呼吸毒理課件

1、第十章 藥物對(duì)呼吸系統(tǒng)的毒性作用Toxic effects of drugsIn respiratory system110/5/2022第十章 藥物對(duì)呼吸系統(tǒng)的毒性作用Toxic effects呼吸、呼吸系統(tǒng)、肺毒性藥物對(duì)肺毒性作用基本原理藥物對(duì)呼吸系統(tǒng)的毒性作用常用呼吸藥呼吸藥給藥器具安全性評(píng)價(jià)210/5/2022呼吸、呼吸系統(tǒng)、肺毒性210/2/2022呼吸（Respiration）機(jī)體與外環(huán)境之間的O2和CO2氣體交換過程為呼吸肺通氣：肺與外界的氣體交換肺換氣：肺泡與血液間的氣體交換氣體在血液中的運(yùn)輸組織換氣：血液與組織細(xì)胞間的氣體交換組織呼吸 ：細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)生物氧化中O2的利

2、用和CO2的生成過程外呼吸內(nèi)呼吸310/5/2022呼吸（Respiration）機(jī)體與外環(huán)境之間的O2和CO2呼吸系統(tǒng)（respiratory system）導(dǎo)氣部鼻咽部（鼻、咽、喉）氣管、主支氣管、終末細(xì)支氣管呼吸部呼吸性細(xì)支氣管、肺泡外源性化學(xué)物進(jìn)入呼吸系統(tǒng)的第一道屏障；水溶性好的氣態(tài)化學(xué)物的靶器官將氣體加熱、濕潤(rùn)、清除異物后運(yùn)輸?shù)椒尾繗怏w交換的部位410/5/2022呼吸系統(tǒng)（respiratory system）導(dǎo)氣部外源性呼吸系統(tǒng)氣血屏障，亦稱呼吸膜肺泡內(nèi)氣體和血液內(nèi)氣體交換通道510/5/2022呼吸系統(tǒng)氣血屏障，亦稱呼吸膜510/2/2022藥物對(duì)肺臟的毒性作用肺毒性藥物可引起

3、急性化學(xué)性肺炎慢性肺纖維化呼吸衰竭610/5/2022藥物對(duì)肺臟的毒性作用肺毒性藥物可引起610/2/2022藥物對(duì)肺臟的毒性作用肺臟的多種功能呼吸防御外來物質(zhì)清除進(jìn)入的氣溶膠吞噬生物性和非生物性的微粒內(nèi)源性物質(zhì)的代謝血液凝固710/5/2022藥物對(duì)肺臟的毒性作用肺臟的多種功能710/2/2022藥物對(duì)肺臟的毒性作用*肺臟對(duì)藥物的易感性與外界相通，接觸表面大其他途徑吸收的藥物可通過血液到達(dá)肺臟氧濃度高，有利于形成超氧化物,破壞肺臟的抗氧化防御機(jī)理含有一些代謝酶，能使藥物代謝轉(zhuǎn)化成活性物質(zhì)(包含肺毒物)810/5/2022藥物對(duì)肺臟的毒性作用*肺臟對(duì)藥物的易感性810/2/2022肺毒物作用的

4、靶細(xì)胞肺有四十多種細(xì)胞，其中外源性化學(xué)物的靶細(xì)胞有以下幾種:毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞無纖毛支氣管上皮細(xì)胞（clara細(xì)胞）氣管纖毛上皮細(xì)胞I型肺泡上皮細(xì)胞II型肺泡上皮細(xì)胞肺泡巨噬細(xì)胞910/5/2022肺毒物作用的靶細(xì)胞肺有四十多種細(xì)胞，其中外源性化學(xué)物的靶細(xì)胞肺毒物作用的靶細(xì)胞肺有四十多種細(xì)胞，其中外源性化學(xué)物的靶細(xì)胞有以下幾種:毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞無纖毛支氣管上皮細(xì)胞（clara細(xì)胞）氣管纖毛上皮細(xì)胞I型肺泡上皮細(xì)胞II型肺泡上皮細(xì)胞肺泡巨噬細(xì)胞是氣血屏障的重要組成部分，損傷和神經(jīng)反射有關(guān)1010/5/2022肺毒物作用的靶細(xì)胞肺有四十多種細(xì)胞，其中外源性化學(xué)物的靶細(xì)胞肺毒物作用的靶細(xì)胞肺有四十多種

5、細(xì)胞，其中外源性化學(xué)物的靶細(xì)胞有以下幾種:毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞無纖毛支氣管上皮細(xì)胞（clara細(xì)胞）纖毛上皮細(xì)胞I型肺泡上皮細(xì)胞II型肺泡上皮細(xì)胞肺泡巨噬細(xì)胞分泌粘液粘附異物，抗氧化、清除自由基1110/5/2022肺毒物作用的靶細(xì)胞肺有四十多種細(xì)胞，其中外源性化學(xué)物的靶細(xì)胞肺毒物作用的靶細(xì)胞肺有四十多種細(xì)胞，其中外源性化學(xué)物的靶細(xì)胞有以下幾種:毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞無纖毛支氣管上皮細(xì)胞（clara細(xì)胞）纖毛上皮細(xì)胞I型肺泡上皮細(xì)胞II型肺泡上皮細(xì)胞肺泡巨噬細(xì)胞終末細(xì)支氣管管壁上的無纖毛上皮細(xì)胞。Clara細(xì)胞含大量細(xì)胞色素P-450酶系，能較強(qiáng)代謝外源化合物1210/5/2022肺毒物作用的靶細(xì)胞肺有

6、四十多種細(xì)胞，其中外源性化學(xué)物的靶細(xì)胞肺毒物作用的靶細(xì)胞肺有四十多種細(xì)胞，其中外源性化學(xué)物的靶細(xì)胞有以下幾種:毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞無纖毛支氣管上皮細(xì)胞（clara細(xì)胞）纖毛上皮細(xì)胞I型肺泡上皮細(xì)胞II型肺泡上皮細(xì)胞肺泡巨噬細(xì)胞氣管和支氣管的主要細(xì)胞，由中樞系統(tǒng)控制定向運(yùn)動(dòng)排除異物，外來化學(xué)物易使結(jié)構(gòu)發(fā)生變化1310/5/2022肺毒物作用的靶細(xì)胞肺有四十多種細(xì)胞，其中外源性化學(xué)物的靶細(xì)胞肺毒物作用的靶細(xì)胞肺有四十多種細(xì)胞，其中外源性化學(xué)物的靶細(xì)胞有以下幾種:毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞無纖毛支氣管上皮細(xì)胞（clara細(xì)胞）纖毛上皮細(xì)胞I型肺泡上皮細(xì)胞II型肺泡上皮細(xì)胞肺泡巨噬細(xì)胞覆蓋肺泡表面積的95%提供完整

7、而薄的氣體交換表面，使氣體容易通過，易受不可逆性損傷1410/5/2022肺毒物作用的靶細(xì)胞肺有四十多種細(xì)胞，其中外源性化學(xué)物的靶細(xì)胞肺毒物作用的靶細(xì)胞肺有四十多種細(xì)胞，其中外源性化學(xué)物的靶細(xì)胞有以下幾種:毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞無纖毛支氣管上皮細(xì)胞（clara細(xì)胞）纖毛上皮細(xì)胞I型肺泡上皮細(xì)胞II型肺泡上皮細(xì)胞肺泡巨噬細(xì)胞含有微粒體混合功能氧化酶系可代謝外來化學(xué)物；形成肺泡表面活性物質(zhì)；可在I 型上皮細(xì)胞受損后轉(zhuǎn)化為I型，導(dǎo)致氣血屏障增厚，氣體彌散發(fā)生障礙1510/5/2022肺毒物作用的靶細(xì)胞肺有四十多種細(xì)胞，其中外源性化學(xué)物的靶細(xì)胞肺毒物作用的靶細(xì)胞肺有四十多種細(xì)胞，其中外源性化學(xué)物的靶細(xì)胞有以

8、下幾種:毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞無纖毛支氣管上皮細(xì)胞（clara細(xì)胞）纖毛上皮細(xì)胞I型肺泡上皮細(xì)胞II型肺泡上皮細(xì)胞肺泡巨噬細(xì)胞位于肺泡隔上或游走于肺泡腔中；吞噬清除顆粒，起免疫防御作用1610/5/2022肺毒物作用的靶細(xì)胞肺有四十多種細(xì)胞，其中外源性化學(xué)物的靶細(xì)胞第一節(jié) 藥物肺臟毒性作用的基本原理*藥物和毒物的沉積部位與其肺毒性密切相關(guān)氣體固體微?；蛐〉?710/5/2022第一節(jié) 藥物肺臟毒性作用的基本原理*藥物和毒物的沉積部位與其藥物肺臟毒性作用基本原理氣體在肺內(nèi)所能達(dá)到深度取決于水溶性高水溶性直接在鼻腔內(nèi)被吸收，二氧化硫，相對(duì)無害但如果被微?；驓忪F劑吸收后，則可通過鼻咽部到達(dá)肺的深部相對(duì)不溶

9、性進(jìn)入肺小氣道和肺泡，二氧化氮極難溶通過呼吸道，進(jìn)入肺循環(huán)，如一氧化碳和硫化氫1810/5/2022藥物肺臟毒性作用基本原理氣體在肺內(nèi)所能達(dá)到深度取決于水溶性1藥物肺臟毒性作用基本原理*微粒的沉積（或小滴） *影響微粒沉積部位的因素主要取決于微粒的大小微粒沉積到呼吸道前其大小可能發(fā)生變化肺的解剖和氣流方式的共同作用微粒的數(shù)目、形狀、表面積也有一定作用1910/5/2022藥物肺臟毒性作用基本原理*微粒的沉積（或小滴）1910/2/藥物肺臟毒性作用基本原理*藥物微粒的沉積機(jī)理 （肺泡區(qū)能有效的沉積直徑小于5m而大于0.003 m的微粒）攔截?cái)r截作用對(duì)于纖維的沉積重要碰撞運(yùn)動(dòng)軌跡距氣道表面足夠近，

10、氣流發(fā)生改變沉降直徑大于o5 m微粒擴(kuò)散（布郎運(yùn)動(dòng)）：是直徑小于o5 m微粒沉積的一種重要機(jī)制2010/5/2022藥物肺臟毒性作用基本原理*藥物微粒的沉積機(jī)理 （肺泡區(qū)能有效藥物肺臟毒性作用基本原理*藥物沉積還與 呼吸方式有關(guān)平靜呼吸：大部分吸入的微粒又被呼出去運(yùn)動(dòng)時(shí)：大量微粒被高速吸入，大氣道的碰撞和小氣道和肺泡的沉降和擴(kuò)散作用明顯增強(qiáng)屏息：增加沉降和擴(kuò)散2110/5/2022藥物肺臟毒性作用基本原理*藥物沉積還與 呼吸方式有關(guān)2110藥物肺臟毒性作用基本原理*藥物沉積還與氣道情況有關(guān)慢性支氣管炎氣道完全和不完全性阻塞，氣體通過形成時(shí)噴射氣流，增加微粒的碰撞和擴(kuò)散小氣道沉積增加吸入刺激性藥

11、物（如吸煙）支氣管收縮，能增加氣管、支氣管處微粒的沉積2210/5/2022藥物肺臟毒性作用基本原理*藥物沉積還與氣道情況有關(guān)2210/藥物肺臟毒性作用基本原理三、氣道反應(yīng)大氣道周圍分布支氣管平滑肌，有助于肺的膨脹和收縮維持氣道的張力和直徑支氣管平滑肌的張力由自主神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)氣管和大支氣管處存在感受器，受到刺激后可產(chǎn)生反射性收縮內(nèi)臟神經(jīng)系統(tǒng)交感神經(jīng)副交感神經(jīng)2310/5/2022藥物肺臟毒性作用基本原理三、氣道反應(yīng)內(nèi)臟神經(jīng)系統(tǒng)2310/2藥物肺臟毒性作用基本原理支氣管激發(fā)試驗(yàn):檢測(cè)人或動(dòng)物對(duì)一定量乙酰膽堿樣藥物敏感性.乙酰膽堿樣藥物+膽堿能受體cGMP平滑肌收縮2410/5/2022藥物肺臟毒

12、性作用基本原理支氣管激發(fā)試驗(yàn):檢測(cè)人或動(dòng)物對(duì)一定量藥物肺臟毒性作用基本原理四、肺水腫（多見于急性肺毒性作用）呼吸道是某些藥物的主要吸收部位如白草枯*可被I型和II型肺泡細(xì)胞主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)而攝取活化為自由基急性中毒產(chǎn)生肺水腫，慢性毒性作用導(dǎo)致肺纖維化2510/5/2022藥物肺臟毒性作用基本原理四、肺水腫（多見于急性肺毒性作用）2藥物肺臟毒性作用基本原理毒性肺水腫的生物學(xué)后果急性肺結(jié)構(gòu)和功能損傷肺泡毛細(xì)血管屏障通透性 水腫液產(chǎn)生水腫液改變通氣/血流比值，限制O2/CO2彌散2610/5/2022藥物肺臟毒性作用基本原理毒性肺水腫的生物學(xué)后果2610/2/藥物肺臟毒性作用基本原理毒性肺水腫的生物學(xué)后果水

13、腫消退后的結(jié)構(gòu)和功能的異常不可逆損傷無法修復(fù)如四氧嘧啶引起的肺泡-毛細(xì)血管間隔剝脫完全恢復(fù)應(yīng)用組胺實(shí)質(zhì)性損傷/或過度增殖修復(fù)反應(yīng)肺纖維化（慢性肺毒性作用）2710/5/2022藥物肺臟毒性作用基本原理毒性肺水腫的生物學(xué)后果2710/2/藥物肺臟毒性作用基本原理毒性肺水腫*動(dòng)物實(shí)驗(yàn)時(shí)肺含水量的測(cè)定通常用于定量分析肺水腫的程度。含水百分比=（濕重-干重）/濕重 100干重百分比=干重/濕重 100含水量=水（毫升數(shù)）/干重2810/5/2022藥物肺臟毒性作用基本原理毒性肺水腫2810/2/2022藥物肺臟毒性作用基本原理五、呼吸道損傷病理變化上皮細(xì)胞充血、扁平上皮細(xì)胞或變異上皮細(xì)胞增生、潰瘍，甚

14、至癌變2910/5/2022藥物肺臟毒性作用基本原理五、呼吸道損傷2910/2/2022藥物肺臟毒性作用基本原理呼吸道損傷(人與實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的差異)呼吸系統(tǒng)解剖結(jié)構(gòu)鼻粘膜面積大鼠單位體重的鼻粘膜面積遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于人類活動(dòng)特點(diǎn)夜間活動(dòng)的動(dòng)物如大鼠在夜間按原單位暴露劑量比白天接受的大3010/5/2022藥物肺臟毒性作用基本原理呼吸道損傷(人與實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的差異)30藥物肺臟毒性作用基本原理呼吸道損傷的作用方式1.直接損傷刺激鼻部神經(jīng)末梢，產(chǎn)生防御反應(yīng)毒物繼續(xù)存在，導(dǎo)致細(xì)胞壞死和肺泡壁通透性增加具有隱匿性的氣體，如鹽酸、NO2等首先引起呼吸道輕微損傷，潛伏期后肺泡區(qū)的上皮屏障開始滲漏，可發(fā)生致命性的遲發(fā)性肺水腫

15、3110/5/2022藥物肺臟毒性作用基本原理呼吸道損傷的作用方式3110/2/2藥物肺臟毒性作用基本原理呼吸道損傷的作用方式2.具有高度活性的分子通過反應(yīng)產(chǎn)物產(chǎn)生損害作用臭氧分解脂肪酸和其他底物產(chǎn)生醛類自由基反應(yīng)產(chǎn)生活性氧這種損害作用呈級(jí)聯(lián)放大和博萊霉素、氧毒性、白草枯毒性、石棉纖維的致癌作用等有關(guān)3210/5/2022藥物肺臟毒性作用基本原理呼吸道損傷的作用方式和博萊霉素、氧毒藥物肺臟毒性作用基本原理呼吸道損傷3.異物的代謝有時(shí)也與肺損傷的發(fā)病機(jī)理有關(guān)肺內(nèi)存在大多數(shù)與異物代謝有關(guān)的酶,某些酶可在特定化合物誘導(dǎo)下大量產(chǎn)生,可能與疾病(腫瘤)的發(fā)生有關(guān)細(xì)胞色素P450 異構(gòu)酶在肺內(nèi)的水平較高,

16、吸煙可誘導(dǎo)細(xì)胞色素P450 異構(gòu)酶激活，和肺癌發(fā)生有關(guān)3310/5/2022藥物肺臟毒性作用基本原理呼吸道損傷3310/2/2022藥物肺臟毒性作用基本原理六、肺毒性介質(zhì)毒物誘導(dǎo)的肺損傷中有一些細(xì)胞因子或信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的作用,是目前毒物致肺損傷機(jī)制研究的焦點(diǎn)研究方法細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)分析吸入毒性物質(zhì)的動(dòng)物和志愿者的肺部灌注液成分3410/5/2022藥物肺臟毒性作用基本原理六、肺毒性介質(zhì)3410/2/2022藥物肺臟毒性作用基本原理常見肺毒性介質(zhì)血小板源性生長(zhǎng)因子、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子、肺腫瘤壞死因子等參與導(dǎo)致肺纖維化的級(jí)聯(lián)反應(yīng)白介素家族參與肺上皮細(xì)胞損傷PG參與肺細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)細(xì)胞表面粘附因子的功能和它們與

17、細(xì)胞間質(zhì)間的相互作用以及對(duì)炎性細(xì)胞遷移的控制是當(dāng)前研究的熱點(diǎn)3510/5/2022藥物肺臟毒性作用基本原理常見肺毒性介質(zhì)3510/2/2022第二節(jié) 藥物對(duì)呼吸系統(tǒng)的毒性作用藥物對(duì)呼吸系統(tǒng)的最重要作用是呼吸抑制3610/5/2022第二節(jié) 藥物對(duì)呼吸系統(tǒng)的毒性作用藥物對(duì)呼吸系統(tǒng)的最重要作用藥物對(duì)呼吸系統(tǒng)的毒性作用嗎啡 腦呼吸中樞中毒 呼吸抑制3710/5/2022藥物對(duì)呼吸系統(tǒng)的毒性作用嗎啡3710/2/2022藥物對(duì)呼吸系統(tǒng)的毒性作用箭毒生物堿阻斷神經(jīng)肌肉接點(diǎn)的N-膽堿受體神經(jīng)沖動(dòng)信息傳遞受阻呼吸肌松弛麻痹3810/5/2022藥物對(duì)呼吸系統(tǒng)的毒性作用箭毒生物堿3810/2/2022藥物對(duì)呼

18、吸系統(tǒng)的毒性作用氫二（杏仁、白果等）釋放氫氰酸抑制細(xì)胞色素氧化導(dǎo)致細(xì)胞缺氧麻痹呼吸中樞3910/5/2022藥物對(duì)呼吸系統(tǒng)的毒性作用氫二（杏仁、白果等）3910/2/2藥物對(duì)呼吸系統(tǒng)的毒性作用*吸毒直接刺激 呼吸道特異性毒性 營(yíng)養(yǎng)不良和感染等破壞呼吸系統(tǒng)4010/5/2022藥物對(duì)呼吸系統(tǒng)的毒性作用*吸毒4010/2/2022藥物對(duì)呼吸系統(tǒng)的毒性作用局部麻醉呼吸系統(tǒng)感染肝炎、心內(nèi)膜炎等慢性咽炎、鼻炎和鼻竇炎劇烈胸痛和呼吸困難抑制腦干延髓導(dǎo)致呼吸抑制可卡因4110/5/2022藥物對(duì)呼吸系統(tǒng)的毒性作用可卡因4110/2/2022藥物對(duì)呼吸系統(tǒng)的毒性作用嗅甲烷氣體特高濃度 高濃度 較低濃度中樞麻痹

19、、呼吸抑制 延遲性肺水腫皮膚 神經(jīng)系統(tǒng) 呼吸系統(tǒng)灼傷、皮炎 興奮抑制昏迷 肺炎、肺水腫4210/5/2022藥物對(duì)呼吸系統(tǒng)的毒性作用嗅甲烷氣體4210/2/2022藥物對(duì)呼吸系統(tǒng)的毒性作用TDI（甲苯二異氰酸脂）異氫基團(tuán)與體內(nèi)蛋白的蛋白質(zhì)氨基結(jié)合異性蛋白誘發(fā)變態(tài)反應(yīng)支氣管哮喘4310/5/2022藥物對(duì)呼吸系統(tǒng)的毒性作用TDI（甲苯二異氰酸脂）4310/2第三節(jié) 常用呼吸藥吸入類（噴劑）抗炎癥劑巨細(xì)胞穩(wěn)定劑：色苷氨酸、奈多羅米鈉抑制巨細(xì)胞在免疫反發(fā)生時(shí)的活性抗炎癥的類固醇類藥減輕過敏反應(yīng)的癥狀抑制過敏反應(yīng)對(duì)因主要對(duì)癥，輔助對(duì)因4410/5/2022第三節(jié) 常用呼吸藥吸入類（噴劑）對(duì)因主要對(duì)癥，

20、輔助對(duì)因4常用呼吸藥鼻腔內(nèi)給藥（滴鼻劑）色苷酸鈉作用機(jī)制抑制巨細(xì)胞活性作用部位鼻腔內(nèi)粘膜抑制巨細(xì)胞活性類固醇類治因兼治“表”鼻炎癥狀4510/5/2022常用呼吸藥鼻腔內(nèi)給藥（滴鼻劑）4510/2/2022常用呼吸藥呼吸藥的劑型溶劑或混懸劑藥物本身的可溶性大小藥物所要作用部位的解剖生理特征4610/5/2022常用呼吸藥呼吸藥的劑型4610/2/2022常用呼吸藥呼吸藥臨床前期研究計(jì)劃包含內(nèi)容常規(guī)：給藥時(shí)間、給藥劑量*特殊：免疫毒性、生殖毒性、給藥器具及其特殊釋放物質(zhì)、賦形劑等4710/5/2022常用呼吸藥呼吸藥臨床前期研究計(jì)劃包含內(nèi)容4710/2/202呼吸藥給藥器具的安全性評(píng)價(jià)給藥器具如

21、定量吸入器（MDI）的臨床前毒性研究材料、給藥器具和動(dòng)物制劑綜合進(jìn)行的毒理研究4810/5/2022呼吸藥給藥器具的安全性評(píng)價(jià)給藥器具如定量吸入器（MDI）呼吸藥給藥器具的安全性評(píng)價(jià)非水性液體制劑不與非水性液體制劑藥物接觸的藥具體外測(cè)量其釋放物根據(jù)美國(guó)藥典（USP）生物測(cè)定的標(biāo)準(zhǔn)安全評(píng)估與藥物持續(xù)接觸的藥具（瓶?jī)?nèi)橡皮、內(nèi)壁涂料等）適當(dāng)有機(jī)溶劑確定多種釋放物的釋放性狀受試藥物或安慰劑使用時(shí)可能釋放的釋放物的性狀和特征各種釋放物的理化特征及毒性數(shù)據(jù)4910/5/2022呼吸藥給藥器具的安全性評(píng)價(jià)非水性液體制劑4910/2/202呼吸藥給藥器具的安全性評(píng)價(jià)水性制劑根據(jù)USP標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行水溶釋放物的生物測(cè)定，化學(xué)分析可能的釋放物藥物有效期結(jié)束時(shí)的實(shí)際釋放量進(jìn)行測(cè)定5010/5/2022呼吸藥給藥器具的安全性評(píng)價(jià)水性制劑5010/2/2022呼吸藥給藥器具的安全性評(píng)價(jià)干粉制劑主要考慮人體對(duì)給藥器具的可接受性使用已獲批準(zhǔn)的藥物所用的給藥器具或已知材料的毒性數(shù)據(jù)佐證如無以上數(shù)據(jù)，采用與水性制劑相同的方法測(cè)定5110/5/2022呼吸藥給藥器具的安全性評(píng)價(jià)干粉制劑5110/2/2022呼吸藥給藥器具的安全性評(píng)價(jià)改變制劑的包裝及包裝材料比較新包裝和已獲批準(zhǔn)的包裝，如果新包裝的釋放物其特征在質(zhì)與量上均同舊包裝一致，則不需要進(jìn)行新的毒理學(xué)試驗(yàn)存在差異時(shí)需進(jìn)行必要的