單基因高血壓培訓課件

1、單基因高血壓單基因高血壓臨床工作中，我們常常遇到這樣的臨床問題： 用了很多降壓藥，患者血壓始終不達標，我們的老師，上級大夫，會議演講者，都在不厭其煩的教我們?nèi)绾闻湮?，如何選擇與調(diào)整藥物的技藝，但有時，仍不得要領，事半功倍！我國有高血壓患者2.2億，10%隱蔽性高血壓（9.6億成年人），接近1億；2000萬-4000萬繼發(fā)性高血壓患者，如果我們不找出他們的原因，針對病因治療，我們可能會持續(xù)不得要領，繼續(xù)費力不討好，患者著急，醫(yī)生心慌！2單基因高血壓臨床工作中，我們常常遇到這樣的臨床問題：2單基因高血壓難治（頑固）性高血壓難治性高血壓定義：除外近期確診的高血壓、未接受治療的高血壓，3個降壓藥(包括

2、一個利尿劑)，有效劑量、足時（4-8周? 半年，1年）后，血壓仍140/90毫米汞柱, 或糖尿病、腎病患者仍高于130/80毫米汞柱。 近來有人認為：4個降壓藥，血壓不達標，可以診斷為難治性高血壓。？ 難治性高血壓占高血壓10%-12%：2000萬-3000萬3單基因高血壓難治（頑固）性高血壓難治性高血壓定義：除外近期確診的高血壓、在難治性高血壓當中，繼發(fā)性高血壓比我們想象的多三甲醫(yī)院4429例難治性高血壓中10%為繼發(fā)性高血壓，60歲以上的難治性高血壓患者中17%為繼發(fā)性高血壓（Anderson GH Jr, etal. J Hypertens 1994;12:609） 一般估計：繼發(fā)性高血

3、壓占高血壓的比率6%-20% 4單基因高血壓在難治性高血壓當中，繼發(fā)性高血壓比我們想象的多三甲醫(yī)院4高血壓的遺傳度：40%-60%，中國鹽敏感高血壓58.7%；其中隱藏著導致鹽敏感高血壓基因變異的貢獻？繼發(fā)性高血壓10%？3000萬原發(fā)性醛固酮增多癥1000萬-2000萬（5%-10%為家族性）：嗜鉻細胞瘤（占0.2%高血壓，至少40萬；30%-40%與基因突變有關，12萬-16萬）5單基因高血壓高血壓的遺傳度：40%-60%，5單基因高血壓309 例16-30歲（平均24.05.2歲）青年難治性高血壓住院（2002-2008年）患者病因分析 青年頑固性高血壓有40%能找到原因，解除病因，免得

4、終生服藥。 比率 原發(fā)性高血壓 185例 59.9% 繼發(fā)性高血壓占 124例 40.1% 腎動脈性高血壓 88例 28.5% 主動脈縮窄 13例 4.2% 原醛 9例 2.9% 腎實質(zhì)高血壓 5例 1.6% Liddle 綜合征 3例 1.0% 其他原因 3例 1.0% 未分類 3例 1.0% 其他原因：1例白大衣高血壓，1例柯興氏，1例腎素瘤 吳燕，惠汝太等，未發(fā)表資料，2010 6單基因高血壓309 例16-30歲（平均24.05.2歲）青年難治性高高血壓-復雜原因（8-7）7單基因高血壓高血壓-復雜原因（8-7）7單基因高血壓 單基因高血壓是繼發(fā)性高血壓重要病因之一 單基因突變導致的高

5、血壓：22個（25）致病基因 嗜鉻細胞瘤：10個（13個，2012,7月） 鹽敏感高血壓：12個8單基因高血壓 單基因高血壓是繼發(fā)性高血壓重要病因之一8單基因高血壓 目前找到的22個高血壓致病基因 主要在腎與腎上腺表達目前多數(shù)單基因高血壓：腎離子通道，腎上腺。 腹腔動脈腸系膜上動脈9單基因高血壓 目前找到的22個高血壓致病基因目前多數(shù)（1）鹽皮質(zhì)類固醇受體（MR）基因，懷孕加重高血壓，（2）糖皮質(zhì)素抵抗（糖皮質(zhì)素受體，廣泛分布）， （3） ENaC（Liddle氏綜合征），（4） WNK4,1（Gordon氏綜合征），WNK4基因編 碼絲氨酸-蘇氨酸激酶，在遠端腎單位表達 5)AME（1）（3

6、）（4） 第一組疾?。耗I小管5)AME10單基因高血壓（1）鹽皮質(zhì)類固醇受體（MR）基因，懷孕加重高血壓，（1）（第一組疾病臨床特點1.難治性高血壓2.低血鉀（Liddle，MR突變） 或高血鉀（Gordon）3.血醛固酮不高4.醛固酮受體拮抗劑無效（Liddle），或使血壓惡化（MR突變）11單基因高血壓第一組疾病臨床特點1.難治性高血壓11單基因高血壓妊娠加重的高血壓常染色體顯性遺傳。診斷名稱不太合適，此病不限于女性; 有報告先癥者15-歲男性。病因：鹽皮質(zhì)類固醇受體（MR）激活型突變，Na重吸收增加 。MR激活型突變導致的高血壓可見于非懷孕者，但是，懷孕會加重。因為突變MR受體對非鹽皮質(zhì)

7、類固醇敏感，如孕酮，螺內(nèi)酯也能激活突變受體。12單基因高血壓妊娠加重的高血壓常染色體顯性遺傳。12單基因高血壓妊娠高血壓Gestational hypertensionPregnancy-induced hypertension 比較合適的名稱2-3% 孕婦有高血壓，妊娠高血壓分為4類（National High Blood Pressure Education Program Working Group on High Blood Pressure in Pregnancy）： （1）慢性高血壓 （2）先兆子癇-子癇 （3）先兆子癇合并慢性高血壓 （4）妊娠高血壓13單基因高血壓妊娠高血壓G

8、estational hypertension1 妊娠高血壓定義 1）正常血壓婦女，在懷孕20周時，兩次血壓測量，兩 次測量間隔至少6小時，SBP140 mmHg 及/或 DBP 90 mmHg， 2）但沒有蛋白尿； 3）產(chǎn)后12周之內(nèi)血壓恢復正常。嚴重高血壓：SBP160 mmHg 及/或 DBP110 mmHg 且持續(xù)至少6小時。慢性高血壓：在懷孕20周之前，高血壓已存在。 產(chǎn)后，高血壓仍持續(xù)，且持續(xù)12 周，為慢性高血壓 14單基因高血壓 妊娠高血壓定義14單基先兆子癇：高血壓與蛋白尿（300mg 蛋白/24-小時尿） 5%妊娠, 10%首次孕婦，20-25%有慢性高血壓的孕婦子癇：孕婦

9、+高血壓+蛋白尿+強直陣攣性發(fā)作HELLP 綜合征：溶血性貧血，肝酶升高，血小板減少 hemolytic anemia, elevatedliver enzymesand low platelet count妊娠急性脂肪肝2008年，加拿大婦產(chǎn)科學會（Society of Obstetricians and Gynecologists of Canada，SOGC) 發(fā)布指南，把妊娠高血壓簡分為兩類：既往已存在的高血壓，妊娠高血壓。 15單基因高血壓先兆子癇：高血壓與蛋白尿（300mg 蛋白/24-小時鹽皮質(zhì)類固醇受體(MR, MLR, MCR), 也叫醛固酮受體或NR3C2 （nuclear

10、 receptor subfamily 3, group C, member 2) ，是核受體家族成員，對鹽皮質(zhì)類固醇與糖皮質(zhì)類固醇親和力相同，與皮質(zhì)酮無親和力。編碼基因：NR3C2，位于4q31.1-31.2表達譜：很多組織表達MR：腎,結(jié)腸,心臟,中樞神經(jīng)系統(tǒng)(海馬),褐色脂肪組織，汗腺。功能：上皮MR表達激活，誘導調(diào)節(jié)水鈉的蛋白表達（主要是ENaC,Na+/K+ 泵,血清與糖皮質(zhì)類固醇誘導的激酶SGK1），導致鈉重吸收，細胞外容量增加，血壓升高，丟鉀（維持體內(nèi)鹽平衡）16單基因高血壓鹽皮質(zhì)類固醇受體(MR, MLR, MCR), 也叫醛固酮褐色脂肪：成年人體內(nèi)褐色脂肪的重量一般都低于體重

11、的2%。褐色脂肪組織的外觀呈褐色，細胞內(nèi)含有大量的脂肪小滴及高濃度的線粒體，細胞間含有豐富的毛細血管和大量的交感神經(jīng)纖維末梢，組成了一個完整的產(chǎn)熱系統(tǒng)。 目前認為，褐色脂肪組織的功能類似一個“產(chǎn)熱器”，它主要通過細胞內(nèi)脂肪酸的非耦聯(lián)氧化磷酸化分解產(chǎn)熱，當機體進食或遇寒冷刺激時大量產(chǎn)熱。白色脂肪：新鮮活體狀態(tài)呈白色，脂肪細胞內(nèi)儲存單一之大型油滴，細胞核呈扁形與細胞質(zhì)及其他胞器被油滴推擠至細胞膜內(nèi)薄薄之一圈。白色脂肪組織之運作可受神經(jīng)與內(nèi)分泌系統(tǒng)之調(diào)控，以調(diào)節(jié)其釋出或儲存脂肪酸, 甘油之速率與方向17單基因高血壓褐色脂肪：成年人體內(nèi)褐色脂肪的重量一般都低于體重的2%。褐色醛固酮激活(MR) 導致其

12、與伴侶分子（chaperones）解離，轉(zhuǎn)移到核，結(jié)合到靶基因調(diào)控區(qū)-激素反應成分（HRC）,激活靶基因表達。Na重吸收增加:1）Na+/K+-ATPase ，2）SGK1（早期誘導血清/糖類固醇調(diào)節(jié)的激酶-1），解除抑制（對上皮鈉通道表達與活性的抑制）3）醛固酮通過EGFR激發(fā)炎癥反應，促纖維分子表達。Nature Reviews Drug Discovery7,936-953(November 2008)18單基因高血壓醛固酮激活(MR) Nature Reviews Drug 為何鹽皮質(zhì)激素受體活性突變會導致妊娠加重的高血壓？為常染色體顯性遺傳疾病，2000年Geller等首次報鹽皮質(zhì)激

13、素受體的配體結(jié)合域發(fā)生突變，第810位絲氨酸被亮氨酸取代(S810L)，使受體的第5螺旋和第3螺旋間發(fā)生分子交互作用，構(gòu)象發(fā)生改變，導致該突變受體在無配體結(jié)合時也處于半激活狀態(tài)(活性增加25%左右)。A missense mutation at codon 810 (Ser - Leu) of the mineralocorticoid receptor（ in exon 6 ）19單基因高血壓為何鹽皮質(zhì)激素受體活性突變會導致妊娠加重的高血壓？為常染色體鹽皮質(zhì)激素受體活性突變導致妊娠加重的高血壓生理狀態(tài)下的鹽皮質(zhì)激素受體（MR）拮抗劑如螺內(nèi)酯和孕酮以及皮質(zhì)酮, 不能與MR結(jié)合；但是，這些物質(zhì)均

14、可與突變的MR結(jié)合并激活之。正常MR受體，孕酮不會與正常MR結(jié)合；但是MR受體突變，孕酮可以與突變的MR結(jié)合，并激活突變的MR；妊娠產(chǎn)生大量孕酮，懷孕后體內(nèi)孕酮升高可達100倍，導致鹽敏感高血壓。因此，MR突變攜帶者妊娠后高血壓加重、惡化。占妊娠高血壓6%-8%20單基因高血壓鹽皮質(zhì)激素受體活性突變導致妊娠加重的高血壓生理狀態(tài)下的鹽皮質(zhì)妊娠高血壓治療正常妊娠, 在妊娠前半期，平均動脈壓會因妊娠降低10-15 mm Hg，故懷孕早期，輕度慢性高血壓（SBP 140-160 mm Hg, DBP 90-100 mm Hg) ，無需用藥如果DBP 110 mm Hg ，增加胎盤破裂危險，限制宮內(nèi)胎兒

15、生長；SBP 160 mm Hg 增加孕婦腦出血風險。妊娠高血壓藥物治療指征： 1） SBP 160 mm Hg ，DBP100-105 mmHg； 2）既往存在慢性高血壓所致終末靶器官損害，血壓 139/89開始用藥，達標血壓 140/9021單基因高血壓妊娠高血壓治療正常妊娠, 在妊娠前半期，平均動脈壓會因妊娠降妊娠高血壓藥物降壓目標降壓目標：DBP 100-105 mm Hg, SBP 160 mm Hg 及或DBP持續(xù) 110 mm Hg, 為了孕婦安全，應快速降壓?？贵@厥：嚴重先兆子癇，可預防性用抗驚厥藥物-首選硫酸鎂（一級預防），次選苯妥英鈉； 子癇發(fā)作(二級預防)：抗驚厥：靜脈硫

16、酸鎂，苯妥英鈉 哺乳：需要阻滯劑，選拉貝洛爾或心得安22單基因高血壓妊娠高血壓藥物降壓目標降壓目標：DBP 100-105 m妊娠高血壓藥物FDA妊娠藥物分級美國臨床內(nèi)分泌學會指南：1)妊娠高血壓首選甲基多巴 或硝苯地平；2)先兆子癇有抽搐高危患者：硫酸鎂3)除ACEI、ARB以外，所有主要降壓藥都可以用12利尿劑：不會致畸，但會減少血容量，一般不用于妊娠高血壓，僅推薦用于容量性高血壓（腎性，心性）23單基因高血壓妊娠高血壓藥物FDA妊娠藥物分級23單基因高血壓S810L突變高血壓治療：限制鹽攝入，噻嗪利尿劑，ENaC 拮抗劑（阿米洛 利，三甲阿番）; 禁忌：鹽皮質(zhì)類固醇受體拮抗劑（螺內(nèi)酯，依

17、普利酮）， 會加重攜帶MR-S810L突變患者的高血壓。24單基因高血壓S810L突變高血壓治療：限制鹽攝入，噻嗪利尿劑，ENaC FDA藥物妊娠安全性分級A級：對胎兒傷害極??；B級：動物實驗：無危險或有，但孕婦：無或不確定；C級：動物實驗有危險，孕婦：無；或無資料；用否權(quán)衡利弊。D級：肯定對人的胎兒有害，用否權(quán)衡利弊。X級：禁忌，肯定對人的胎兒有害。A級：維生素類，但VitA日用量大于2萬IU，變?yōu)閄級。B級：1）日常用抗生素：青霉素類，氨芐青霉素，大多數(shù)頭孢類：羅氏 芬，復達欣；紅霉素（支原體感染）；潔霉素，氯林霉素，硝 唑（滴蟲）；呋喃妥因，乙胺丁醇 2）解熱鎮(zhèn)痛藥：消炎痛，扶他林，布洛

18、芬（芬必得）， 3）地高辛，西地蘭 4）強的松25單基因高血壓FDA藥物妊娠安全性分級25單基因高血壓美國FDA ：妊娠服藥對胎兒的影響分類A對第一個三月期胎兒無害B動物無害；孕婦證據(jù)不足；或動物有害，但孕婦證明無害C動物實驗有害，孕婦中缺乏證據(jù)，可用-權(quán)衡利弊D對胎兒有害，但是權(quán)衡利弊，仍可用X動物與人體研究均證明有害，試驗弊大于利N沒有分類妊娠高血壓可使用的藥物 FDA妊娠分級 甲基多巴： B拉貝洛爾： C 口服或靜脈肼苯噠嗪： C阿替洛爾： D硝苯地平： C雙氫克尿噻： B硫酸鎂： B 靜脈26單基因高血壓美國FDA ：妊娠服藥對胎兒的影響分類A對第一個三月期胎兒無 Liddle 氏綜合

19、征：我室已經(jīng)確診4個家系 汪一波,惠汝太等，Clinical Endocrinology 2007患者22歲，男，13歲查體發(fā)現(xiàn)高血壓，2006年來阜外就診, 血壓: 160/120mmHg，4個降壓藥無效?；? 血鉀：3.05mEq/L, 24小時尿鉀：37mmol（血鉀30mEq，提示存在高醛固酮血癥）雙腎上腺增強CT：正常；雙腎超聲：無異常；血漿腎素活性（PRA）：立位 0.03ngAI/ml/小時， 血醛固酮：78.5 pg/ml（參考值63.0239.6pg/ml）24小時尿醛固酮：0.42ug（參考值1.08.0ug）治療反應：安體舒通160mg/天；兩周，血壓、血鉀無反應。27

20、單基因高血壓 Liddle 氏綜合征：我室已經(jīng)確診4個家系患者2 臨床特點少年高血壓（95有繼發(fā)原因）降壓藥反應不好：難治性高血壓低血鉀,高血壓：提示原醛或GRA（血、尿醛固酮高）血、尿醛固酮正常安體舒通治療無效，但血壓也沒加重。CT：腎上腺無占位病變，無增生擬診：非原醛低血鉀高血壓： （1） Liddle 氏綜合征：上皮鈉通道突變； (2) 妊娠加重的高血壓：鹽皮質(zhì)類固醇受體突變； （安體舒通加重高血壓） （3） AME（類鹽皮質(zhì)類固醇增多癥）：11HSD 2突變， （噻嗪類/螺內(nèi)酯有效，本例螺內(nèi)酯無效）28單基因高血壓 臨床特點28單基因高血壓Liddle 氏綜合征是一種罕見的常染色體遺傳

21、病，由上皮鈉通道C末端- 或-亞單位截短或錯義突變所致；上皮鈉通道由基因SCNN1B 或SCNN1G編碼；這些突變使上皮鈉通道不能被胞飲失活，導致鈉通道持續(xù)激活，鈉重吸收增加，高血壓，低血鉀29單基因高血壓Liddle 氏綜合征是一種罕見的常染色體遺傳病，由上皮鈉通30單基因高血壓30單基因高血壓31單基因高血壓31單基因高血壓Liddle 氏綜合征1: liddle； 4：Gitelman，2a/b：隱/顯性PHA1； 5：Gordon；3a/b/c/d: Bartter 氏綜合佂I,II.II.IV 型； 降壓藥作用點。 TALLH: Henle 氏襻厚升支；DCT：遠端集合管；CT：集合

22、管（MR受體）；ROMK2：腎外髓鉀通道；NKCC2：鈉鉀氯交換通道；CLCKB：氯通道復合因子腎B；NCCT：鈉氯共轉(zhuǎn)運體。1: liddle； 4：Gitelman，2a/b：隱/顯性PHA1； 5：Gordon；3a/b/c/d: Bartter 氏綜合佂I,II.II.IV 型； 降壓藥作用點32單基因高血壓Liddle 氏綜合征1: liddle； Liddle 氏綜合征：最常見的單基因高血壓診斷：周圍血基因組DNA，治療：低鈉飲食，ENaC抑制劑：阿米洛利5mg-10mg qd ）。氨苯蝶啶：100mg，兩周后血壓維持在130-120/80-70mmHg，血鉀4.0mEq/L。去美

23、國留學。三甲阿番鈉通道激活劑可以做選擇性生育！鹽皮質(zhì)類固醇受體拮抗劑無效33單基因高血壓Liddle 氏綜合征：最常見的單基因高血壓診斷：周圍血基因遠曲小管（DCT）主要的apical Na 轉(zhuǎn)運體 是噻嗪敏感的Na-Cl交換體(NCC) 及集合管主細胞（PC）阿米洛利 敏感的上皮鈉通道 (ENaC)K 分泌：通過尖膜腎髓外鉀通道renal outer medulla K channel (ROMK) 分泌鉀WNK4 phosphorylates NCC, which prevents incorporation of the transporter into the apical membr

24、ane. WNK4 exerts a tonic baseline suppression on NCC activity, which explains why interference with WNK4 can lead to augmented Na transport. 34單基因高血壓遠曲小管（DCT）WNK4 phosphorylates N35單基因高血壓35單基因高血壓Gordons 綜合征(家族性高血鉀高血壓, 假性低醛固酮血癥II型-PHAII)Gordons 表型特征：常染色體顯性遺傳，高血壓，高血鉀, 輕度代謝性酸中毒, 對小劑量噻嗪敏感。正常情況下，WNK4抑制遠曲

25、小管NCC；WNK4滅活突變，導致NCC釋放，腎DCT重吸收Na增加。高血鉀：WNK激活突變，增強對ROMK抑制（分泌鉀減少） 2nd 類型的Gordon：大的內(nèi)含子突變，增加WNK1 表達。WNK1 間接激活NCC ，促進Na轉(zhuǎn)運；WNK1 也可通過SGK1 激活 ENaC；近來證明腎臟有兩種WNK1異構(gòu)體；對ROMK具有相反的作用。36單基因高血壓Gordons 綜合征(家族性高血鉀高血壓, 假性低醛固Gordons 綜合征高血鉀、高血Cl代酸發(fā)生在高血壓之前，直到成年方出現(xiàn)高血壓。兒童Spitzer-Weinstein 綜合征：高血鉀,代酸, 生長遲緩，但沒有高血壓，是Gordons綜合

26、征的早期表現(xiàn)；類似IV型腎小管酸中毒。診斷：高血鉀，酸中毒，PRA抑制，醛固酮正常或高（盡管高血容量，但是，高血鉀刺激醛固酮分泌）。與IV 腎小管酸中毒不同： Gordon腎功多正常；常伴高血鈣 。治療：高血壓與代謝異常均對小劑量噻嗪利尿劑敏感。37單基因高血壓Gordons 綜合征高血鉀、高血Cl代酸發(fā)生在高血壓之前另外至少兩種單基因型的Gordons 綜合征與WNK激酶無關。38單基因高血壓另外至少兩種單基因型的Gordons 綜合征與WNK激酶無內(nèi)表型：自然雜志上Nature 2012，482,98102.美國耶魯大學組織10個國家的研究人員，通過對從美國17個州招募的數(shù)十例罕見類型高血

27、壓（高血鉀）患者進行全基因分析，在線發(fā)表在研究小組使用全外顯子組測序的技術(shù)研究發(fā)現(xiàn)，41個無關聯(lián)的PHAII 高血壓家系中受累者的兩種致病基因kelch-like 3 (KLHL3) 或 cullin 3 (CUL3)均存在基因突變。發(fā)現(xiàn)了一種新的高血壓發(fā)病機制： KLHL3 突變遺傳模式或隱性或顯性 ，而CUL3 突變呈顯性遺傳，主要為新的突變（de novo）。這兩種基因在同一復合體內(nèi)相互作用，通過降解其它蛋白質(zhì)發(fā)揮作用，而且還協(xié)調(diào)腎臟內(nèi)鹽重吸收和鉀分泌之間的平衡。噻嗪利尿劑（抑制腎臟遠單位Na-Cl 共轉(zhuǎn)運體）能夠逆轉(zhuǎn)這些病征。 KLHL3 與CUL3 在此腎遠端單位部位表達, 提示 K

28、LHL3 與CUL3突變與本病之間存在一種機制上的聯(lián)系, 增加 Na-Cl重吸收, 發(fā)病。39單基因高血壓內(nèi)表型：自然雜志上Nature 2012，482,98Recessive and dominantKLHL3mutations in PHAII kindredsPseudohypoaldosteronism type II (PHAII)Mutations in kelch-like 3 and cullin 3 cause hypertension and electrolyte abnormalitiesNature2012，482,98102(02 February 2012)do

29、i:10.1038/nature10814PHAII featuring hypertension, hyperkalaemia and metabolic acidosis(Gordon syndrome)title: Kelch-like 3 (Drosophila); 組織表達譜: adipose tissue; bone; bone marrow; brain; connective tissue; ear; embryonic tissue; eye; intestine; kidney; liver; lung; lymph node; mouth; muscle; placent

30、a; prostate; stomach; testis; thymus; thyroid; trachea; uterus; chondrosarcoma; colorectal tumor; gastrointestinal tumor; germ cell tumor; glioma; head and neck tumor; kidney tumor; leukemia; non-neoplasia; normal; primitive neuroectodermal tumor of the CNS; uterine tumor; blastocyst; fetus; adult;

31、40單基因高血壓Recessive and dominantKLHL3m隱性遺傳 (a)顯性遺傳(b)KLHL3 突變 受累（ 黑色）, 未受累（白色） 表型未定（ 灰色 ） KLHL3等位基因： + (野生型), d (隱性突變) D (顯性突變). 測序野生型(WT) 與 突變型 (*) het., 雜合子; hom., 純合子Nature 2012，482,9810241單基因高血壓隱性遺傳 (a)Nature 2012，482,981諸多復雜問題，如位點異質(zhì)性,混合遺傳模式（顯性、隱性并存），de novo 突變，交織在一起，用傳統(tǒng)方法很難找出。因為每個家庭中受累者少，因此，繪制基因圖

32、的傳統(tǒng)方法已無效。 de novo 突變：一個基因的突變幾乎是都是新突變，存在于受累患者中，而不是他們的父母親，而另一個基因的突變可能是顯性或者是隱性遺傳。 新的外顯子組測序技術(shù)適合洞察這些復雜性42單基因高血壓諸多復雜問題，如位點異質(zhì)性,混合遺傳模式（顯性、隱性并存），microRNAs 調(diào)控 Na/K 水平變化誘導的WNK1表達2個腎臟特異的microRNAS, miR-192 與miR-215, 底物序列位于3UTR體外研究：miR-192（不是miR-215）能調(diào)控WNK1轉(zhuǎn)錄后表達。Na耗竭、鉀負荷、醛固酮能夠強力刺激miR-192表達 下調(diào)miR-192 參與醛固酮誘導的腎臟WNK

33、1表達 (Elvira-Matelot et al. J Am Soc Nephrol. 2010).43單基因高血壓microRNAs 調(diào)控 Na/K 水平變化誘導的WNK1表球狀帶:鹽皮質(zhì)激素，醛固酮束狀帶：糖皮質(zhì)激素網(wǎng)狀帶：性激素44單基因高血壓球狀帶:鹽皮質(zhì)激素，醛固酮44單基因高血壓第二組疾?。耗I上腺皮質(zhì)產(chǎn)生過多類固醇激素，刺激遠端腎單位的鹽皮質(zhì)類固醇受體： 1）醛固酮分泌過多：GRA 5） 11HSD2（AME）， 2）家族性高醛固酮血癥II型 3）家族性糖皮質(zhì)激素抵抗 4）先天性腎上腺增生腎上腺髓質(zhì)：嗜鉻細胞瘤20%45單基因高血壓第二組疾?。耗I上腺皮質(zhì)產(chǎn)生過多類固醇激素，刺激遠

34、端腎單位的鹽 家族性與散發(fā)原醛（FH）的遺傳機制 三種臨床類型：FH-1: 糖皮質(zhì)激素可以抑制的高血壓（GRA），嵌合基因 突變（CYP11B2/B1)FH-2: 最常見的兩側(cè)腎上腺增生（BAH，bilateral adrenal hyperplasia), 致病基因突變尚未找到， 連鎖位點7p22； FH-3: Somatic KCNJ5 突變，引起產(chǎn)生醛固酮的腺瘤 （APAs aldosterone producing adenomas)。 其他點突變、遺傳重排伴LOH尚待證實。 FHx： 其他孟德爾型的原醛可能存在。46單基因高血壓 家族性與散發(fā)原醛（FH）的遺傳機制46家族與散發(fā)原發(fā)性

35、醛固酮增多癥遺傳機制FH:家族性高醛固酮血癥Circ Res 2011;108:1417FH1：GRA,CYP11B2/B1嵌合基因突變FH3：致病基因：KCNJ5，編碼鉀通道Kir3.4，F(xiàn)H2: 連鎖在7p22家族性散發(fā)性47單基因高血壓家族與散發(fā)原發(fā)性醛固酮增多癥遺傳機制FH1：GRA,CYP1 血鉀 尿鉀 臨床意義（mmol/L） （mmol/24小時尿） 30 提示尿鉀排泄增多，有高醛固酮血癥 25 提示 排鉀增多，血鉀代謝負平衡， 提示醛固酮增高。 3.5 30 提示攝鉀不足（尿鉀可4.1 可排除高醛固酮血癥首先確定有無低血鉀？48單基因高血壓 血鉀 尿鉀 臨床意義首先篩查試驗篩查

36、標準：1）血醛固酮濃度大于15ng/dl， 2）血醛固酮/血漿腎素活性比（Aldo ng/dl)/AI ng/h-PRA)當血醛固酮12ng/dl，血漿腎素活性 25; 40;49單基因高血壓篩查試驗篩查標準：1）血醛固酮濃度大于15ng/dl，49單原醛確診試驗:充分抑制RAA系統(tǒng)，原醛醛固酮不受抑制（1）鹽水負荷試驗： 生理情況下細胞外液容量擴張或腎小管腔內(nèi)鈉離子濃度升高時，腎素分泌受抑制，醛固酮分泌減少，腎臟排鈉增多，從而使高鈉及高容量狀況得以糾正，體內(nèi)代謝維持平衡；原醛癥患者醛固酮分泌呈自主性，不受高鈉攝入的抑制。試驗方法為患者取臥位，予靜脈滴注生理鹽水2000ml，4小時內(nèi)輸完，輸注

37、前后測定血漿醛固酮。 結(jié)果：正常人血漿醛固酮水平下降至138pmol/L（5ng/dl）以下，原醛癥者不被抑制。試驗的敏感性和特異性均為88% 左右。 該試驗可加重生化異常，嚴重低血鉀，高血壓及充血性心衰患者不宜進行。 原發(fā)性高血壓患者（左側(cè)），鹽水輸注后血漿醛固酮水平絕大部分可被抑制至5ng/dl（133pmol/L）（2）高鈉試驗： 方法：在高血壓及低血鉀得到控制后，每日攝入高鈉飲食，鈉218mmol/天 (約等于NaCl 12.8g)， 連續(xù)3天，在高鈉飲食的第三日留取24小時尿測定醛固酮、鈉及肌酐，24小時尿鈉大于200mmol/L說明鈉攝入充足， 結(jié)果：24小時醛固酮大于12ug/2

38、4h應考慮自主性醛固酮分泌。該試驗的敏感性和特異性分別為96% 和93%16-18。 注意： 嚴重高血壓患者進行該試驗時應仔細評估其風險，該項試驗進行過程中可增加尿鉀排泄，導致低血鉀加重，因此試驗過程中應加強補鉀，并密切監(jiān)測血鉀水平。19 50單基因高血壓原醛確診試驗:充分抑制RAA系統(tǒng)，原醛醛固酮不受抑制（1）原醛確診試驗（3）氟氫可的松抑制試驗： 口服0.1mg氟氫可的松，q6h，共4天，同時應用KCL緩釋片進行補充（每6小時1次，使血鉀保持接近4.0mmol/L），應用緩釋NaCl（30mmol，每日3次與餐同服）,保持足夠的食物鹽攝取，以保證尿鈉排泄率至少為3mmol/kg體重 第4日

39、上午10點取血醛固酮和PRA, 患者應取坐位，血漿皮質(zhì)醇應測上午7點和10點值。 第4日晨10點立位血漿醛固酮6 ng/dL 同時PRA30%, 或416pmol/L（15 ng/dl），而PRA增加，原醛癥患者無明顯變化。 該試驗敏感性約90%-100%，特異性為50%-80%。 血鉀30 (正常20)，高度提示原醛。 地塞米松抑制試驗：尿類固醇譜(18-oxocortisol升高), 腎上腺影像，腎上腺靜脈血樣被基因診斷取代。治療：糖皮質(zhì)激素，螺內(nèi)酯或伊普利酮， 小劑量地塞米松0.1250.24mg qd 或強的松（prednisolone） 2.55mg qd 足夠。 輔助治療： ENa

40、C拮抗劑：阿米洛利或三甲阿番59單基因高血壓糖皮質(zhì)激素可以抑制的醛固酮增多癥(GRA)- 家族性醛固 家族性高醛固酮血癥II 型(FH II)與GRA (FH I) 相似，產(chǎn)生鹽皮質(zhì)類固醇多，高血壓，但是不像GRA，地塞米松不能控制高血壓 常染色體顯性遺傳，致病基因定位在7號染色體很多FHII患者有腎上腺增生或腺瘤家族史FH II比想象的多，可能是成年人最常見的遺傳性高血壓不管從臨床還是生化， FH II很難與非遺傳性原醛鑒別，目前確診僅僅靠家族史。60單基因高血壓 家族性高醛固酮血癥II 型(FH II)與GRA (FH 擬鹽皮質(zhì)類固醇增多癥（AME）HSD11B1 NADPH-在關鍵代謝組

41、織高表達：肝，脂肪組織，中樞神經(jīng)系統(tǒng)，把皮質(zhì)酮還原成皮質(zhì)醇，后者激活糖皮質(zhì)類固醇受體HSD11B2 NAD+-在醛固酮選擇性組織表達：結(jié)腸, 唾液腺, 胎盤；把皮質(zhì)醇氧化成皮質(zhì)酮，阻滯其激活鹽皮質(zhì)類固醇受體61單基因高血壓 擬鹽皮質(zhì)類固醇增多癥（AME）HSD11B1 NADPH-常染色體隱性遺傳，11-HSD2 酶滅活突變，使皮質(zhì)醇不能轉(zhuǎn)化為皮質(zhì)酮（皮質(zhì)酮不能與鹽皮質(zhì)類固醇受體結(jié)合），皮質(zhì)醇蓄積，占據(jù)與激活鹽皮質(zhì)類固醇受體Na重吸收增加, K與H分泌，腎濃縮障礙，高鈣，腎結(jié)石診斷：低腎素, 低醛固酮，高血壓，鹽皮質(zhì)類固醇增多征象；基因診斷治療：1）鹽皮質(zhì)類固醇受體拮抗劑,螺內(nèi)酯，依普利酮，

42、2）補K, 限制飲食Na； 3）阿米洛利（保鉀）， 4）噻嗪類用于減輕高血鈣 擬鹽皮質(zhì)類固醇增多癥Apparent mineralocorticoid excess (AME)62單基因高血壓常染色體隱性遺傳，11-HSD2 酶滅活突變，使皮質(zhì)醇機制：擬鹽皮質(zhì)激素增多癥（AME）本病為常染色體隱性遺傳疾病。人體內(nèi)糖皮質(zhì)激素(皮質(zhì)醇)和醛固酮對鹽皮質(zhì)激素受體具有同樣的親和性，生理情況下體內(nèi)循環(huán)中皮質(zhì)醇比醛固酮高1000倍，但由于腎臟內(nèi)存在11-羥類固醇脫氫酶型(11-HSD )，可將皮質(zhì)醇轉(zhuǎn)化生成不能激活鹽皮質(zhì)激素受體的皮質(zhì)酮，因此，鹽皮質(zhì)激素受體不會被糖皮質(zhì)激素激活。HSD11B基因位于16q

43、22，該基因發(fā)生突變可導致11-HSD酶無活性或活性降低，大量皮質(zhì)醇不能被轉(zhuǎn)化成皮質(zhì)酮，大量蓄積的皮質(zhì)醇占據(jù)遠端腎小管的鹽皮質(zhì)激素受體，激活轉(zhuǎn)錄因子及血清糖皮質(zhì)類固醇激酶，使泛素連酶Nedd4-2磷酸化，磷酸化的Nedd4-2不能與ENaC結(jié)合進而滅活ENaC，導致ENaC活性升高，鈉重吸收增加，出現(xiàn)類似醛固酮增高的臨床表現(xiàn)高血壓和低血鉀，即稱類鹽皮質(zhì)激素增多癥(AME)。HSD11B基因突變不僅導致基因表達降低或?qū)Φ孜锏挠H和力降低，也可導致11-HSD蛋白酶的穩(wěn)定性降低，半衰期顯著縮短。63單基因高血壓機制：擬鹽皮質(zhì)激素增多癥（AME）本病為常染色體隱性遺傳疾病64單基因高血壓64單基因高血

44、壓繼發(fā)高血壓發(fā)病年齡 （歲）血漿腎素活性醛固酮血鉀遺傳方式致病基因糖皮質(zhì)激素可以抑制的醛固酮增多癥2030 常染色體顯性CYP11B2和CYP11B1的嵌合基因 Liddle30 常染色體顯性SCNN1B, SCNN1G 類皮質(zhì)醇過多癥兒童 或成人 常染色體陰性11HSD-2鹽皮質(zhì)類固醇受體基因突變 20或30 常染色體顯性MR Gordon20或30 /-常染色體顯性WNK1、WNK4 先天性腎上腺增生 兒童或青春期 /-/-常染色體陰性CYP11B1CYP17 基因突變（10個）引起的繼發(fā)性高血壓65單基因高血壓繼發(fā)高血壓發(fā)病年齡 血漿腎素活性醛固酮血鉀遺傳方式致病基因糖家族性糖皮質(zhì)激素抵

45、抗病因：糖皮質(zhì)類固醇受體（GR）突變？ 糖皮質(zhì)激素受體（glucocorticoid reccptor，GR）屬于保守的核受體超家族中的一員，這個家族中包括鹽皮質(zhì)激素，雄激素、雌激素、黃體酮、甲狀腺激素、維A酸、維生素D等多種激素的受體。 The GR is expressed in almost every cell in the body診斷：高血壓+血漿糖皮質(zhì)類固醇水平明顯升高治療：鹽皮質(zhì)類固醇受體阻滯劑治療有效66單基因高血壓家族性糖皮質(zhì)激素抵抗病因：糖皮質(zhì)類固醇受體（GR）突變？6截止到2012年7月為止 第三組：嗜鉻細胞瘤（PCC）與副神經(jīng)節(jié)瘤（PGLs）（paragangliom

46、as） 嗜鉻細胞瘤：中國有大約40萬患者（ 占高血壓患者的比 率0.2 %） 30%-40%與遺傳有關（12萬-16萬患者） 已經(jīng)找到至少10個基因突變（13個？） 67單基因高血壓截止到2012年7月為止 第三組：嗜鉻細胞瘤（PCC）與副 13個 PCC/PGLs 易感基因； VHL, RET, NF1, SDHA, SDHB, SDHC, SDHD, SDHAF2, TMEM127, or MAX（10個） 家族性PCC/PGLs 可能超過40%, PCC/PGL 最常見的遺傳腫瘤？ 1)種系突變（Germline mutation） 2) 體細胞突變（somatic mutations）

47、 in VHL 與 RET， in an additional 10-15% of tumors has brought the proportion of all patients with PCC and/or PGL due to a genetic disruption in these genes to approximately one half. 68單基因高血壓 13個 PCC/PGLs 易感基因； VHL, R首先確診嗜鉻細胞瘤是否存在：新的檢查方法1.嗜鉻細胞瘤分泌37種升壓物質(zhì)（本例AII高）；2. Meta-NE，Meta-E：基本上不受藥物影響，不受是否發(fā)作的影響3.

48、 24小時尿兒茶酚胺, 4. 尿VMA淘汰5. 掃描定位：131碘-間碘芐胍，18-F-多巴胺-PET，奧曲肽-PET6. 激發(fā)試驗，抑制試驗一般不再做了。檢查順序：先生化：功能確定，再影像：定位CT（B超，MRI）123I/131I-MIBG下腔靜脈插管分段抽血測定血漿CA水平正電子發(fā)射示蹤X線體層掃描（PET）69單基因高血壓首先確診嗜鉻細胞瘤是否存在：新的檢查方法1.嗜鉻細胞瘤分泌 盡管在40多年前就已證明，血漿兒茶酚胺代謝產(chǎn)物“變腎上腺素與變?nèi)ゼ啄I上腺素”是在腫瘤細胞內(nèi)生成后釋入循環(huán)中的，但人們一直認為由循環(huán)中的去甲腎上腺素與腎上腺素(嗜鉻細胞瘤細胞釋放)轉(zhuǎn)化而來。因此，對這些代謝產(chǎn)物

49、在嗜鉻細胞瘤的診斷中的重要價值沒有引起足夠的重視Endocr Patho.2003.14(3):193-212 Ann NY Acad.Sci.2002,970:29-40。嗜鉻細胞瘤：生化診斷的誤區(qū)嗜鉻細胞瘤：陣發(fā)性高血壓1212 ug/24h 15-18ug/24h尿NMN 2282ug/24h 0-1464ug/2472單基因高血壓CT：腹主動脈右側(cè)（右腎下極以下水平）占位 手術(shù)后病理診斷腔靜脈旁嗜鉻細胞瘤5.543.5cm，局灶侵入包膜，少數(shù)血管內(nèi)見腫瘤細胞，不除外惡性可能。臨床隨訪：手術(shù)后血尿生化檢查：手術(shù)切除腫瘤干凈。 73單基因高血壓手術(shù)后病理診斷腔靜脈旁嗜鉻細胞瘤5.543.5

50、cm，73手術(shù)后病理診斷腔靜脈旁嗜鉻細胞瘤5.543.5cm，局灶侵入包膜，少數(shù)血管內(nèi)見腫瘤細胞，不除外惡性可能。臨床隨訪：手術(shù)后血尿生化檢查：恢復正常。 74單基因高血壓手術(shù)后病理診斷腔靜脈旁嗜鉻細胞瘤5.543.5cm，74NMN（變?nèi)ゼ祝㎝N對照（g/24h）人數(shù)324324平均值標準差294267152114最小值41最大值1374715患者（g/24h）人數(shù)77平均值標準差4376259114261956最小值225549最大值91135934NMN（變?nèi)ゼ祝╣/24h）MN（g/24h）對照人數(shù)324324均值標準差294267152114最小值41最大值1374715患者人數(shù)7

51、7均值標準差4376259114261956最小值225549最大值91135934阜外經(jīng)驗：變腎上腺素、變?nèi)ゼ啄I上腺素診斷嗜鉻細胞瘤（2005.12 2009.2）75單基因高血壓NMN（變?nèi)ゼ祝㎝N對照人數(shù)324324平均值標準差294989 例無癥狀的嗜鉻細胞瘤中, 187 (19%) 攜帶基因突變。存在基因突變的預測因子： 1）年齡SDHBRETVHL 結(jié)合臨床預測因子確定基因篩查，節(jié)省經(jīng)費44.7% （Clin Cancer Res. 2009:6378）76單基因高血壓989 例無癥狀的嗜鉻細胞瘤中, 187 (19%) 攜帶基目前至少已有10個致嗜鉻細胞瘤基因被克隆，30-40%

52、嗜鉻細胞瘤患者攜帶基因突變，所有患者均應進行突變基因篩查1）RET（proto-oncogene） REarrandged during Transfection (RET) proto-oncogene,重排突變，導致多發(fā)性內(nèi)分泌瘤2型 (MEN2); 2）von HippelLindau (VHL) disease tumor suppressor gene基因突變導致 VHL綜合征; 3） NF1 tumor suppressor gene，基因突變，與多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤I型（雷克林霍曾氏病 von Recklinghausen）有關。4）編碼琥珀酸脫氫酶亞單位D (SDHD) 與B (S

53、DHB)基因突變與家族性非綜合征嗜鉻細胞瘤或副神經(jīng)節(jié)瘤有關。 SDHB基因突變：腫瘤定位在腎上腺外，產(chǎn)生大量NE，多巴胺，惡性機遇大。5）編碼琥珀酸脫氫酶亞單位C（SDHC）突變，引起副交感副神經(jīng)節(jié)瘤6）琥珀酸脫氫酶亞單位SDH-A 亞單位 (SDHAF2或SDH5基因）7）腫瘤抑制子TMEM127基因77單基因高血壓目前至少已有10個致嗜鉻細胞瘤基因被克隆，30-40%嗜鉻綜合征MEN 2VHLNF 1PGL 1PGL 4致病基因RETVHLNF 1SDHDSDHB平均診斷年齡30-4020-4040-5030-4020-40腎上腺嗜鉻細胞瘤+-/+兩側(cè)嗜鉻細胞瘤+-/+-/+腎上腺外交感神

54、經(jīng)副神經(jīng)節(jié)瘤 sPGLs-/+-/+頭頸副交感副神經(jīng)節(jié)瘤病pPGLs-/+-+生化E/MN NE/NMNNE/NMNE/MN NE/NMNDA/MTDA/MT NE/NMN惡性-/+-/+-/+-/+合并嗜鉻細胞瘤與副神經(jīng)節(jié)病的5種主要家族綜合征E：腎上腺素，NE：去甲；NMN：變?nèi)ゼ?；MN：變腎上腺素，DA：多巴胺；PGL4，家族性副神經(jīng)節(jié)瘤病4型，NF1 神經(jīng)纖維瘤病78單基因高血壓綜合征MEN 2VHLNF 1PGL 1PGL 4致病基因R散發(fā)嗜鉻細胞瘤病例，24%可能由于基因突變所致（J Clin Endocrinol Metab.2006 Aug;91(8):2851-8.）79單基

55、因高血壓散發(fā)嗜鉻細胞瘤病例，24%可能由于基因突變所致（J Clin多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤2型（Multiple endocrine neoplasia type 2）常染色體顯性，生殖細胞RET原癌基因激活突變 （10q11.2）, 編碼跨膜受體酪氨酸激酶，調(diào)控細胞增殖與凋亡 。分3型： （1）MEN 2A 型，特征：甲狀腺髓樣癌(MTC) 95%, 嗜鉻細胞瘤50%, 甲旁亢(由甲狀旁腺增生、腺瘤所致） （2）MEN 2B型 ：甲狀腺髓樣癌MTC 100%,嗜鉻細胞瘤50%, 馬凡氏樣體型，多發(fā)性粘膜神經(jīng)節(jié)瘤 （3） 僅僅表現(xiàn)為家族性MTC 多數(shù)病例以MTC 為首要表現(xiàn)。 90% 的MEN 2

56、為MEN 2A 亞型，超過85% 的MEN 2A 突變發(fā)生在RET原癌基因 11外顯子 634密碼子, 95%的MEN 2B由16外顯子918密碼子單錯義突變所致 。80單基因高血壓多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤2型（Multiple endocrine 多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤2型伴嗜鉻細胞瘤的MEN 2 患者，腫瘤通常位于腎上腺, 良性，50%多為兩側(cè)；300， 大約 20 %的VHL家族攜帶 新的de novomut300 突變（ations）, 提示，散發(fā)嗜鉻細胞瘤病例仍應做基因篩查。 98 % VHL嗜鉻細胞瘤患者是錯義突變 (不是truncating or null mutations)臨床：產(chǎn)生兒茶酚

57、胺的VHL嗜鉻細胞瘤，多位于腎上腺內(nèi)，50%兩側(cè)，多發(fā)，罕見于腎上腺外交感副神經(jīng)節(jié)病，副交感頭頸神經(jīng)節(jié)?。?%轉(zhuǎn)化為惡性，10%-20% 的 VHL 在30歲發(fā)生嗜鉻細胞瘤生化：不同于MEN 2 與 NF 1. 由于低表達苯乙醇胺N-甲基轉(zhuǎn)移酶（phenylethanolamine-N-methyltransferase） ，VHL 嗜鉻細胞瘤主要產(chǎn)生去甲腎上腺素，故血漿、尿變?nèi)ゼ啄I上腺素穩(wěn)固升高。85單基因高血壓希林二氏?。X視網(wǎng)膜血管瘤病）Von Hippel-Lin馮雷克林霍遜病von Recklinghausens disease 神經(jīng)纖維瘤病( Neurofibromatosis t

58、ype 1 常染色體顯性遺傳，腫瘤抑制基因NF 1基因滅活性突變（17q11.2） ，編碼neurofibromin, GTPase-激活蛋白，抑制Ras 活性, 控制細胞生長與分化。50% 的 NF 1 患者為新的種系突變 ；0.1%5.7% 的NF 1 患者發(fā)生嗜鉻細胞瘤，20%50% 的NF 1 患者有高血壓 。臨床診斷：下列7個診斷標準，符合其中2個: （1）6個或6個以上咖啡牛奶色素斑（caf-au-lait spots）; （2）2個或2個以上皮膚神經(jīng)纖維瘤 （3）從狀神經(jīng)纖維瘤, 腹股溝或腋窩 （4）2個或2個以上良性虹膜錯構(gòu)瘤（iris hamartomas ，Lish nod

59、ules); （5）至少1個視神經(jīng)膠質(zhì)瘤; （6）蝶骨發(fā)育不良（dysplasia of sphenoid bone） 或假性關節(jié)炎 （7）直系親屬患符合以上標準的NF 1,86單基因高血壓馮雷克林霍遜病von Recklinghausens 馮雷克林霍遜病von Recklinghausens disease 神經(jīng)纖維瘤病( Neurofibromatosis type 1 ）合并各種腫瘤： MTC,十二指腸壁腺癌樣腫瘤, 甲狀旁腺, 周圍神經(jīng)鞘, 白血病，特別慢粒, NF1嗜鉻細胞瘤診斷年齡50歲左右(平均年齡42 歲), 兒童多因皮膚改變而確診，成人多因嗜鉻細胞瘤確診；良性，很少兩側(cè)，腎

60、上腺外交感副神經(jīng)節(jié)病罕見；12%為惡性. NF 1-相關的嗜鉻細胞瘤產(chǎn)生腎上腺素與去甲腎上腺素，因此，血漿與尿變腎上腺素，變?nèi)ゼ拙?，藉此與VHL與SDHx突變鑒別87單基因高血壓馮雷克林霍遜病von Recklinghausens 家族性副神經(jīng)節(jié)瘤病（PGLs）致病基因：琥珀酸脫氫酶復合體亞單位基因突變，滅活SDH ，導致琥珀酸（succinate）蓄積，增加氧自由基產(chǎn)生 ，穩(wěn)定HIF-1 ；SDH 功能缺失類似慢性缺氧，導致細胞增生。正常分化細胞主要靠線粒體氧化磷酸化產(chǎn)生的能量進行細胞活動，與正常細胞相反，多數(shù)惡性腫瘤細胞主要靠無氧糖酵解-被稱之為“Warburg 效應”SDHx基因SDH