīng)性減慢傳導(dǎo)，使變單向阻 滯發(fā)展為雙向阻滯，終止折返激動第20頁，共51頁，2022年，5月20日，13點35分，星期三抗心律失常藥的基本電生理作用4、改變ERP及APD ERP/APD比值較正常大，即說明在一個APD中ERP暫時增多，沖動將更有機會落入ERP中，折返易被取消。（1）延長APD、ERP，而以延長ERP更為顯著，即絕對延長ERP （2）縮短APD、ERP，而以縮短APD更為顯著，即相對延長ERP （3）使相鄰細(xì)胞不均一的ERP趨向均一化第21頁，共51頁，2022年，5月20日，13點35分，星期三第三節(jié)常用抗心律失常藥

10、第22頁，共51頁，2022年，5月20日，13點35分，星期三類 鈉通道阻滯藥A類 適度阻滯鈉通道，減少去極時Na+內(nèi)流，降低0相上升最大速率，降低動作電位振幅，減慢傳導(dǎo)速度；也能減少異位起搏細(xì)胞4相Na+內(nèi)流而降低自律性；延長鈉通道失活后恢復(fù)開放所需的時間，即延長ERP和APD，且以延長ERP更為顯著；這類藥還能不同程度地抑制K+和Ca2+通道?？岫。≦uinidine）普魯卡因胺（Procainamide）丙吡胺（disopyramide)第23頁，共51頁，2022年，5月20日，13點35分，星期三奎尼?。≦UINIDINE）【藥理作用】阻滯K+外流和Ca2+內(nèi)流; 抗M膽堿受體;

11、阻斷受體自律性：抑制4相Na+和Ca2+內(nèi)流傳導(dǎo)：降低0相上升速率和膜反應(yīng)性，減慢傳導(dǎo)；變單向為雙向傳導(dǎo)阻滯，消除折返。ERP：抑制3相K+外流和2相Ca2+內(nèi)流，延長APD及ERP，但ERP的延長更明顯，Q-T間期延長。 負(fù)性肌力 對自主神經(jīng)作用第24頁，共51頁，2022年，5月20日，13點35分，星期三QRSTAP與Electrocardiogram (ECG)的關(guān)系QRS:0相J點： 1相S-T段： 2相T波： 3相T波下I個興奮開始： 4相Q-T間期：APDJ01234第25頁，共51頁，2022年，5月20日，13點35分，星期三Quinidine 對心室肌細(xì)胞APD,ERP和

12、ECG 的影響：給藥前：給藥后第26頁，共51頁，2022年，5月20日，13點35分，星期三奎尼丁（QUINIDINE）【Therapeutic Uses】廣譜 治療各種快速性心律失?！続dverse effects】1. 心血管方面：低血壓、心律失常、奎尼丁暈厥2. 金雞納反應(yīng)：耳鳴、聽力減退、視力模糊、神 志不清、精神失常3. 胃腸道反應(yīng)：惡心、嘔吐、腹瀉等4、栓塞5、其他：血小板減少、粒細(xì)胞減少、出血第27頁，共51頁，2022年，5月20日，13點35分，星期三奎尼?。≦UINIDINE）【禁忌證】 嚴(yán)重心肌損害、心功能不全、重度房室傳導(dǎo)阻滯、 強心苷中毒、高血鉀及對本藥過敏的患者禁

13、用。 低血壓及肝、腎功能不全者慎用【藥品相互作用】1. 肝藥酶誘導(dǎo)藥：減弱奎尼丁藥效2. 雙香豆素、華法林：競爭與血漿蛋白結(jié)合 3. 地高辛：使地高辛的清除率，增加血藥濃度4、西咪替丁、鈣通道阻斷藥：減慢奎尼丁在肝臟 中的代謝5、硝酸甘油：誘發(fā)嚴(yán)重體位性低血壓第28頁，共51頁，2022年，5月20日，13點35分，星期三普魯卡因胺（PROCAINAMIDE）【藥理作用】：特點（與奎尼丁比較） 對心肌作用與奎尼丁相似而較弱；無抗受體，僅 微弱的抗膽堿作用?！九R床應(yīng)用】：主要用于室性心律失常，如室性早搏、 陣發(fā)性室性心動過速?！静涣挤磻?yīng)】：較奎尼丁少且輕 胃腸道反應(yīng)、皮疹、藥熱、粒細(xì)胞較少等。

14、大量可致竇性停搏、防治組織。 紅斑狼瘡樣綜合癥、低血壓。 【禁忌證】: 同奎尼??；傳導(dǎo)阻滯、低血壓患者慎用第29頁，共51頁，2022年，5月20日，13點35分，星期三丙吡胺（DISOPYRAMIDE)【藥理作用】：特點（與奎尼丁比較） 與奎尼丁作用相似而較弱，延長ERP程度比奎尼丁強； 有明顯抗膽堿作用?！九R床應(yīng)用】：用于治療室性早搏、室上性、室性心 動過速。 【不良反應(yīng)】：口干、便秘、尿潴留、視覺障礙及中 樞神經(jīng)興奮?！窘勺C】: 青光眼及前列腺增生患者禁用。第30頁，共51頁，2022年，5月20日，13點35分，星期三B類（輕度阻滯鈉通道）共性：抑鈉促鉀，降低自律性，縮短APD，相對

15、延長ERP利多卡因 (lidocaine)【藥理作用】作用于浦肯野纖維和心室肌細(xì)胞 機制: Na+ ，K+1. 自律性： K+外流最大舒張電位遠(yuǎn)離閾電位自律性 Na+內(nèi)流4相去極速率-自律性第31頁，共51頁，2022年，5月20日，13點35分，星期三 利多卡因（LIDOCAINE）2. 傳導(dǎo)速率： 治療量:無影響，但 高濃度:傳導(dǎo)3. APD和ERP： K+外流復(fù)極加快- APD； 2相少量Na+內(nèi)流 2相平臺期縮短- ERP K+外流輕度2相Na+內(nèi)流-APDERP ERP/APD比值（相對延長）細(xì)胞外高K+傳導(dǎo)細(xì)胞外低K+/牽張傳導(dǎo)心肌缺血傳導(dǎo)第32頁，共51頁，2022年，5月20日

16、，13點35分，星期三Lidocaine 對心室肌細(xì)胞APD 和ERP及ECG的影響 ：給藥前：給藥后-85mV0mV第33頁，共51頁，2022年，5月20日，13點35分，星期三利多卡因（LIDOCAINE）【體內(nèi)過程】首過效應(yīng)明顯，靜脈給藥【臨床應(yīng)用】 主要用于室性心律失常，特別適用于急性心?；驈娦能罩卸舅率倚栽绮?、室性心動過速或室顫，也可用于心肌梗死急性期以防止心顫發(fā)生。【不良反應(yīng)】1 中樞神經(jīng)系統(tǒng)：嗜睡、眩暈、語言障礙、驚厥2 心臟抑制：過量心率、房室傳導(dǎo)阻滯、低血壓3 禁用于、度房室傳導(dǎo)阻滯。第34頁，共51頁，2022年，5月20日，13點35分，星期三苯妥英鈉 PHENYTO

17、IN SODIUM【藥理作用】膜穩(wěn)定作用（Na+，K+） 1.僅作用于希-浦系統(tǒng)；自律性，APD、ERP 2.與強心苷競爭Na+-K+-ATP酶，恢復(fù)因強心苷中毒而受抑制的傳導(dǎo)【臨床應(yīng)用】 主要用于室性心律失常，特別是強心苷中毒所致 室性心律失常（首選）【不良反應(yīng)】靜注過快可引起低血壓、心律失常孕婦禁用（致畸）。第35頁，共51頁，2022年，5月20日，13點35分，星期三 又稱慢心律、脈律定 化學(xué)結(jié)構(gòu)和電生理作用與利多卡因相似， 常用于治療各種室性心律失常，特別對心肌 梗死急性期者有效。 不良反應(yīng)有胃腸道不適、神經(jīng)癥狀（震顫、 眩暈、共濟失調(diào)等） 美西律 （MEXILETINE）第36頁，

18、共51頁，2022年，5月20日，13點35分，星期三C類（重度阻滯鈉通道）共性：抑制4相Na+內(nèi)流，降低自律性；明顯抑制傳導(dǎo)；安全范圍窄普羅帕酮 （propafenone，心律平）【藥理作用】 1.浦氏纖維及心室肌細(xì)胞的0相去極速度和幅 度，降低膜反應(yīng)性而減慢傳導(dǎo)速度； 2.延長APD和ERP； 3.具有弱的受體阻斷作用，阻滯L-型鈣通道，具有輕度負(fù)性肌力作用第37頁，共51頁，2022年，5月20日，13點35分，星期三普羅帕酮 PROPAFENONE【體內(nèi)過程】 首過效應(yīng)明顯，血漿蛋白結(jié)合 率90%【臨床應(yīng)用】 主要用于危及生命及其他藥物 無效的心率失常治療，也適用于防治室性及 室上性早

19、搏、室性和室上性心動過速，伴有 心動過速和心房顫動的預(yù)激綜合征?！静涣挤磻?yīng)】 惡心、嘔吐、味覺改變、頭暈、 心血管系統(tǒng)（房室傳導(dǎo)阻滯、心功能不全）第38頁，共51頁，2022年，5月20日，13點35分，星期三氟卡尼（FLECAINIDE）明顯阻斷浦肯野纖維和心肌細(xì)胞的鈉通道，降低0相去極速度和幅度，減慢傳導(dǎo)；抑制4相Na+內(nèi)流而降低自律性。用于治療室性早搏、室性心動過速。該藥致心律失常發(fā)生率高。第39頁，共51頁，2022年，5月20日，13點35分，星期三 類 腎上腺素受體阻斷藥【藥理作用】機制：競爭性阻斷受體，心率、房室傳導(dǎo) 抑制Na+內(nèi)流，具膜穩(wěn)定作用。 1.竇房結(jié)、心房和浦肯野傳導(dǎo)纖

20、維自律性，運動和情緒激動時明顯；兒茶酚胺所致DAD而防止觸發(fā)活動 2.房室結(jié)、浦氏纖維傳導(dǎo)速度， 3.ERP。 普萘洛爾 propranolol共性：阻斷受體，阻斷鈣內(nèi)流、促進(jìn)鉀外流、縮短復(fù)極過程的效應(yīng)。第40頁，共51頁，2022年，5月20日，13點35分，星期三普萘洛爾 PROPRANOLOL【臨床應(yīng)用】適于治療與交感神經(jīng)興奮有關(guān)的各種心率失常（1）竇性心動過速（2）室上性心律失常（3）室性心律失?！静涣挤磻?yīng)】 竇性心動過緩、房室傳導(dǎo)阻滯、低血壓、心力衰竭、哮喘、 長期應(yīng)用對脂肪及糖代謝可產(chǎn)生不良影響第41頁，共51頁，2022年，5月20日，13點35分，星期三 類 選擇性延長復(fù)極的藥

21、物共性：阻滯鉀通道藥，抑制K+外流，或增加內(nèi)向電流（如Na+和Ca2+內(nèi)流）；延長ERP胺碘酮 amiodarone 【藥理作用】 阻滯鉀通道；非競爭性阻斷、受體；抑制Na+、Ca2+通道 1.竇房結(jié)和浦氏纖維自律性； 2.房室結(jié)、浦氏纖維傳導(dǎo)速度； 3.顯著APD和ERP； 4.擴張冠脈，降低外周阻力，冠脈血流量，心肌耗氧量第42頁，共51頁，2022年，5月20日，13點35分，星期三胺碘酮 AMIODARONE【臨床應(yīng)用】廣譜 用于各種室上性和室性心律失常。【不良反應(yīng)】與劑量及用藥時間有關(guān)胃腸道反應(yīng)：食欲減退、惡心、嘔吐、便秘。甲狀腺功能紊亂角膜微結(jié)晶沉淀肺纖維化心率失常加重心功能不全（

22、靜注）第43頁，共51頁，2022年，5月20日，13點35分，星期三索他洛爾 SOTALOL阻斷受體，降低自律性，減慢房室結(jié)傳導(dǎo)。阻斷鉀通道，抑制3相鉀離子外流。明顯APD及ERP，延長心肌復(fù)極時間。用于各種嚴(yán)重性心率失常，也可治療陣發(fā)性室上性心動過速及心房顫動。不良反應(yīng)：低血壓、心動過緩、疲乏、虛弱。溴芐胺 BRETYLIUM延長APD、ERP，提高室顫閾值，增強心肌收縮力；用于利多卡因或電除顫無效的室顫，并可預(yù)防其再發(fā)作.第44頁，共51頁，2022年，5月20日，13點35分，星期三 類 鈣通道阻斷藥共性：阻滯鈣通道，作用于慢反應(yīng)細(xì)胞，心率，房室結(jié)傳導(dǎo)速率，ERP。維拉帕米 verap

23、amil【藥理作用】 自律性； 傳導(dǎo)速度； ERP。第45頁，共51頁，2022年，5月20日，13點35分，星期三維拉帕米 VERAPAMIL【臨床應(yīng)用】 適用于陣發(fā)性室上性心動過速，特別對房室交界區(qū)折返所致的心動過速為首選藥。對房顫、房撲、房性心動過速，可減慢房室傳導(dǎo)而控制心室率。對建有高血壓、冠心病的心律失?；颊哂葹檫m用?！静涣挤磻?yīng)】 口服安全，可出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀；心動過緩、房室阻滯及嚴(yán)重心功能不全者應(yīng)慎用或禁用；不宜與受體阻斷藥合用。第46頁，共51頁，2022年，5月20日，13點35分，星期三地爾硫卓 DILTIAZEM抗心絞痛、抗高血壓、抗心律失常鈣通道阻斷藥對心肌的電生理作用與維拉帕米想死，