外科醫(yī)本醫(yī)免-移植免疫 課件

1、 器官移植(organ transplantation) 概述人體器官發(fā)生病變或功能障礙后，能否象機(jī)器零件壞了更換零件一樣，更換一個(gè)器官？這是人類自古以來的一種夢想，最早的傳說是我國春秋戰(zhàn)國時(shí)期的名醫(yī)扁鵲兩個(gè)陰盛和陽盛的病人互換了心臟，恢復(fù)了陰陽平衡。 名醫(yī)扁鵲直到20世紀(jì)50年代美國科學(xué)家Murray第一個(gè)在同卵孿生兄弟之間進(jìn)行腎移植獲得成功，并使之長期存活，才使人類的這一夢想變成了現(xiàn)實(shí)。為表彰他劃時(shí)代的杰出貢獻(xiàn)，他獲得了1990年諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。美國科學(xué)家Murray 今天，器官移植已獲得了長足發(fā)展，各種器官移植，如腎移植、肝移植、心臟移植、肺移植、胰腺移植、骨髓移植等，已成為治療相應(yīng)器官嚴(yán)

2、重功能障礙及終末期病變的重要手段。一、概念：移植(transplantation): 應(yīng)用異體（或自體）正常細(xì)胞、組織或器官置換病變的或功能缺損的細(xì)胞、組織、器官，以維持和重建機(jī)體生理功能。移植物(graft)供者(donor)受者(recipient) 二、移植的類型：按供、受者遺傳基因差異自體移植(autograft)同種同基因移植(syngraft)同種異基因移植(allogfaft)異種移植(xenograft)二、移植的類型： 按供體和受體是否為同一個(gè)體自體移植異體移植二、移植的類型：按移植物分類細(xì)胞移植組織移植器官移植 同種異體器官移植排斥的機(jī)制 受者免疫系統(tǒng)針對供者移植物的同種異

3、型抗原所引發(fā)的免疫應(yīng)答同種異體移植排斥反應(yīng)的本質(zhì)一、介導(dǎo)移植排斥反應(yīng)的抗原 MHC抗原（major histocompatibility antigens）移植抗原主要組織相容性抗原 其它血細(xì)胞抗原ABO血型 抗原組織特異性抗原特異性表達(dá)于某一組織細(xì)胞表面 同種異體器官移植排斥的機(jī)制直接識別：受者的同種反應(yīng)性T細(xì)胞直接識別供者APC表面抗原肽-供者的同種MHC分子復(fù)合物，并產(chǎn)生免疫應(yīng)答。 受者T細(xì)胞供者APC二、T細(xì)胞識別同種抗原的機(jī)制間接識別：供者移植物的脫落細(xì)胞或MHC抗原經(jīng)受者APC攝取、加工、處理，以供者M(jìn)HC來源的抗原肽-受者M(jìn)HC分子復(fù)合物的形式提呈給受者T細(xì)胞，使其識別并活化。受

4、者 T 細(xì)胞受者APC移植細(xì)胞脫落的MHC分子被受者APC攝入抗原處理與遞呈受體T細(xì)胞識別被自身APC呈遞的供者M(jìn)HC抗原肽 Th Th Th供者M(jìn)HC-抗原肽受者APC受者APC受者M(jìn)HC受者T供者APC受者T受者APCT細(xì)胞識別同種異型MHC分子的兩種方式肽受者TCR供者M(jìn)HC受者M(jìn)HC供者M(jìn)HC降解肽直接識別間接識別直接識別間接識別識別Ag外來抗原肽或供者自身肽-供者M(jìn)HC分子經(jīng)處理的供者M(jìn)HC-受者M(jìn)HC分子APC供者APC受者APC激活細(xì)胞CD8+CTL、CD4+ThCD4+Th為主排斥反應(yīng)非常強(qiáng)烈較弱主要作用引起移植早期的急性排斥反應(yīng)急性排斥反應(yīng)中晚期和慢性排斥有關(guān)兩種識別方式比較

5、針對移植物的細(xì)胞免疫應(yīng)答效應(yīng)： CD4+Th1針對移植物的體液免疫應(yīng)答效應(yīng)：參與移植排斥反應(yīng)的非特異性效應(yīng)機(jī)制：三、移植排斥反應(yīng)的效應(yīng)機(jī)制移植排斥反應(yīng)的類型宿主抗移植物反應(yīng)（host versus graft reaction，HVGR）宿主免疫細(xì)胞識別供者組織相容抗原并被激活，從而產(chǎn)生針對移植物的排斥反應(yīng)。移植物抗宿主反應(yīng)（graft versus host reaction，GVHR）免疫攻擊的方向是由移植物針對宿主，即移植物中的免疫細(xì)胞對宿主的組織相容性抗原產(chǎn)生免疫應(yīng)答并引起組織損傷。雙向移植排斥理論一、宿主抗移植物反應(yīng)(host versus graft rejection, HVGR

6、)發(fā)生條件：供受者間組織相容性抗原不符受者體內(nèi)免疫活性細(xì)胞有較強(qiáng)應(yīng)答能力(一)超急性排斥反應(yīng)移植器官與受者血管接通后數(shù)分鐘至數(shù)小時(shí)，至多24h內(nèi)發(fā)生的不可逆轉(zhuǎn)的排斥反應(yīng)。移植物出現(xiàn)壞死功能喪失受者全身癥狀 可防不可治 發(fā)生機(jī)制：受者體內(nèi)預(yù)存抗供者M(jìn)HC分子的Ab與移植物Ag或移植物血管內(nèi)皮細(xì)胞Ag結(jié)合激活補(bǔ)體、血小板及凝血系統(tǒng)，血栓形成移植物缺血性壞死臨床常見于：ABO血型不合多次妊娠或反復(fù)輸血產(chǎn)生抗HLA抗體接受過器官移植者長期血液透析（二）急性排斥反應(yīng)發(fā)生在移植術(shù)后數(shù)天至兩周左右，移植部位脹痛、發(fā)熱，移植器官功能減退，與供受者同種異型抗原的相容性有直接關(guān)系，免疫抑制劑治療可緩解。多發(fā)生于移

7、植術(shù)后數(shù)月至數(shù)年；病程進(jìn)展緩慢病變特征：移植物組織結(jié)構(gòu)損傷、纖維增生和血管平滑肌細(xì)胞增生，導(dǎo)致移植器官功能進(jìn)行性喪失。對免疫抑制劑治療不敏感。（三）慢性排斥反應(yīng)發(fā)生機(jī)制：免疫相關(guān)因素：以CD4+T細(xì)胞介導(dǎo)的遲發(fā)性超敏反應(yīng)為主；特異性抗體或效應(yīng)細(xì)胞對血管內(nèi)皮細(xì)胞的細(xì)胞毒作用。非免疫相關(guān)因素：局部缺血、再灌注損傷、感染等。發(fā)生條件：宿主與移植物間組織相容性抗原不符移植物中含豐富的免疫活性細(xì)胞受者免疫功能極度低下 主要見于骨髓移植，胸腺、脾臟移植以及新生兒接受大量輸血時(shí)二、移植物抗宿主反應(yīng)(graft versus host rejection, GVHR)防治措施：移植前的組織配型：移植物和受者預(yù)

8、處理：免疫抑制劑的使用：誘導(dǎo)受者產(chǎn)生特異性免疫耐受：第三節(jié) 移植排斥反應(yīng)防治原則一、供者的選擇：1.供受者的選擇：供者與受者ABO、Rh血型抗原應(yīng)相同；直系親屬供者（familial grafting） 2.組織配型（tissue typing）：HLA-DR和DQ配型十分重要，HLA-A、B相配位點(diǎn)越多(3個(gè)/4個(gè))，存活率越高3.交叉配型（cross-matching）：受者的血清+供者白細(xì)胞混合后做間接免疫熒光試驗(yàn)以排除受者體內(nèi)有事先產(chǎn)生的抗供者抗體的可能性。二、移植物與受體的預(yù)處理：移植物：一般處理：生理鹽水灌洗免疫學(xué)處理：灌注液加入抗T細(xì)胞或抗DC單抗移植細(xì)胞處理：清除過客細(xì)胞受體：免疫抑制劑應(yīng)用三、免疫抑制劑使用：1、免疫抑制劑的應(yīng)用 環(huán)孢素A(CsA)，硫唑嘌呤等2、生物制劑的應(yīng)用 抗CD3抗體四、誘導(dǎo)移植耐受：使用免疫抑制劑的局限性：抑制受者免疫功能，易繼發(fā)感染和腫瘤；嚴(yán)重的毒副作用；價(jià)格昂貴。誘導(dǎo)移植耐受是指在不使用免疫抑制劑的情況下，誘導(dǎo)機(jī)體免疫系統(tǒng)對同種異型移植抗原產(chǎn)生特異性無應(yīng)答。器官的切取心臟死亡供者器官的切取腦死亡供者器官的切取活體供者器官的切取器官的保存低溫保存：0-4