藥理學腎上腺皮質(zhì)激素類藥示范課件

1、藥理學腎上腺皮質(zhì)激素類藥藥理學腎上腺皮質(zhì)激素類藥（優(yōu)選）藥理學腎上腺皮質(zhì)激素類藥（優(yōu)選）藥理學腎上腺皮質(zhì)激素類藥 腎上腺皮質(zhì) 腎上腺皮質(zhì)皮質(zhì)調(diào)節(jié)系統(tǒng)五、下丘腦-垂體前葉-腎上腺皮質(zhì)調(diào)節(jié)系統(tǒng)二、化學結(jié)構(gòu)及構(gòu)效關(guān)系二、化學結(jié)構(gòu)及構(gòu)效關(guān)系腎上腺皮質(zhì)激素基本結(jié)構(gòu)腎上腺皮質(zhì)激素基本結(jié)構(gòu)腎上腺皮質(zhì)激素維持生理功能必需基團 基本結(jié)構(gòu)為甾核 C3的酮基 C45的雙鍵 C20的羰基腎上腺皮質(zhì)激素維持生理功能必需基團 基本結(jié)構(gòu)為甾核糖皮質(zhì)激素化學結(jié)構(gòu)C17上有OH，C11上有= O或OH； C12的為雙鍵抗炎作用增強、水鹽代謝作用減弱糖皮質(zhì)激素化學結(jié)構(gòu)C17上有OH，C11上有= O或OH； C9引入F，C16引

2、入CH3或OH則抗炎作用更強、水鹽代謝作用更弱C9引入F，C16引入CH3或OH則抗炎作用更強、水鹽代謝作鹽皮質(zhì)激素化學結(jié)構(gòu)C17上無-OH，C11上無O或有O與C18相聯(lián)鹽皮質(zhì)激素化學結(jié)構(gòu)C17上無-OH，C11上無O或有O與C1第一節(jié) 糖皮質(zhì)激素第一節(jié) 糖皮質(zhì)激素 一、體內(nèi)過程 口服、注射均可吸收短效制劑口服12小時起效，作用持續(xù)8 12小時 90%以上與血漿蛋白結(jié)合80%與皮質(zhì)激素轉(zhuǎn)運蛋白（CBG）結(jié)合10%與白蛋白結(jié)合人工合成品與CBG結(jié)合較少(70%) 一、體內(nèi)過程 口服、注射均可吸收 主要在肝中代謝，與葡萄糖醛酸或硫酸結(jié)合，與未結(jié)合部分一起由尿排出 可的松與潑尼松須在肝內(nèi)分別轉(zhuǎn)化為

3、氫化可的松與潑尼松龍而生效嚴重肝功能不全者須給予氫化可的松與潑尼松龍 與肝藥酶誘導劑合用需加大皮質(zhì)激素劑量 主要在肝中代謝，與葡萄糖醛酸或硫酸結(jié)合，與未結(jié)合部分一起藥理學腎上腺皮質(zhì)激素類藥示范課件二、作用機制 經(jīng)典甾體激素作用原理基因效應(yīng)糖皮質(zhì)激素受體介導二、作用機制重要部位的一般感染,防止某些炎癥后遺癥。促進四肢皮下脂肪分解，脂肪重新分布嚴重感染（合用足量有效的抗生素）抗炎作用 抗嚴重感染C12的為雙鍵抗炎作用增強、水鹽代謝作用減弱2)反跳現(xiàn)象及停藥癥狀:低血容量性休克，補液補電解質(zhì)等效果不佳時，合用超大劑量皮質(zhì)激素1）抑制炎性介質(zhì)的產(chǎn)生與釋放C17上有OH，C11上有= O或OH；作用維持

4、受體的折疊狀態(tài)，利于糖皮質(zhì)激GR未活化時與一大分子蛋白質(zhì)復合物結(jié)合欣快（有時出現(xiàn)（優(yōu)選）藥理學腎上腺皮質(zhì)激素類藥A 死亡 100A 死亡長期大量應(yīng)用引起的不良反應(yīng)皮膚病皮炎、濕疹，肛門瘙癢等作用維持受體的折疊狀態(tài)，利于糖皮質(zhì)激（加大劑量給藥，控制癥狀后逐漸減量、停藥）GR未活化時與一大分子蛋白質(zhì)復合物結(jié)合免疫抑制作用與抗過敏作用糖皮質(zhì)激素受體(GR) 由約800個氨基酸構(gòu)成 其C端( 2 區(qū))與GCS結(jié)合； 中央兩個鋅指各結(jié)合4個半胱氨酸，為 DNA結(jié)合區(qū) N端的功能區(qū) 1與DNA結(jié)合后的轉(zhuǎn)錄性基因轉(zhuǎn)移活化及與其他轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合有關(guān) 激素結(jié)合功能區(qū) 2與進入核內(nèi)及形成二聚體有關(guān)重要部位的一般感染

5、,防止某些炎癥后遺癥。糖皮質(zhì)激素受體(GR GR未活化時與一大分子蛋白質(zhì)復合物結(jié)合組成兩個分子的熱休克蛋白90 (Hsp90)； 抑制性蛋白作用維持受體的折疊狀態(tài)，利于糖皮質(zhì)激 素與GR結(jié)合； 避免GR未活化時與靶基因DNA發(fā)生反應(yīng) GR未活化時與一大分子蛋白質(zhì)復合物結(jié)合GR受體激活后的反應(yīng)GCS與GR結(jié)合Hsp90被解離GCSGR復合物活化 進入核內(nèi)與靶基因啟動子序列的糖皮質(zhì)激素反應(yīng)成分（GRE）或負性糖皮質(zhì)激素反應(yīng)成分（nGRE）結(jié)合相應(yīng)轉(zhuǎn)錄增加或減少通過mRNA影響蛋白質(zhì)合成效應(yīng)GR受體激活后的反應(yīng)GCS與GR結(jié)合Hsp90被解離GGR Hsp90（胞漿、無活性） GCs Hsp90 （

6、可重新利用） GCsGR （活化型）進入胞核 與靶基因啟動子（promoter）序列 的糖皮質(zhì)激素反應(yīng)成分（GRE） 結(jié)合， 或與負性糖皮質(zhì)激素 反應(yīng)成分（nGRE，GRE）結(jié)合。 mRNA 轉(zhuǎn)錄或, 影響介質(zhì)蛋白合成（細胞因子，炎癥介質(zhì)及一氧化氮合酶）GR Hsp90（胞漿、無活性） 圖342 糖皮質(zhì)激素對基因轉(zhuǎn)錄的影響圖342 糖皮質(zhì)激素對基因轉(zhuǎn)錄的影響三、藥理作用1、對代謝的影響(小劑量；生理劑量） 1）糖代謝升高血糖（糖原合成 ）2）蛋白質(zhì)代謝負氮平衡（淋巴和皮膚等組織蛋白質(zhì)分解增加，合成抑制）3）脂肪代謝促進四肢皮下脂肪分解，脂肪重新分布4）水電解質(zhì)代謝潴鈉排鉀；利尿；低血鈣三、藥理

7、作用1、對代謝的影響(小劑量；生理劑量）2.抗炎作用（治療量；藥理劑量） 特點: 強大、非特異性、只抗炎不抗菌，只是提高機體對炎癥的耐受能力。非特異性1）對各種原因所致炎癥（物理、化學、生物、免疫等）都有強大的抗炎作用。2） 炎癥的不同時期早期 利端炎癥初期紅、腫、熱、痛癥狀減輕。 弊端因抗炎不抗菌，容易導致感染擴散。 晚期利端 抑制炎癥后期肉芽組織生成，防止瘢痕形成。 弊端抑制炎癥后期肉芽組織生成，延緩創(chuàng)口愈合。2.抗炎作用（治療量；藥理劑量）作用機制1）抑制炎性介質(zhì)的產(chǎn)生與釋放誘導淋巴細胞合成脂皮素1抑制磷脂酶A2 （PLA2 ） 影響花生四烯酸代謝炎癥介質(zhì) PGE2、PGI2、LTA4等

8、抗炎。2）抑制細胞因子的產(chǎn)生抑制粘附因子的產(chǎn)生 GCS抑制 IL1, 2, 5, 6, 8; TNF ,GMCSF等細胞因子的分泌，并影響其生物效應(yīng)，而這些因子能促進白細胞向炎癥部位游走。3）抑制NO生成誘導型NO合酶（NOS）和環(huán)氧化酶的表（NO血漿滲出、水腫形成、組織損傷），GCS通過抑制NOS的基因表達，使NO生成減少而發(fā)揮抗炎作用。4）降低炎癥的血管反應(yīng)作用機制3. 免疫抑制作用與抗過敏作用 對免疫反應(yīng)的許多環(huán)節(jié)都有抑制作用1）抑制巨噬細胞對抗原的吞噬與處理2）加速淋巴細胞的破壞與解體；也可使淋巴細胞移行至血液以外的組織（如骨髓、肝臟等）3）干擾體液免疫，使抗體生成減少4）消除免役反應(yīng)

9、所致的炎癥反應(yīng)藥理學腎上腺皮質(zhì)激素類藥示范課件4.抗毒作用 1）指內(nèi)毒素，不是中和和破壞內(nèi)毒素，而是提高機體對細菌內(nèi)毒素的耐受力。 甲 乙 安慰劑 糖皮質(zhì)激素 內(nèi)毒素 A A A 死亡 100A 死亡立即抽血 A 100A2）抑制體溫中樞對致熱原的反應(yīng)、穩(wěn)定溶酶體膜、減少內(nèi)源性致熱原的釋放4.抗毒作用5.抗休克作用1）穩(wěn)定溶酶體膜，減少心肌抑制因子MDF的形成; MDF可使心肌收縮力下降，心輸出量減少，內(nèi)臟血管收縮 2）擴張痙攣收縮的血管，改善微循環(huán)5.抗休克作用6. 其他作用 1）血液與造血系統(tǒng) 紅細胞、血紅蛋白增加；血小板增多；中性白細胞數(shù)量增加； 淋巴細胞數(shù)量減少;嗜酸性粒細胞減少;嗜堿

10、性粒細胞減少2）中樞神經(jīng)系統(tǒng)減少腦中 氨基丁酸的濃度，提高中樞興奮性;3）對消化系統(tǒng)胃酸、胃蛋白酶分泌增多，提高食欲，促進消化但大劑量可誘發(fā)或加重潰瘍4）骨質(zhì)脫鈣，骨質(zhì)疏松6. 其他作用藥理作用與臨床用途1.對代謝的影響 替代療法2.抗炎作用 抗嚴重感染 重要部位的一般感染3.抗免疫作用 免疫反應(yīng)性疾病 過敏性疾病4.抗毒作用 退熱5.抗休克作用 各種休克的治療6.對血液系統(tǒng)的影響 血液病的治療藥理作用與臨床用途中央兩個鋅指各結(jié)合4個半胱氨酸，為1)類腎上腺皮質(zhì)功能亢進綜合癥；GCS抑制 IL1, 2, 5, 6, 8; TNF ,GMCSF等細胞因子的分泌，并影響其生物效應(yīng)，而這些因子能促進

11、白細胞向炎癥部位游走。影響介質(zhì)蛋白合成（細胞因子，炎癥介質(zhì)及一氧化氮合酶）特點: 強大、非特異性、只抗炎不抗菌，只是提高機體對炎癥的耐受能力。組成兩個分子的熱休克蛋白90 (Hsp90)；抗炎作用 抗嚴重感染作用維持受體的折疊狀態(tài)，利于糖皮質(zhì)激素與GR結(jié)合；長期應(yīng)用突然停藥引起的反應(yīng):A 死亡 100A 死亡5)骨質(zhì)疏松，肌肉萎縮，傷口愈合延遲；圖342 糖皮質(zhì)激素對基因轉(zhuǎn)錄的影響影響介質(zhì)蛋白合成（細胞因子，炎癥介質(zhì)及一氧化氮合酶）GCS與GR結(jié)合Hsp90被解離GCSGR復合物活化 進入核內(nèi)與靶基因啟動子序列的糖皮質(zhì)激素反應(yīng)成分（GRE）或負性糖皮質(zhì)激素反應(yīng)成分（nGRE）結(jié)合相應(yīng)轉(zhuǎn)錄增加或

12、減少通過mRNA影響蛋白質(zhì)合成效應(yīng)N端的功能區(qū) 1與DNA結(jié)合后的轉(zhuǎn)錄性基因轉(zhuǎn)移活化及與其他轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合有關(guān)2)反跳現(xiàn)象及停藥癥狀:作用維持受體的折疊狀態(tài)，利于糖皮質(zhì)激內(nèi)毒素 A A1）對各種原因所致炎癥（物理、化學、生物、免疫等）都有強大的抗炎作用。過敏性休克等過敏性疾病四、臨床應(yīng)用1. 替代療法 急慢性腎上腺皮質(zhì)機能減退癥（腎上腺危象） 腦垂體前葉機能減退癥 腎上腺次全切除2. 嚴重感染（合用足量有效的抗生素） 嚴重急性感染 重要部位的一般感染,防止某些炎癥后遺癥。 中央兩個鋅指各結(jié)合4個半胱氨酸，為四、臨床應(yīng)用1. 替代療法3.自身免疫性疾病、器官移植排斥反應(yīng)和過敏性疾病 風濕、類風濕性

13、疾病 其他自身免疫性疾病 枯草熱、血清熱 血管神經(jīng)性水腫 過敏性鼻炎、支氣管哮喘 過敏性休克等過敏性疾病器官移植排斥反應(yīng)藥理學腎上腺皮質(zhì)激素類藥示范課件4.抗休克治療 感染中毒性休克（合用足量抗生素） ，及早、短時、大劑量突 擊治療； 過敏性休克為次選藥，可與首選藥腎上腺素合用； 心源性休克，須結(jié)合病因治療； 低血容量性休克，補液補電解質(zhì)等效果不佳時，合用超大劑量皮質(zhì)激素5.血液病 急淋、再障、粒細胞減少癥、血小板減少癥和過敏性紫癜等6.局部應(yīng)用皮膚病皮炎、濕疹，肛門瘙癢等眼部疾病結(jié)膜炎、角膜炎、虹膜炎4.抗休克治療五、不良反應(yīng)1.長期大量應(yīng)用引起的不良反應(yīng)1)類腎上腺皮質(zhì)功能亢進綜合癥；2)

14、誘發(fā)或加重感染；3)誘發(fā)或加重潰瘍；4)心血管系統(tǒng)并發(fā)癥；5)骨質(zhì)疏松，肌肉萎縮，傷口愈合延遲；6)其他:精神失常等;五、不良反應(yīng)1.長期大量應(yīng)用引起的不良反應(yīng)其他：負氮平衡； 骨質(zhì)疏松； 食欲增加； 低血鉀； 高血糖傾向； 消化性潰瘍； 欣快（有時出現(xiàn) 抑制及情緒不穩(wěn)定）其他：負氮平衡；2.長期應(yīng)用突然停藥引起的反應(yīng):1)醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能不全或萎縮（ 緩慢減量，減低維持量或隔日給藥，停藥后應(yīng)激情況下補充給藥）2)反跳現(xiàn)象及停藥癥狀:反跳現(xiàn)象:原病復發(fā)或加重停藥癥狀:出現(xiàn)原來疾病沒有的癥狀（加大劑量給藥，控制癥狀后逐漸減量、停藥）2.長期應(yīng)用突然停藥引起的反應(yīng):六、禁忌癥 嚴重精神病和癲癇； 活動性消化性潰瘍； 骨折、創(chuàng)傷修復期； 腎上腺皮質(zhì)功能亢進； 嚴重高血壓，糖尿病，孕婦； 抗菌藥不能控制的感染如水痘、麻疹等。六、禁忌癥 嚴重精神病和癲癇；A 死亡 100A 死亡抗休克作用 各種休克的治療抗炎作用 抗嚴重感染1）對各種原因所致炎癥（物理、化學、生物、免疫等）都有強大的抗炎作用。腎上腺次全切除對血液系統(tǒng)的影響 血液病的治療3）干擾體液免疫，使抗體生成減少抗炎作用 抗嚴重感染重要部位的一般感染,防止某些炎癥后遺