病毒性肝炎總論課件

1、病毒性肝炎（總論）1病毒性肝炎（總論）1教學(xué)內(nèi)容 病毒性肝炎的定義肝炎病毒的生物學(xué)特點(diǎn)和抗原抗體及其臨床意義病毒性肝炎的流行病學(xué)急、慢性肝炎的發(fā)病機(jī)制、病理改變和病理生理改變臨床表現(xiàn)、臨床類型、實(shí)驗(yàn)室檢查診斷與鑒別診斷各型肝炎的治療原則與措施病毒性肝炎的預(yù)防2教學(xué)內(nèi)容 病毒性肝炎的定義2重點(diǎn)與難點(diǎn)重點(diǎn)：肝炎病毒的抗原抗體及其臨床意義各型病毒性肝炎的流行病學(xué)及特征重型肝炎的病理生理改變病毒性肝炎的臨床表現(xiàn)和臨床類型、實(shí)驗(yàn)室檢查診斷與鑒別診斷各型肝炎的治療原則與慢性肝炎抗病毒治療難點(diǎn)：乙型肝炎病毒基因組和的抗原抗體系統(tǒng)重型病毒性肝炎的病理生理改變與臨床表現(xiàn)3重點(diǎn)與難點(diǎn)重點(diǎn)：3病毒性肝炎病原學(xué)流行病

2、學(xué)發(fā)病機(jī)制與病理解剖病理生理臨床表現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室檢查并發(fā)癥診斷鑒別診斷治療預(yù)防4病毒性肝炎病原學(xué)4肝炎的危害（肝硬化）5肝炎的危害（肝硬化）5肝硬化腹水伴陰囊水腫6肝硬化腹水伴陰囊水腫6肝掌，蜘蛛痣7肝掌，蜘蛛痣7肝大，小結(jié)節(jié)肝硬化和正常肝臟8肝大，小結(jié)節(jié)肝硬化和正常肝臟8正常肝臟（左）和病毒性肝炎肝臟（右）9正常肝臟（左）和病毒性肝炎肝臟（右）9病原學(xué)甲型肝炎病毒（hepatitis A virus，HAV）乙型肝炎病毒（ hepatitis B virus，HBV）丙型肝炎病毒（ hepatitis C virus，HCV）丁型肝炎病毒（ hepatitis D virus，HDV）戊型肝炎病毒

3、（ hepatitis E virus，HEV）其它：庚型肝炎病毒（ hepatitis G virus，HGV） 輸血傳播病毒（transfusion transmitted virus，TTV）10病原學(xué)甲型肝炎病毒（hepatitis A virus，HA人類對于病毒肝炎的認(rèn)識病毒（virus）是一類最簡單的生命形式，簡單到只是由遺傳信息的延續(xù)就構(gòu)成了其生命活動的主要內(nèi)容。它的生命活動是一種典型的分子水平的生命活動，其所含的結(jié)構(gòu)基因很少，基因組不能獨(dú)立的復(fù)制。病毒只有進(jìn)入宿主細(xì)胞中借助細(xì)胞內(nèi)的一些酶類和細(xì)胞器才能得以復(fù)制。肝炎病毒的靶位置就是肝細(xì)胞，它們的生存需要我們的肝細(xì)胞提供條件。病

4、毒與其他生物不同，在一種病毒基因組中僅含有一種核酸即DNA或RNA。肝炎病毒也有RNA,DNA病毒之分。乙肝病毒是DNA病毒。而甲，丙，丁，戊肝病毒是RNA病毒。11人類對于病毒肝炎的認(rèn)識病毒（virus）是一類最簡單的生命形病毒性肝炎是由于多種病毒所引起的肝臟炎癥，是一種古老的疾病 遠(yuǎn)在公元前460至375年，希臘哲學(xué)家希波克拉底已在“內(nèi)科疾病”一書中提到流行性黃疸。我國醫(yī)學(xué)早在黃帝內(nèi)經(jīng)中亦有黃疸的記述。漢代名醫(yī)張仲景所著傷寒論，金匱要略中將黃疸分為五種類型唐代孫思邈所著千金方除記述了五種黃疸還增添了濕黃，宋代又將黃疸分陰黃和陽黃兩大類。古代所描述的黃疸病是根據(jù)臨床表現(xiàn)來認(rèn)識疾病，當(dāng)然其中除

5、了絕大多數(shù)與病毒性肝炎相關(guān)外，還包括其他各種原因，如瘧原蟲，鉤端螺旋體，寄生蟲及中毒所引起的肝臟損傷。12病毒性肝炎是由于多種病毒所引起的肝臟炎癥，是一種古老的疾病 肝炎病毒的認(rèn)知之路上寫滿了外國人的名字近代，隨著西方醫(yī)學(xué)的大步向前帶動了近代醫(yī)學(xué)各個學(xué)科的瞬猛發(fā)展。人們對肝炎病毒的認(rèn)識也一步一步走向清晰。1734年的英法戰(zhàn)爭到1915年的世界大戰(zhàn)，都有黃疸病大流行的報(bào)道。第二次世界大戰(zhàn)，據(jù)說1942年至1945年美軍有20萬人，德國平民及士兵有500萬受累及。這些流行讓人們認(rèn)識到肝炎的危害性不亞于歷史上鼠疫與霍亂的流行。正是這種危險(xiǎn)的存在讓人類去研究如何認(rèn)識和防治這種疾病。13肝炎病毒的認(rèn)知之

6、路上寫滿了外國人的名字近代，隨著西方醫(yī)學(xué)的大認(rèn)知之路1858年 Bambecga認(rèn)為肝炎的原因是炎癥阻塞了膽總管開口所致，是一種阻塞性的黃疸。1868年 Virchow也認(rèn)同此觀點(diǎn)，他在一肝炎死亡的患者的尸檢中發(fā)現(xiàn)總膽管為黏液栓塞，稱之為卡他性黃疸。1940年，肝臟活檢方法問世，證實(shí)黃疸的基礎(chǔ)是肝臟的炎癥，并不是因?yàn)樽枞?936年1945年間，由于臨床中注射藥物治療，曾引起多次黃疸的流行MacCallum認(rèn)識到流行可能與針頭消毒不良導(dǎo)致。1942年，發(fā)生一次血清性肝炎大流行，28585名美國士兵在注射黃熱病疫苗后發(fā)生黃疸，62人死亡。多次的流行之后，醫(yī)生從疾病的發(fā)展經(jīng)過將流行性黃疸分為二型：

7、一種由于糞便傳播感染，稱為傳染性肝炎（HAV），另一種通過血清傳播，稱為血清性肝炎（HBV）.Krugmann （克魯格曼）做出很大的貢獻(xiàn)，他又將傳染性肝炎稱為MS1型肝炎，血清性肝炎稱為MS2型肝炎。14認(rèn)知之路1858年 Bambecga認(rèn)為肝炎的原因是炎癥阻塞一 甲型肝炎 （hepatitis A ;HA）甲型肝炎的病原體在1973年才被確定。Feinstone與其同事用電鏡在志愿者的糞便中發(fā)現(xiàn)27nm病毒顆粒。此種顆粒出現(xiàn)至少比轉(zhuǎn)氨酶升高要早5天，在轉(zhuǎn)氨酶升高后即消失，因此證實(shí)病人僅在前驅(qū)期具有高度傳染性，而在黃疸開始后已不再有傳染性 15一 甲型肝炎 （hepatitis A ;HA

8、）甲型肝炎的一 甲型肝炎 （hepatitis A ;HA）1979年組織培養(yǎng)病毒成功，因此可大量的獲得特異性病毒抗原，用于檢測血清中的甲肝抗體。1983年99%以上的基因組被克隆，明確甲肝病毒是一種無衣殼的小核糖核酸病毒，1993年將HAV歸類于微小RNA病毒科中的嗜肝RNA病毒屬，該屬僅有HAV一個種。HAV有7個基因型，目前我國已分離的HAV均為I型。在血清型方面，能感染人的血清型只有一個，因此只有一個抗原抗體系統(tǒng)。16一 甲型肝炎 （hepatitis A ;HA）1979年一 甲型肝炎 （hepatitis A ;HA）甲肝通過糞口途徑傳播，主要是因食物和水源被甲肝病毒污染而引起流行

9、。1988年年初我國上海地區(qū)因?yàn)槭秤檬芗赘尾《疚廴镜拿酪鸨l(fā)性大流行受累及者達(dá)31萬余人。近年亦有甲肝滅活疫苗和甲肝減毒活疫苗投入臨床17一 甲型肝炎 （hepatitis A ;HA）甲肝通過糞一 甲型肝炎 （hepatitis A ;HA）生物學(xué)特性：人、狨猴及黑猩猩易感。在細(xì)胞培養(yǎng)中不引起細(xì)胞病變或死亡。穩(wěn)定性：抵抗力強(qiáng)，耐酸堿，室溫1周。在干糞中25能存活30d，在貝殼類、污水、泥土中存活數(shù)月。能耐受60 30分鐘。80 5分鐘或100 1分鐘才能使其完全滅活。在70 20 數(shù)年后仍有感染力。對紫外線，氯，甲醛等敏感。HAV分型：一個血清型和一個抗原抗體系統(tǒng)。 故甲肝診斷試劑與甲肝

10、疫苗全球通用。18一 甲型肝炎 （hepatitis A ;HA）18二 乙型肝炎 （hepatitis B; HB）血清型肝炎研究的重要突破在1965年，Blumberg（本博格）發(fā)現(xiàn)曾多次接受輸血治療的白血病病人血清中存在一種抗體，這種抗體可以與澳大利亞土著人的血清在簡單的對流免疫擴(kuò)散系統(tǒng)上出現(xiàn)沉淀線反應(yīng)。這種Ab最初被認(rèn)為與血液病有關(guān)，該澳大利亞土著人血清中的Ag稱為澳大利亞抗原。1968年，發(fā)現(xiàn)該抗原與肝炎有關(guān)，稱肝炎相關(guān)抗原（HAA），即現(xiàn)在的乙肝表面抗原（HBsAg）,這一發(fā)現(xiàn)對鑒別肝炎，建立肝炎血清免疫學(xué)診斷，乙肝的自動和被動免疫預(yù)防具有重大的價(jià)值，1976年Blumberg因此

11、獲得生理醫(yī)學(xué)的諾貝爾獎。19二 乙型肝炎 （hepatitis B; HB）血清型肝二 乙型肝炎 （hepatitis B; HB） 1970年，Dane（戴恩）用免疫電鏡觀察到了病毒顆粒，現(xiàn)已知它是完整的乙肝病毒顆粒，Dane顆粒。1971年，Ameida（阿梅達(dá)）等用去污劑處理Dane顆粒，在電鏡下發(fā)現(xiàn)兩種顆粒，表面顆粒和核心顆粒。表面顆粒也就是澳大利亞顆粒，其本身無傳染性，但是HbsAg是制備乙肝疫苗的重要原料。1988年，美國Mullis（穆利斯）建立多聚酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（PCR），應(yīng)用于HBV-DNA的檢查，可以使一個拷貝的HBV-DNA擴(kuò)增100萬倍。20二 乙型肝炎 （hepatiti

12、s B; HB） 197二 乙型肝炎 （hepatitis B; HB）在電鏡下觀察，HBV感染者血清中存在三種形式的顆粒顆粒。1.大球顆粒，為完整的HBV顆粒，又稱為Dane顆粒，直徑42nm，由包膜與核心構(gòu)成。包膜內(nèi)含HBsAg;核心內(nèi)含環(huán)狀雙股DNA，DNA聚合酶（DNAP）,HBcAg是病毒復(fù)制的主體；2.小球型顆粒；3.管型顆粒。后兩種顆粒由HBsAg組成，為空心包膜，不含核酸，無感染性。一般情況下，血清中小球型顆粒最多， Dane顆粒最少。HBV DNAHBV DNApHBsAgHBcAg21二 乙型肝炎 （hepatitis B; HB）在電鏡下電鏡下的管狀和大，小球顆粒22電鏡

13、下的管狀和大，小球顆粒22二 乙型肝炎 （hepatitis B; HB）生物學(xué)特性：對HBV易感的動物很局限，黑猩猩是較理想的動物模型穩(wěn)定性：HBV的抵抗力很強(qiáng)，對熱，低溫，干燥，紫外線及一般濃度的消毒劑均能耐受。在37 可存活7天，在血清中3032 可存活6個月，20 可保持15年。100 10分鐘，65 10小時(shí)或高壓蒸汽消毒可被滅活，對0.2苯扎溴銨及0.5過氧乙酸敏感。23二 乙型肝炎 （hepatitis B; HB）生物學(xué)特二 乙型肝炎 （hepatitis B; HB）DNA是由3.2KB的長鏈 L（-）和短鏈 S（+）（約為L鏈的50%至85%長）組成的不完全雙鏈環(huán)狀DNA，

14、長鏈載有病毒蛋白質(zhì)的全部密碼，有4個開放讀碼框架(ORF)，分別稱為S、C、P和X區(qū)ORF重疊的結(jié)果使HBV基因組利用率高達(dá)150。24二 乙型肝炎 （hepatitis B; HB）DNA是HBV 基因及表達(dá)產(chǎn)物HBsAgHBV DNApHBxAgHBeAgpre-c區(qū)C區(qū)S區(qū)P區(qū)X區(qū)25HBV 基因及表達(dá)產(chǎn)物HBsAgHBV DNApHBxAgH二 乙型肝炎 （hepatitis B; HB） 乙肝疫苗的研制Krugmann（克魯格曼）首先提出，他曾采用經(jīng)煮沸滅活，1/10蒸餾水稀釋的乙肝血清，接種于兒童，有一定的保護(hù)作用，但不穩(wěn)定效果也不肯定。Hillum（希爾恩）采取更嚴(yán)格的滅活步驟制

15、備出更安全有效的血源性乙肝小圓顆粒疫苗，效果良好。血源性疫苗來源困難，目前使用重組基因工程疫苗。近些年來，隨著分子生物學(xué)的發(fā)展，人們對乙型肝炎的認(rèn)識逐漸深入，更多的檢測手段用于肝炎的相關(guān)診療。26二 乙型肝炎 （hepatitis B; HB） 乙肝三 丙型肝炎（hepatitis C ;HC）HCV屬于黃病毒科，電鏡照片不清晰，似球形，直徑5565 nm，有脂蛋白包膜，包膜上有短突起27三 丙型肝炎（hepatitis C ;HC）HCV屬于黃三 丙型肝炎（hepatitis C ;HC）自1970與1975年分別建立敏感的檢測乙型肝炎病毒和甲型肝炎病毒感染的血清免疫學(xué)方法之后，人們發(fā)現(xiàn)除甲

16、肝和乙肝之外，可能還存在另一些病毒，也可以引起類似的肝炎病變。因?yàn)樽黾赘魏鸵腋蔚难鍖W(xué)檢查都是陰性，所以稱之為非甲非乙型肝炎。在發(fā)達(dá)國家，獻(xiàn)血員應(yīng)用敏感的方法篩選后，輸血后乙肝，甲肝，CMV及EBV的感染已下降到最低的限度，而輸血后的肝炎的發(fā)病率仍保持較高的水平 28三 丙型肝炎（hepatitis C ;HC）自1970與三 丙型肝炎（hepatitis C ;HC）1988年，Choo等在美國國家疾病控制中心（CDC），用分子生物學(xué)方法首先宣布發(fā)現(xiàn)一種新的病毒HCV。1989年12月在羅馬舉行了第一次丙型肝炎國際會議，HCV等到了公認(rèn)。HCV的發(fā)現(xiàn)是因?yàn)檠芯空叻艞壛藗鹘y(tǒng)的病毒培養(yǎng)，電鏡及血

17、清免疫學(xué)檢測的方法，而采用分子生物學(xué)技術(shù)。HCV是第一個應(yīng)用分子生物學(xué)方法發(fā)現(xiàn)的病毒 29三 丙型肝炎（hepatitis C ;HC）1988年，三 丙型肝炎（hepatitis C ;HC）生物學(xué)特性： 僅人和黑猩猩對HCV易感。 HCV易發(fā)生變異。HCV具有顯著的異質(zhì)性，HCV基因組各區(qū)間變異程度有很大差別。穩(wěn)定性： 對有機(jī)溶劑敏感，氯仿（10%20%）、甲醛（1：1000）37 6h及6010h，煮沸，紫外線可使HCV滅活。HCV基因結(jié)構(gòu)（見圖）。有6個基因型和若干個亞型。基因型分布具有明顯地域性。我國南方主要為1b型，北方主要為2a型。30三 丙型肝炎（hepatitis C ;HC

18、）生物學(xué)特性： hypervariableregioncapsidenvelopeproteinprotease/helicaseRNA-dependentRNA polymerasec22coreE1E2NS2NS333cNS4c-100NS53丙型肝炎病毒的基因結(jié)構(gòu)核衣殼蛋白胞膜蛋白蛋白酶/螺旋酶RNA多聚酶高變區(qū)31 hypervariablecapsidenvelopepr三 丙型肝炎（hepatitis C ;HC）在西歐和北美，獻(xiàn)血者中約0.3抗HCV陽性。在我國人群中感染率達(dá)3，未開展獻(xiàn)血員篩查抗HCV前獻(xiàn)血員的感染率達(dá)3040不等。1989年開龍（CHIRON）公司合成丙肝基因

19、片段，確認(rèn)非甲非乙型肝炎就是丙肝，并推出第1代抗-HCV ELISA試劑。1990年，美國血站采用第1代抗-HCV ELISA試劑篩查獻(xiàn)血者，拉開了開展預(yù)防輸血后丙肝工作的序幕。1993年國內(nèi)研制生產(chǎn)出第2 代抗-HCV ELISA試劑盒，同年2月17日，衛(wèi)生部即發(fā)文規(guī)定我國血站以抗-HCV ELISA試驗(yàn)篩查獻(xiàn)血者。這項(xiàng)工作的迅速開展，對于遏制當(dāng)時(shí)國內(nèi)的輸血后丙肝病毒感染，發(fā)揮了重要作用。32三 丙型肝炎（hepatitis C ;HC）在西歐和北美三 丙型肝炎（hepatitis C ;HC）我國有大量的丙肝病人都是在1993年前輸血感染的。國內(nèi)從1998年獻(xiàn)血法實(shí)施以來，無償獻(xiàn)血工作在許

20、多城市開展的十分好，從而保證了血源的安全性，大大減少窗口期引起輸血后感染疾病的危險(xiǎn)，提高了輸血安全。33三 丙型肝炎（hepatitis C ;HC）我國有大量的四 丁型肝炎 （hepatitis D ;HD）1977年Rizzetto（里澤托）及其同事在意大利都靈發(fā)現(xiàn)HbsAg陽性病人肝細(xì)胞核內(nèi)有一種新的抗原，當(dāng)時(shí)將這種抗原稱delta抗原，認(rèn)為是HBV核衣殼蛋白的一種變異成分。34四 丁型肝炎 （hepatitis D ;HD）1977年四 丁型肝炎 （hepatitis D ;HD）后來在美國的喬治城大學(xué)證實(shí)，這是一種新的病毒性肝炎的病原體，本質(zhì)是一種缺陷性RNA病毒，外周為一層HbsA

21、g包裹，它的復(fù)制，表達(dá)抗原，引起肝細(xì)胞損害需要乙肝病毒或其他的嗜肝DNA病毒幫助。但細(xì)胞核內(nèi)的HDV-RNA無需HBV的輔助能自行復(fù)制。當(dāng)HBV感染結(jié)束，HDV感染也隨之結(jié)束。1983年Rizzetto等建議將這種病毒命名為丁型肝炎病毒。HDV具有高度傳染性，全球均有其感染，其具有直接致病作用，與乙肝病毒同時(shí)感染，或在慢性乙肝病人出現(xiàn)二重感染，使病情加重。黑猩猩，土撥鼠為易感動物。35四 丁型肝炎 （hepatitis D ;HD）后來在美五 戊型肝炎（hepatitis E ;HE）戊型肝炎過去稱為腸道傳播的非甲非乙型肝炎，癥狀類似甲型肝炎，地方流行于亞非兩大洲，印度，尼泊爾，緬甸，巴基斯坦

22、，索馬里等地。戊肝流行最早發(fā)現(xiàn)于印度，開始懷疑為甲型肝炎，但回顧性血清分析，證明非甲型肝炎，也非乙型肝炎。從宏觀上看，在發(fā)展中國家以流行為主，發(fā)達(dá)國家以散發(fā)為主。1986年至1988年間我國新疆地區(qū)因飲用水受戊肝病毒污染，出現(xiàn)戊型肝炎大流行，受累及者達(dá)7.8萬余人。在病人的糞便中可以發(fā)現(xiàn)病毒樣顆粒。戊肝病死率比甲肝高，特別是孕婦的死亡率更高。36五 戊型肝炎（hepatitis E ;HE）戊型肝炎過去五 戊型肝炎（hepatitis E ;HE）現(xiàn)證實(shí)戊肝病原體為直徑2738nm的類似杯狀病毒 孕婦感染HEV急性肝衰竭發(fā)生率高，病死率20%25%37五 戊型肝炎（hepatitis E ;H

23、E）現(xiàn)證實(shí)戊肝病五 戊型肝炎（hepatitis E ;HE）生物學(xué)特性：多種猴類和猩猩對HEV易感，可作為動物模型，豬可能是儲存宿主-人畜共患傳染病。穩(wěn)定性：在堿性環(huán)境下較穩(wěn)定，對高熱，氯仿，氯化銫敏感HEV分型：只有1個血清型和2個亞型（緬甸型、墨西哥型）。38五 戊型肝炎（hepatitis E ;HE）生物學(xué)特性：六 對不明原因肝炎病因的探索自從1989年應(yīng)用分子生物學(xué)技術(shù)發(fā)現(xiàn)丙型肝炎病毒后，人們認(rèn)識到至少有5種病毒是病毒性肝炎的主要原因：HAV,HBV,HCV,HDV,HEV（嗜肝細(xì)胞病毒）。這些肝炎病毒均是以侵犯肝臟為主，所引起的肝臟疾病雖然其癥狀相似，但其病原體不同，傳播方式不同

24、，HAV和HEV主要為糞口途徑傳播，而HBV，HCV和HDV主要為腸道外途徑傳播。此外還可能通過性途徑或母嬰垂直傳播。前兩者為自限性經(jīng)過，不形成慢性，而后三者易發(fā)展為慢性肝炎，肝硬化甚至發(fā)展成肝癌。39六 對不明原因肝炎病因的探索自從1989年應(yīng)用分子生物學(xué)技六 對不明原因肝炎病因的探索除上述五種肝炎外，其他病毒也可以引起相似的肝臟炎癥，例如CMV,EBV，單純皰疹病毒等（非嗜肝細(xì)胞病毒），這些病毒以全身感染為主，并有其本身獨(dú)特的臨床表現(xiàn)，肝臟受累及不過是其全身表現(xiàn)的一部分現(xiàn)象而已，所以它們所導(dǎo)致的肝損害不稱之為病毒性肝炎。此外，肝臟的炎癥性損傷也可以由于非病毒因素所致，例如中毒性藥物性肝損傷，自身免疫性疾病，代謝性障礙以及瘧疾，勾端螺旋體，血吸蟲病，利什曼原蟲等所致，必須予以鑒別。40六 對不明原因肝炎病因的探索除上述五種肝炎外，其他病毒也可六 對不明原因肝炎病因的探索臨床上常對不明原因的肝臟炎癥性損傷，稱為隱源肝病或肝硬化。10左右的輸血后肝炎原因不明，散發(fā)性