制藥企業(yè)生產(chǎn)環(huán)境監(jiān)控培訓(xùn)內(nèi)容

1、關(guān)于制藥企業(yè)生產(chǎn)環(huán)境監(jiān)控培訓(xùn)內(nèi)容第1頁，共45頁，2022年，5月20日，12點(diǎn)10分，星期四什么是環(huán)境監(jiān)測？ 環(huán)境監(jiān)測是用于評價生產(chǎn)環(huán)境控制效果的一種工具。 對于有微生物質(zhì)量要求的藥品生產(chǎn)而言，藥品制造廠房潔凈生產(chǎn)區(qū)和其它控制環(huán)境過程都是藥品生產(chǎn)保證程序中的一個重要部分。第2頁，共45頁，2022年，5月20日，12點(diǎn)10分，星期四環(huán)境控制程序 為了確保生產(chǎn)環(huán)境能夠持續(xù)穩(wěn)定地符合藥品生產(chǎn)的要求，必須建立完整的環(huán)境控制程序，主要內(nèi)容包括： 合理的廠房設(shè)施設(shè)計與維護(hù) 文件系統(tǒng) 經(jīng)過驗(yàn)證的清潔和消毒程序 可靠的工藝控制 良好的設(shè)施管理 有效的潔凈區(qū)出入控制 有效的培訓(xùn)、資格確認(rèn)和評價程序 原料與設(shè)

2、備的質(zhì)量保證第3頁，共45頁，2022年，5月20日，12點(diǎn)10分，星期四環(huán)境監(jiān)測數(shù)據(jù)采集的執(zhí)行需符合GMP要求 主管環(huán)境監(jiān)測程序的人員必須具備足夠的科學(xué)知識，并經(jīng)過適當(dāng)?shù)呐嘤?xùn)和授權(quán)。 所使用的設(shè)備系統(tǒng)必須經(jīng)過驗(yàn)證，培養(yǎng)基必須用恰當(dāng)?shù)姆椒ㄖ苽?，所有?guī)程必須以書面方式確定并遵照執(zhí)行。 取樣點(diǎn)的選擇和監(jiān)測頻率。 警戒和糾偏標(biāo)準(zhǔn) 建立書面文件體系以確定偏差 對超警戒和/或糾偏數(shù)據(jù)所做的任何措施都應(yīng)該有一個反饋機(jī)制來進(jìn)行跟蹤。所有數(shù)據(jù)應(yīng)當(dāng)進(jìn)行記錄和趨勢分析。第4頁，共45頁，2022年，5月20日，12點(diǎn)10分，星期四取樣點(diǎn)的選擇 取樣應(yīng)有代表性，應(yīng)當(dāng)有助于找出關(guān)于特定規(guī)程、設(shè)備、原料以及工藝方面的真

3、正或潛在的污染問題。 不要帶入污染。如果取樣人員自己受到污染，那么在取樣過程中也非常可能會對產(chǎn)品造成污染。第5頁，共45頁，2022年，5月20日，12點(diǎn)10分，星期四取樣點(diǎn)的選擇需考慮的因素 微生物污染最有可能對產(chǎn)品質(zhì)量造成負(fù)面影響的位置。 最能夠體現(xiàn)在真正生產(chǎn)中最嚴(yán)重的微生物增殖的位置 是否有統(tǒng)計方面的考慮，是否基于網(wǎng)格狀分布 能夠代表在清潔、滅菌或消毒過程中最難以達(dá)到的區(qū)域 可能有助于污染擴(kuò)散的活動 在指定位點(diǎn)的取樣活動是否會干擾環(huán)境，從而造成取樣結(jié)果的錯誤或直接污染產(chǎn)品第6頁，共45頁，2022年，5月20日，12點(diǎn)10分，星期四取樣點(diǎn)的選擇 取樣的位置，選擇導(dǎo)致產(chǎn)品生物負(fù)荷增高的因素

4、取樣和監(jiān)測。 與產(chǎn)品接觸的來源，包括壓縮氣體 室內(nèi)空氣 生產(chǎn)設(shè)備 工具 關(guān)鍵位置表面 存儲容器，傳送帶 人員的手套 水 不與產(chǎn)品接觸的來源，墻壁、地板、天花板、門、椅子、桌子、檢測設(shè)備以及通道。第7頁，共45頁，2022年，5月20日，12點(diǎn)10分，星期四取樣頻率 取樣頻率必須能夠確定系統(tǒng)的潛在缺陷 單一的取樣方案并不適用于所有的環(huán)境 根據(jù)實(shí)際操作變更，藥典要求，顯著微生物污染變化趨勢 新增設(shè)備或公用工程和房間的新建等因素，可以進(jìn)行臨時或永久性的取樣頻率變更 單個監(jiān)測點(diǎn)的頻率可以低于整個系統(tǒng)或區(qū)域的頻率 降低監(jiān)測頻率前，必須對照目前與所擬定的頻率回顧歷史數(shù)據(jù)第8頁，共45頁，2022年，5月2

5、0日，12點(diǎn)10分，星期四警戒和糾偏標(biāo)準(zhǔn) 標(biāo)準(zhǔn)的設(shè)立用于確定潛在或真實(shí)的性能偏差，確定變化及變化的程度，以便在產(chǎn)品質(zhì)量受到負(fù)面影響之前及時采取糾偏措施 并不是所有情況都需要設(shè)立警戒和糾偏標(biāo)準(zhǔn) 一般來說，糾偏標(biāo)準(zhǔn)都由法規(guī)或行業(yè)指南確定，而警戒標(biāo)準(zhǔn)則由環(huán)境監(jiān)測的歷史數(shù)據(jù)分析確定第9頁，共45頁，2022年，5月20日，12點(diǎn)10分，星期四污染菌的鑒定菌落形態(tài)革蘭氏染色結(jié)果自動或手動鑒定系統(tǒng)等第10頁，共45頁，2022年，5月20日，12點(diǎn)10分，星期四污染菌的鑒定可用于下列情況的調(diào)查：無菌檢查結(jié)果陽性培養(yǎng)基灌封結(jié)果陽性警戒糾偏標(biāo)準(zhǔn)偏離殺菌劑耐受增強(qiáng)的微生物引入第11頁，共45頁，2022年，5月

6、20日，12點(diǎn)10分，星期四污染菌的鑒定 如檢測到之前未出現(xiàn)的菌，表明系統(tǒng)發(fā)生變化，需進(jìn)行調(diào)查。 分離菌鑒定結(jié)果可以被用作分析污染源的有效證據(jù)。比如微球菌常常能在皮膚上發(fā)現(xiàn)，假單胞菌則與水有關(guān)。第12頁，共45頁，2022年，5月20日，12點(diǎn)10分，星期四調(diào)查/糾偏措施 調(diào)查和糾偏措施的步驟應(yīng)該以書面計劃的形式預(yù)先確定。 開始調(diào)查或糾偏措施前必須排除取樣和實(shí)驗(yàn)室誤差的可能。 通知恰當(dāng)?shù)墓芾碚?開始調(diào)查以確定在特定參數(shù)下產(chǎn)生偏差的原因和結(jié)果 進(jìn)行糾偏措施以解決問題 跟蹤回顧以評估糾偏措施的效果第13頁，共45頁，2022年，5月20日，12點(diǎn)10分，星期四藥品制造系統(tǒng)環(huán)境監(jiān)測點(diǎn)水壓縮空氣空氣監(jiān)

7、測設(shè)備表面監(jiān)測人員監(jiān)測第14頁，共45頁，2022年，5月20日，12點(diǎn)10分，星期四水的監(jiān)測 水系統(tǒng)的取樣應(yīng)與生產(chǎn)規(guī)范保持一致性 選擇分配系統(tǒng)的取樣點(diǎn)，應(yīng)能夠證明整個分配系統(tǒng)的微生物污染水平 取樣后盡快進(jìn)行微生物檢測。如果無法立刻進(jìn)行，應(yīng)當(dāng)將樣品于冰箱中冷藏，一般檢測時間不得晚于取樣之后24小時第15頁，共45頁，2022年，5月20日，12點(diǎn)10分，星期四壓縮空氣的監(jiān)測 減壓閥 用于加壓或者覆蓋無菌盛液器中產(chǎn)品的壓縮氣體應(yīng)該通過疏水性的空氣過濾裝置過濾后進(jìn)行取樣 用于無菌環(huán)境的壓縮空氣應(yīng)通過無菌級過濾器的過濾第16頁，共45頁，2022年，5月20日，12點(diǎn)10分，星期四空氣的監(jiān)測 包括活

8、性和非活性懸浮粒子的監(jiān)測 監(jiān)測活性微粒的技術(shù)主要受限于以下幾點(diǎn)： 可用的設(shè)備 在所獲取的空氣中證實(shí)微生物存在所需要的時間 當(dāng)結(jié)果出現(xiàn)偏差時無法適時進(jìn)行重新取樣 持續(xù)監(jiān)測困難，例如培養(yǎng)基風(fēng)干第17頁，共45頁，2022年，5月20日，12點(diǎn)10分，星期四空氣的監(jiān)測非活性懸浮粒子的監(jiān)測：粒子計數(shù)器活性微生物監(jiān)測：沉降碟與主動空氣取樣第18頁，共45頁，2022年，5月20日，12點(diǎn)10分，星期四設(shè)備表面監(jiān)測接觸碟法可彎曲薄膜法擦拭法表面清洗法第19頁，共45頁，2022年，5月20日，12點(diǎn)10分，星期四人員的監(jiān)測人是無菌環(huán)境中最主要的污染源。對所有進(jìn)入無菌環(huán)境的人員都要進(jìn)行培訓(xùn)：人員衛(wèi)生微生物學(xué)

9、介紹無菌操作更衣規(guī)范 在個人經(jīng)過培訓(xùn)之后，仍需要完成常規(guī)的服裝和手套指印微生物監(jiān)測，以持續(xù)評價其無菌操作的規(guī)范性。第20頁，共45頁，2022年，5月20日，12點(diǎn)10分，星期四人員的監(jiān)測無菌生產(chǎn)區(qū)域人員資格確認(rèn)個人衛(wèi)生和習(xí)慣 頭發(fā)、皮膚、指甲以及衣服的清潔 不用化妝品、指甲油、美甲、指甲膠，不食用口香糖和糖果 在潔凈區(qū)內(nèi)不吃、喝或咀嚼任何食品飲料 不抽煙患病 所有感冒、流感、感染、受傷或者曬傷都需要報告 所有疾病或慢性皮膚癥狀第21頁，共45頁，2022年，5月20日，12點(diǎn)10分，星期四人員的監(jiān)測衣著 要求穿著專用的車間或潔凈區(qū)制服 不佩戴手表或者外露的珠寶首飾 需要穿著有防護(hù)性質(zhì)的服裝微

10、生物學(xué)知識的介紹 微生物不同種類的一般來源無菌操作技術(shù)的介紹 更衣規(guī)范 參加無菌灌封以證明人員的無菌操作水平 所有的培訓(xùn)和資格確認(rèn)活動都應(yīng)該通過文件的形式記錄下來，并作為雇員檔案的一部分保存。第22頁，共45頁，2022年，5月20日，12點(diǎn)10分，星期四當(dāng)前潔凈度認(rèn)證和監(jiān)測的標(biāo)準(zhǔn)潔凈度人工巡檢和在線監(jiān)測的應(yīng)用和解讀第23頁，共45頁，2022年，5月20日，12點(diǎn)10分，星期四無菌藥品污染來源與控制第24頁，共45頁，2022年，5月20日，12點(diǎn)10分，星期四GMP的核心 第三條 本規(guī)范作為質(zhì)量管理體系的一部分，說藥品生產(chǎn)管理和質(zhì)量控制的基本要求，旨在最大限度地降低藥品生產(chǎn)過程中污染、交叉

11、污染以及混淆、差錯等風(fēng)險，確保持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊要求的藥品。第25頁，共45頁，2022年，5月20日，12點(diǎn)10分，星期四污染種類污染類型示例來源處理方法非活性粒子金屬斑點(diǎn)服裝纖維設(shè)備員工服裝外界空氣水供應(yīng)浮游粒子通過HEPA過濾接觸地方清洗和滅菌水純化系統(tǒng)活性微生物細(xì)菌霉菌支原體病毒人員水外界空氣設(shè)備，工具，內(nèi)包材輔料，原料藥限制無菌核心干擾浮游粒子通過HEPA過濾液體無菌過濾（0.2m）組分蒸汽滅菌或輻射滅菌內(nèi)毒素來自某種生物（通常為水生）的細(xì)胞壁殘渣暴露一段時間之后的濕設(shè)備更換零部件或者容器/密封裝置熱氫氧化鈉溶液高溫（200）根據(jù)時間決定第26頁，共45頁，2022年

12、，5月20日，12點(diǎn)10分，星期四污染的來源與控制人員 A/B級潔凈區(qū)：應(yīng)當(dāng)用頭罩將所有頭發(fā)以及胡須等相關(guān)部位全部遮蓋，頭罩應(yīng)當(dāng)塞進(jìn)衣領(lǐng)內(nèi)，應(yīng)當(dāng)戴口罩以防散發(fā)飛沫，必要時戴防護(hù)目鏡。應(yīng)當(dāng)戴經(jīng)滅菌且無顆粒物（如滑石粉）散發(fā)的橡膠或塑料手套，穿經(jīng)滅菌或消毒的腳套，褲腿應(yīng)當(dāng)塞進(jìn)腳套內(nèi)，袖口應(yīng)當(dāng)塞進(jìn)手套內(nèi)。工作服應(yīng)為滅菌的連體工作服，不脫落纖維或微粒，并能滯留身體散發(fā)的微粒。 應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程更衣和洗手，盡可能減少對潔凈區(qū)的污染或?qū)⑽廴疚飵霛崈魠^(qū)。 風(fēng)箱效應(yīng)第27頁，共45頁，2022年，5月20日，12點(diǎn)10分，星期四污染的來源與去除設(shè)備濕熱滅菌 所有的帶滅菌物品均須按規(guī)定的要求處理，以獲得良好的

13、滅菌效果，滅菌工藝的設(shè)計應(yīng)當(dāng)保證符合滅菌要求。 應(yīng)當(dāng)通過驗(yàn)證確認(rèn)滅菌設(shè)備腔室內(nèi)待滅菌產(chǎn)品和物品的裝載方式。 氣體層、水層、金屬層 洗瓶機(jī)、隧道式烘箱、灌裝機(jī)、凍干機(jī)、軋蓋機(jī)第28頁，共45頁，2022年，5月20日，12點(diǎn)10分，星期四污染的來源與去除物料 無菌連接 產(chǎn)品的轉(zhuǎn)運(yùn) 無菌生產(chǎn)所用的包裝材料、容器、設(shè)備和任何其它物品都應(yīng)當(dāng)滅菌，并通過雙扉滅菌柜進(jìn)入無菌生產(chǎn)區(qū)，或以其它方式進(jìn)入無菌生產(chǎn)區(qū)，但應(yīng)當(dāng)避免引入污染。第29頁，共45頁，2022年，5月20日，12點(diǎn)10分，星期四污染的來源與去除環(huán)境 廠房和車間設(shè)計 壓差設(shè)計 空氣流型 環(huán)境微生物監(jiān)測數(shù)據(jù)，空氣懸浮粒子監(jiān)測數(shù)據(jù) 清潔與消毒 確保

14、有效接觸時間 避免消毒液失效染菌了還在使用 消毒液濃度 第30頁，共45頁，2022年，5月20日，12點(diǎn)10分，星期四潔凈環(huán)境生產(chǎn)區(qū)域表面消毒技術(shù)第31頁，共45頁，2022年，5月20日，12點(diǎn)10分，星期四清洗過程設(shè)計清洗劑和清洗機(jī)制清洗參數(shù)清洗方法可去除的污物需要清洗的設(shè)備殘留限值第32頁，共45頁，2022年，5月20日，12點(diǎn)10分，星期四清洗-案例分析手工清洗 將清洗劑按照體積比配制成相應(yīng)濃度的溶液，現(xiàn)將清洗劑和水按照相應(yīng)的體積分別量好，然后將清洗劑緩慢的倒入量好體積的水中，并輕輕攪拌直到均勻。配制好的溶液可以進(jìn)行零部件和小器具的清洗，可以采用尼龍刷或潔凈抹布進(jìn)行清洗擦拭。如果油

15、污或殘留較重，可以采用提高相應(yīng)的清洗劑濃度來達(dá)到清洗效果。第33頁，共45頁，2022年，5月20日，12點(diǎn)10分，星期四清洗-案例分析攪拌浸泡（適用于大型的罐體設(shè)備） 將罐體用水沖洗掉大部分可見殘留，然后向罐體內(nèi)加入水，然后將相應(yīng)的清洗劑溶液倒入水中，使得最終的濃度，開啟攪拌，讓其工作1小時（如果可以連接管路，可以使用循環(huán)泵進(jìn)行密閉循環(huán)），使得殘留溶劑在清洗劑中，如果還有部分殘留，需要再人工進(jìn)行刷洗。如果殘留較為嚴(yán)重，可以提高濃度。第34頁，共45頁，2022年，5月20日，12點(diǎn)10分，星期四消毒、滅菌過氧化氫-過氧乙酸混合物快速、光譜活性，可殺孢子同效果相當(dāng)?shù)难趸瘎┫啾雀g性小對人員較安

16、全可自滅菌局限 對軟金屬有腐蝕性 需要預(yù)先清潔 對溫度敏感 刺激性氣味第35頁，共45頁，2022年，5月20日，12點(diǎn)10分，星期四擦拭法抹布、拖把材質(zhì)接觸時間8字模式，雙桶法噴灑從最清潔區(qū)域到最臟的區(qū)域從頂部到底部從最關(guān)鍵表面到最不關(guān)鍵表面第36頁，共45頁，2022年，5月20日，12點(diǎn)10分，星期四潔凈室環(huán)境監(jiān)控第37頁，共45頁，2022年，5月20日，12點(diǎn)10分，星期四潔凈狀態(tài)的維持潔凈狀態(tài)的維持通常依靠以下幾類屏障光滑潔凈的表面氣鎖防護(hù)性著裝（頭罩、護(hù)目鏡、操作服、腳套、手套）空調(diào)系統(tǒng)除此之外，人員的正確行為和恰當(dāng)?shù)南敬胧┮脖夭豢缮俚?8頁，共45頁，2022年，5月20日，

17、12點(diǎn)10分，星期四隔離器 較小的封閉空間，操作者不進(jìn)入 關(guān)鍵工藝核心區(qū)（A級）位于D級背景環(huán)境下 操作者只在停產(chǎn)期間打開設(shè)備。人通過手套箱進(jìn)行操作，密閉的工藝加料 去除微生物污染的方式為對隔離器內(nèi)部進(jìn)行氣霧或蒸汽消毒，以及對隔離器內(nèi)部表面局部消毒 操作者與無菌工藝核心相互隔離，使用隔離罩、窗、手套箱、更換配件和部件的傳遞口第39頁，共45頁，2022年，5月20日，12點(diǎn)10分，星期四制藥用水系統(tǒng)的微生物學(xué)監(jiān)控第40頁，共45頁，2022年，5月20日，12點(diǎn)10分，星期四制藥用水的種類飲用水：為天然水經(jīng)凈化處理所得的水。純化水：為飲用水經(jīng)蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其他適宜的方法制備的制藥用水。注射用水：為純化水經(jīng)蒸餾所得的水，應(yīng)符合細(xì)菌內(nèi)毒素試驗(yàn)要求。滅菌注射用水：為注射用水按照注射劑生產(chǎn)工藝制備所得。第41頁，共45頁，2022年，5月20日，12點(diǎn)10分，星期四水系統(tǒng)的微生物污染來源原料水有機(jī)物、硬度、堿度、微生物外源性污染系統(tǒng)未與外界空氣隔絕管道的連接泄漏儲罐上的呼吸口為使用過濾器過濾器泄漏倒流污染，如出水口污染后發(fā)生倒流排氣口堵塞維護(hù)和維修后，如更換活性炭和樹脂的顆粒殘留第42頁，共45頁，2022年，5月20日，12點(diǎn)10分，星期四水系統(tǒng)的微生物污染來源內(nèi)