成人急性淋巴細(xì)胞白血病診治進(jìn)展課件

1、成人急性淋巴細(xì)胞白血病診治進(jìn)展成人急性淋巴細(xì)胞白血病診治進(jìn)展ALL流行病學(xué)ALL流行病學(xué)ALL總療效UKALL / E2993的結(jié)果顯示，20-30歲組的5年OS約45%，而后年齡每增加10歲，OS下降10%，50歲患者低至15%，60歲以上患者OS低至10%，70歲以上患者則不到5%。 Blood, 2005 106: 3760-3767.ALL總療效UKALL / E2993的結(jié)果顯示，20-3ALL診斷分型（MICM）分子生物學(xué)細(xì)胞遺傳學(xué)免疫學(xué)形態(tài)學(xué)ALL診斷分型（MICM）分子生物學(xué)細(xì)胞遺傳學(xué)免疫學(xué)形態(tài)學(xué)ALL免疫表型ALL免疫表型ALL細(xì)胞和分子遺傳學(xué)ALL細(xì)胞和分子遺傳學(xué)細(xì)胞及分子

2、遺傳學(xué)檢測細(xì)胞及分子遺傳學(xué)檢測ALL預(yù)后因素治療前：年齡白細(xì)胞計(jì)數(shù)免疫表型治療后：細(xì)胞遺傳學(xué)達(dá)到CR的時(shí)間中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病微小殘留病ALL預(yù)后因素治療前：治療前因素Blood 2012;120(23):4470-4481治療前因素Blood 2012;120(23):4470-4年齡和白細(xì)胞計(jì)數(shù)與預(yù)后Percent of OSAge: 35 years or olderBlood，2005，106: 3760-3767.年齡和白細(xì)胞計(jì)數(shù)與預(yù)后Percent of OSAge: 3診斷時(shí)CNSL與預(yù)后Blood，2006，108：465-472.P=0.03診斷時(shí)CNSL與預(yù)后Blood，20

3、06，108：465-4免疫表型與預(yù)后Blood，2009，114: 5136-5145.B vs T ALL無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.07）免疫表型與預(yù)后Blood，2009，114: 5136-51細(xì)胞遺傳學(xué)與預(yù)后Blood，2007，109：3189-3197.HeH： high hyperdiploidy (51-65 chromosomes) Ho-Tr ：low hypodiploidy (30-39 chromosomes)/near triploidy (60-78 chromosomes)High-risk細(xì)胞遺傳學(xué)與預(yù)后Blood，2007，109：3189-31CR的與預(yù)后B

4、lood，2005，106：3760-3767.誘導(dǎo)治療是否達(dá)CR是成人ALL長期生存相關(guān)的獨(dú)立預(yù)后因素，是否4周以內(nèi)達(dá)CR則不是成人ALL的獨(dú)立預(yù)后因素。 (phase)CR的與預(yù)后Blood，2005，106：3760-3767微小殘留?。∕RD）水平與預(yù)后GMALLBlood，2006，107:1116-1123.LR：d+11，d+24，MRD10-4/negMR：d+11，MRD10-4；d+24， MRD10-4/neg 或d+24 ， MRD 10-4，W16， MRD10-4/negHR: d+24， W16， MRD10-4Blood，2006，107:1116-1123.L

5、RMRHRLRMRHR微小殘留?。∕RD）水平與預(yù)后GMALLLR：d+11，d+殘存白血病細(xì)胞白血病復(fù)發(fā)遺傳學(xué)標(biāo)志95MRD與預(yù)后殘存白血病細(xì)胞白血病復(fù)發(fā)遺傳學(xué)標(biāo)志9成人ALL的預(yù)后分層體系成人ALL的預(yù)后分層體系A(chǔ)LL的治療策略ALL是一組異質(zhì)性疾病，依照患者的臨床特點(diǎn)，制定個(gè)體化治療方案是獲得治療成功的關(guān)鍵。治療分兩個(gè)階段 誘導(dǎo)緩解治療 按預(yù)后分層的緩解后治療ALL的治療策略ALL是一組異質(zhì)性疾病，依照患者的臨床特點(diǎn)，誘導(dǎo)緩解治療成人ALL的CR率可達(dá)80-90%，但復(fù)發(fā)率較高。常用的誘導(dǎo)方案：VDLP，VDCP，VDCLP，Hyper-CVAD。高CR率不再是我們追求的唯一目標(biāo)，而分子

6、水平CR率的提高更具有臨床意義。 誘導(dǎo)緩解治療成人ALL的CR率可達(dá)80-90%，但復(fù)發(fā)率較預(yù)后分層 標(biāo)危 高危有無供者年齡 60歲治療策略 鞏固/維持治療 造血干細(xì)胞移植 按預(yù)后分層的緩解后治療策略預(yù)后分層按預(yù)后分層的緩解后治療策略鞏固/維持治療造血干細(xì)胞移植ALL緩解后治療鞏固/維持治療ALL緩解后治療鞏固強(qiáng)化治療對(duì)無條件行HSCT的病人，進(jìn)行鞏固強(qiáng)化等序貫治療。方案：HD-MTX ，HD-AraC ，Hyper-CVAD，VDLD, AC 等，時(shí)間大約為一年。鞏固強(qiáng)化治療可以明顯提高病人的長期生存率，對(duì)于預(yù)防復(fù)發(fā)、治療CNSL具有肯定價(jià)值。鞏固強(qiáng)化治療對(duì)無條件行HSCT的病人，進(jìn)行鞏固強(qiáng)

7、化等序貫治療維持治療省略維持治療會(huì)導(dǎo)致較差的長期生存結(jié)果，LFS率僅為18%-28%。維持治療應(yīng)超過兩年，可在完成鞏固強(qiáng)化治療之后單獨(dú)連續(xù)應(yīng)用，也可與鞏固強(qiáng)化治療交替序貫進(jìn)行。基本方案是6-MP （75100mg/m2 po 1/d）和MTX （20mg/m2 po或iv 1/w ），維持期間白細(xì)胞計(jì)數(shù)不超過3109/L 。維持治療省略維持治療會(huì)導(dǎo)致較差的長期生存結(jié)果，LFS率僅為1CNS白血病防治CNS白血病防治鞏固/維持治療造血干細(xì)胞移植ALL緩解后治療鞏固/維持治療ALL緩解后治療疾病狀態(tài)對(duì)allo-HSCT療效的影響B(tài)iol Blood Marrow Transplant，2003，9

8、：472-481.疾病狀態(tài)對(duì)allo-HSCT療效的影響B(tài)iol Blood 年齡對(duì)allo-HSCT療效的影響：J of Clin Oncol，2004，22：2816-2825.年齡對(duì)allo-HSCT療效的影響：J of Clin On高危病人Allo-HSCT的療效（CR1）LALA-94 trial. J Clini Oncol, 2004, 22: 4075-4086.n=100n=159高危病人Allo-HSCT的療效（CR1）LALA-94 tOS標(biāo)危病人Allo-HSCT的療效（CR1） OS標(biāo)危病人Allo-HSCT的療效（CR1） 無關(guān)供者(MUD) - HSCT221例

9、成人ALL，中位年齡31（17-62）歲,CR1，清髓性預(yù)處理MRD103例，中位年齡32（17-62）歲MUD118例，中位年齡29（17-57）歲OSTRMJ of Clin Oncol，2004，22：2816-2825.無關(guān)供者(MUD) - HSCT221例成人ALL，中位年齡單倍型相合HSCT46%4%ALL（n=37）Aversal. J of Clini Oncol, 2005, 23: 3447-3454.單倍型相合HSCT46%4%ALL（n=37）AversalTRMRelapse單倍型相合HSCTAversal. J of Clini Oncol, 2005, 23:

10、3447-3454.TRMRelapse單倍型相合HSCTAversal. J 非清髓或RIC allo-HSCT非清髓移植主要是通過GVL效應(yīng)殺傷白血病細(xì)胞。 DLI可以減少M(fèi)RD，改善病人的長期生存。 21例CR1 ALL病人（或年齡50歲，或合并癥不能耐受清髓性移植）。預(yù)處理方案：含fludarabine和melphalan。100天死亡率為11%，1年復(fù)發(fā)率為8%，1年DFS和OS分別是77%和71%。 Biol Blood Marrow Transplant，2007，13：369非清髓或RIC allo-HSCT非清髓移植主要是通過GVL97例成人ALL，中位年齡38（17-65）

11、歲預(yù)處理方案：Flud+TBI（4Gy）或Flud+Busulfan（8mg/kg）MRD 65例；MUD 32例DLI 21例；隨訪2年Haematologica，2008，93：303306.非清髓或RIC allo-HSCT97例成人ALL，中位年齡38（17-65）歲HaematoALL異基因移植后GVL效應(yīng)ALL異基因移植后GVL效應(yīng)GVHD與DFS53%27%22%GVHD與DFS53%27%22%ALL auto-HSCT療效（CR1） LALA Trial: auto-HSCT with 2-year maintenance therapy (6-MP+MTX)MRC/E299

12、3 Trial: auto-HSCT without maintenance therapy ALL auto-HSCT療效（CR1） LALA Tri復(fù)發(fā)或難治ALL的治療Blood，2007，109：944-950.復(fù)發(fā)或難治ALL的治療Blood，2007，109：944-化療大劑量單藥 MTX;Ara-C;CTX;DXM原誘導(dǎo)方案加強(qiáng)未用過的藥物或新藥 氟達(dá)拉濱，氟法拉濱， 奈拉濱（nelarabine）等分子靶向藥物 地西他賓，TKI,萬柯，雷帕霉素等化學(xué)免疫治療 CD20，CD19，CD52單抗化療大劑量單藥難治或復(fù)發(fā)Ph+ALL難治或復(fù)發(fā)Ph+ALLPh+ALL 治療效果MRC

13、UKALLXII/ECOG E2993OSBlood, 2005 106: 3760-3767.Ph+ALL 治療效果MRC UKALLXII/ECOG EPh+ALL移植前: 化療+ imatinib VS 化療Blood，2005，105：3449-3457.N=29N=33Ph+ALL移植前: 化療+ imatinib VS 化療B15例Ph+ALL （CR1 14例，CR2 1例）。Imatinib療程：從植入開始到+365天；劑量：400mg/d。結(jié)果：中位隨訪1.4年（0.74-2.7年）， 12例存活，3例死亡。Imatinib 用于Ph+ALL移植后預(yù)防復(fù)發(fā)安全可行。Ph+AL

14、L移植后：預(yù)防性應(yīng)用imatinibBlood，2007，109：2791-2793.15例Ph+ALL （CR1 14例，CR2 1例）。Ph+Adult Mature B-Cell ALL 的治療(Burkitt- ALL)診斷標(biāo)準(zhǔn)：除具有ALL-L3的形態(tài)學(xué)改變外，需免疫學(xué)證實(shí)。 細(xì)胞表達(dá)輕鏈限制性膜IgM和B細(xì)胞相關(guān)抗原CD19、CD20、CD22、CD10及BCL6。CD5、CD23、TdT陰性，BCL2陰性。漿細(xì)胞樣變異型細(xì)胞內(nèi)可檢測到單一的胞質(zhì)內(nèi)免疫球蛋白，幾乎100%的細(xì)胞Ki-67陽性。 所有患者均有t(8；14)(q24； q32) -MYCIgH改變或較少見的t(2；8)

15、(p12；q24) -IgMYC或t(8；22)( q24；qll) -MYCIg。位。制訂方案的依據(jù)和原則：1，GMALL；2，CALGB；原則：高強(qiáng)度、短療程、短間隔。Adult Mature B-Cell ALL 的治療(B預(yù)化療, 以防腫瘤溶解綜合征綜合癥發(fā)生Pred 40mg/M2 PO Days1-5 CY 200mg/M2 IV Days1-5 治療方案 (總療程6，17 weeks)治療方案 (總療程6，17 weeks) MTX 10 mg/m2 IT 第1、5天 Ara-C 40 mg IT 第1、5天 DXM 5mg IT 第1、5天 VCR 2 mg iv 第1天 MT

16、X 1500 mg/m2 iv 第1天 （1/10劑量30分靜注，9/10劑量23.5小時(shí)靜滴） IFO 800 mg/m2 iv 第15天 VM26 100 mg/m2 iv 第4、5天 Ara-C 150 mg/m2 iv q12h 第4、5天 DXM 10 mg/m2 口服 第15天方案（1、7、13周）： MTX 10 mg/m2 TIT 同上 第1、5天 VCR 2 mg iv 第1天 MTX 1500 mg/m2 iv 第1天 （1/10劑量30分靜注，9/10劑量23.5小時(shí)靜滴） CTX 200 mg/m2 iv 第15天 ADR 25 mg/m2 iv (15m) 第4、5天

17、 DXM 10 mg/m2 口服 第15天 在兩方案中年齡50歲，MTX減為500 mg/m2。方案（4、10、16周） TIT 同上 成人急性淋巴細(xì)胞白血病診治進(jìn)展課件老年ALL的治療老年ALL的治療老年ALL60歲患者90%以上為B-ALL，Ph（+）發(fā)生率高（50%），常伴多種不良預(yù)后因素。合并癥多，化療耐受性差，CR率不到60%，持續(xù)時(shí)間短，OS僅為10%。生存時(shí)間DFS老年ALL60歲患者90%以上為B-ALL，Ph（+）發(fā)生探索適宜的化療劑量強(qiáng)度，改善支持療法 減少激素用量 使用低毒性藥物（如liposomal vincristine/daunorubicin） 誘導(dǎo)方案中加入G-

18、CSF單用或聯(lián)用分子靶向藥物 Ph+ ALL imatinib CD20+ ALL rituximab探索非清髓或RIC的HSCT 老年ALL的治療探索適宜的化療劑量強(qiáng)度，改善支持療法老年ALL的治療臨床試驗(yàn)Blood. 2013;122(8):1366-1375臨床試驗(yàn)Blood. 2013;122(8):1366-13建 議Blood. 2013;122(8):1366-1375建 議Blood. 2013;122(8):1366-137SCT in older patients with ALLRIC SCT的生存率18% 48%, 復(fù)發(fā)率 36% 50%, 移植相關(guān)死亡率為 21% 41%.但，TKIs的應(yīng)用使得RIC SCT 在