抗腫瘤抗生素及耐藥對策課件

1、抗腫瘤抗生素及腫瘤細胞的耐藥性王曉然抗腫瘤抗生素及耐藥對策1抗腫瘤抗生素及腫瘤細胞的耐藥性王曉然抗腫瘤抗生素及耐藥對策11. 蒽環(huán)類抗腫瘤抗生素2. 絲裂霉素C3. 博來霉素4. 其他類別的抗生素5. 腫瘤細胞多藥抗性的特征6. 抗腫瘤細胞多藥抗性的新藥開發(fā)策略抗腫瘤抗生素及耐藥對策21. 蒽環(huán)類抗腫瘤抗生素抗腫瘤抗生素及耐藥對策21.1柔紅霉素、多柔比星1963年發(fā)現(xiàn)了柔紅霉素的抗腫瘤作用。之后有發(fā)現(xiàn)了其他蒽環(huán)類抗腫瘤抗生素如多柔比星（阿霉素）、阿克拉霉素等蒽環(huán)類D C B A 抗腫瘤抗生素及耐藥對策31.1柔紅霉素、多柔比星蒽環(huán)類D C B 作用機制：與DNA的嵌入形成2：1的復合物功能基

2、團：B-D：嵌入環(huán)A環(huán)：錨鏈作用氨基糖：與活性有關蒽環(huán)類抗腫瘤抗生素及耐藥對策4作用機制：蒽環(huán)類抗腫瘤抗生素及耐藥對策41.2雙嵌入類化合物雙柔紅霉素WP631、WP652蒽環(huán)類抗腫瘤抗生素及耐藥對策51.2雙嵌入類化合物蒽環(huán)類抗腫瘤抗生素及耐藥對策5丙霉素A、刺霉素（非蒽環(huán)類）抗腫瘤抗生素及耐藥對策6丙霉素A、刺霉素（非蒽環(huán)類）抗腫瘤抗生素及耐藥對策61.3蒽環(huán)類抗生素的其他作用機制與脂質的親和力多柔比星是一種弱堿，它與線粒體中的心磷酯（CL）高，影響NADH脫氫酶等酶的活性，能產生心臟毒性鈣濃度與膜去極化影響線粒體對鈣離子濃度的維持作用，影響心肌質網收集鈣的作用蒽環(huán)類抗腫瘤抗生素及耐藥對策

3、71.3蒽環(huán)類抗生素的其他作用機制蒽環(huán)類抗腫瘤抗生素及耐藥對策金屬離子的絡合作用與Fe3+形成ADR-Fe（）復合物損害心臟的收縮和節(jié)律性產生氧自由基體內經線粒體代謝后產生半醌自由基，導致細胞發(fā)生凋亡蒽環(huán)類抗腫瘤抗生素及耐藥對策8金屬離子的絡合作用蒽環(huán)類抗腫瘤抗生素及耐藥對策81950年日本科學家在微生物發(fā)酵液中發(fā)現(xiàn)了絲裂霉素C（MC）治療乳房、肺、前列腺癌癥的聯(lián)合化療。專一性抗結腸癌此外，選擇性抑制DNA合成、重組和斷裂染色體，姐妹染色體單體交換，誘導細菌SOS效應絲裂霉素C抗腫瘤抗生素及耐藥對策91950年日本科學家在微生物發(fā)酵液中發(fā)現(xiàn)了絲裂霉素C（MC）2.1作用機理代謝后通過與DNA交

4、聯(lián)，抑制腫瘤細胞的DNA復制，類似于烷化劑的作用2.2絲裂霉素的還原性藥物活性人們通過對絲裂霉素產生菌的自我保護機制的研究中發(fā)現(xiàn)，MC對腫瘤缺氧部分有專一性活性，與放療聯(lián)合治療對實體瘤的療效好2.3由MC導致的DNA烷化和交聯(lián)機制絲裂霉素C抗腫瘤抗生素及耐藥對策102.1作用機理絲裂霉素C抗腫瘤抗生素及耐藥對策102.4 MC及其衍生物的還原活化途徑在對苯醌有活性的酶的作用下，MC結構發(fā)生變化，產生了與DNA反應的物質、更好地與DNA發(fā)生交聯(lián)絲裂霉素C衍生物簡介2,7二氨基絲裂烯（苯醌甲基類化合物）KW-2149、BMS-181174（二硫取代類似物）FR66979、FR673、FR90048

5、2（一種鏈霉菌屬發(fā)酵液中提取的發(fā)酵產物）絲裂霉素C抗腫瘤抗生素及耐藥對策112.4 MC及其衍生物的還原活化途徑絲裂霉素C抗腫瘤抗生2.5 絲裂霉素C與DNA交聯(lián)的原理絲裂霉素C抗腫瘤抗生素及耐藥對策122.5 絲裂霉素C與DNA交聯(lián)的原理絲裂霉素C抗腫瘤抗生素及3.1 日本微生物學家梅澤賓夫首先從輪枝鏈霉菌中提取到的抗腫瘤藥物博來霉素，1972年確定了它的結構式，屬于糖肽類抗生素博來霉素抗腫瘤抗生素及耐藥對策133.1 日本微生物學家梅澤賓夫首先從輪枝鏈霉菌中提取到的抗培羅霉素、平陽霉素（博來霉素A5）、博安霉素（博來霉素A6）為其重要的衍生物。泰萊霉素，印度斯坦鏈異壁菌的發(fā)酵產物，第三代博

6、來霉素博來霉素抗腫瘤抗生素及耐藥對策14培羅霉素、平陽霉素（博來霉素A5）、博安霉素（博來霉素A6）3.2 作用機制這類抗腫瘤藥物主要通過斷裂DNA分子產生抗腫瘤作用體內活性成分：博來霉素-金屬-O2-復合物博來霉素抗腫瘤抗生素及耐藥對策153.2 作用機制博來霉素抗腫瘤抗生素及耐藥對策15放線菌素D：與DNA雙鏈緊密結合，干擾DNA的復制與轉錄烯二炔類抗生素卡利霉素等：經代謝后與DNA小溝作用，斷裂DNA鏈黑菌素：柔毛鏈霉菌的發(fā)酵產物，氨基苯醌類抗生素，與金屬離子絡合形成復合物，斷裂染色體、細胞毒性強其他類別的抗腫瘤抗生素抗腫瘤抗生素及耐藥對策16放線菌素D：與DNA雙鏈緊密結合，干擾DNA

7、的復制與轉錄其他多色霉素：與DNA大溝作用，與黃曲霉毒素類似丙霉素A，棘霉素：與雙柔紅霉素作用機理類似色霉素：先在Mg2+的作用下環(huán)化，再嵌入DNA富含GC的區(qū)域，形成色霉素-DNA復合物云南霉素、力達霉素：國產抗腫瘤藥物其他類別的抗腫瘤抗生素抗腫瘤抗生素及耐藥對策17多色霉素：與DNA大溝作用，與黃曲霉毒素類似其他類別的抗腫瘤腫瘤細胞多藥抗性（MDR）哺乳動物細胞對一些特定的細胞毒產物具有耐藥性，并且能發(fā)展成對在臨床上所用的化學結構和作用機制不同的藥物的耐藥性 5.1 MDR的證明：交叉耐藥性、藥物轉運、P-糖蛋白、MDR細胞表型腫瘤細胞多藥抗性的特征抗腫瘤抗生素及耐藥對策18腫瘤細胞多藥抗

8、性（MDR）腫瘤細胞多藥抗性的特征抗腫瘤抗生素5.2 MDR分子遺傳學基因擴增細胞遺傳學具有MDR的細胞，能在電鏡下觀察到染色體異常區(qū)域，如甲氨蝶呤耐藥小鼠細胞，表現(xiàn)為P-糖蛋白基因擴增的異常P-糖蛋白基因家族人體有兩個P-糖蛋白基因家族MDR1和MDR2、這些基因的表達與MDR現(xiàn)象密切腫瘤細胞多藥抗性的特征抗腫瘤抗生素及耐藥對策195.2 MDR分子遺傳學腫瘤細胞多藥抗性的特征抗腫瘤抗生素及P糖蛋白的功能藥物流出泵模型P糖蛋白由約1280個氨基酸，12個跨膜區(qū)域組成，具有ATP結合位點及ATP水解功能能在ATP的驅動下，促進外排親脂性化療藥物。腫瘤細胞多藥抗性的特征抗腫瘤抗生素及耐藥對策20

9、P糖蛋白的功能腫瘤細胞多藥抗性的特征抗腫瘤抗生素及耐藥對策P糖蛋白的組織表達上皮組織中的的P糖蛋白有保護作用。腎、結腸中的P糖蛋白則有促進外排作用。妊娠額子宮中P糖蛋白表達量非常高腫瘤細胞中的P糖蛋白與MDR現(xiàn)象有正相關，但是關系更加復雜，可用體外細胞培養(yǎng)的方法研究（不同細胞機制不同）非P糖蛋白介導的MDR研究發(fā)現(xiàn)，小鼠DNA拓撲異構酶的突變也能引起MDR腫瘤細胞多藥抗性的特征抗腫瘤抗生素及耐藥對策21P糖蛋白的組織表達腫瘤細胞多藥抗性的特征抗腫瘤抗生素及耐藥6.1改變腫瘤細胞的細胞膜通透性針對細胞膜通透性的靶點ATP結合盒式蛋白，科學家研發(fā)了三類抗腫瘤藥物ATP結合盒式蛋白轉運泵抑制劑，如專

10、一性逆轉MDR的哌啶類衍生物VX-710與抗腫瘤藥物的聯(lián)合用藥逆轉MDR的單克隆抗體，如UIC2與環(huán)孢素A合用對抑制長春堿的外排，作用明顯通過基因藥物，對MDR相關基因進行表達調控抗腫瘤細胞多藥抗性新藥開發(fā)策略抗腫瘤抗生素及耐藥對策226.1改變腫瘤細胞的細胞膜通透性抗腫瘤細胞多藥抗性新藥開發(fā)策6.2細胞代謝酶系統(tǒng)的改變與抗腫瘤藥物的開發(fā)谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）、谷胱甘肽-S-轉移酶（GST）、谷胱甘肽還原酶（GSH）對抗腫瘤藥物有滅活作用?？茖W家發(fā)現(xiàn)丁硫氨酸亞砜氨（BSO）能損耗谷胱甘肽還原酶（GSH），逆轉抗腫瘤藥物的耐藥性抗腫瘤細胞多藥抗性新藥開發(fā)策略抗腫瘤抗生素及耐藥對策23

11、6.2細胞代謝酶系統(tǒng)的改變與抗腫瘤藥物的開發(fā)抗腫瘤細胞多藥抗6.3靶酶量、活性或結構改變與抗腫瘤藥物的開發(fā)DNA拓撲異構酶是蒽環(huán)類抗腫瘤藥物的靶點，該酶的改變或含量減少是MDR產生的重要原因，現(xiàn)可應用苯并苯非那宗衍生物作為DNA拓撲異構酶、的抑制劑，并在人源COR-L23細胞株中試驗成功抗腫瘤細胞多藥抗性新藥開發(fā)策略抗腫瘤抗生素及耐藥對策246.3靶酶量、活性或結構改變與抗腫瘤藥物的開發(fā)抗腫瘤細胞多藥6.4凋亡調節(jié)機制與抗腫瘤藥物的開發(fā)bcl-2、p53基因是抑制細胞凋亡的關鍵基因，其中bcl-2基因在14號染色體上，這些基因過度表達能延長腫瘤細胞的壽命。而針對細胞凋亡機制，反義寡核苷酸（As-ODN）治療，尤其是針對bcl-2基因的治療手段已經進入試驗階段。6.5腫瘤營養(yǎng)與新藥開發(fā)腫瘤血管內皮細胞的生長為腫瘤的營養(yǎng)提供保障，是MDR的重要機制之一，可用血管生長抑制劑，如血管生成抑制因子-鰩血管生成抑制因子抗腫瘤細胞多藥抗性新藥開發(fā)策略抗腫瘤抗生素及耐藥對策256.4凋亡調節(jié)機制與抗腫瘤藥物的開發(fā)抗腫瘤細胞多藥抗性新藥開6.6