自身免疫性疾病概述課件

1、Rituximab in autoimmune diseases Rituximab in autoimmune dise自身免疫性疾病概述自身免疫性疾?。╝utoimmune diseases）是指機(jī)體對自身抗原發(fā)生免疫反應(yīng)而導(dǎo)致自身組織損害所引起的疾病。 常見的自身免疫病有：系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、硬皮病、原發(fā)性血小板紫癜、自身免疫性溶血性貧血等等。自身免疫性疾病概述自身免疫性疾病（autoimmune di自身免疫性疾病概述特點：患者血液中可測行高效價自身抗體和（或）自身組織成分起反應(yīng)的致敏淋巴細(xì)胞。自身抗體和（或）自身致敏淋巴細(xì)胞作用于靶抗原所在組織、細(xì)胞，造成相應(yīng)組織器官的病

2、理性損傷和功能障礙。 自身免疫性疾病概述特點：患者血液中可測行高效價自身抗體和（自身免疫性疾病的一般治療類固醇及環(huán)磷酰胺、氨甲喋呤等細(xì)胞毒性藥物。 大劑量的化療后的自體或異體干細(xì)胞移植，可以使免疫系統(tǒng)進(jìn)入初始化狀態(tài)（“naive” stadium），獲得免疫耐受?？筎細(xì)胞以CD52為靶點的Campath 1H以及以CD20為靶點的rituximab已經(jīng)投入臨床使用。 自身免疫性疾病的一般治療類固醇及環(huán)磷酰胺、氨甲喋呤等細(xì)胞毒性人K恒定區(qū)鼠可變區(qū)與B細(xì)胞CD20特異性結(jié)合人IgG1的Fc段與人免疫效應(yīng)機(jī)制起協(xié)同作用美羅華:鼠/人嵌合的單克隆技術(shù)人K恒定區(qū)鼠可變區(qū)與B細(xì)胞CD20特異性結(jié)合人IgG

3、1的Fc美羅華如何清除B細(xì)胞1、補(bǔ)體激活（complement activation）2、ADCC （antibody-dependent cytotoxicity）3、誘導(dǎo)凋亡（apoptosis induction）4、抗增殖效應(yīng)（antiproliferative effect）5、Fc受體多態(tài)性（Fc receptor polymorphism）美羅華如何清除B細(xì)胞1、補(bǔ)體激活（complement acIdiopathic thrombocytopenic purpura (ITP)Idiopathic thrombocytopenic pu美羅華治療ITP不同文獻(xiàn)報道有效率為237

4、0 使用方法一般為375 mg/m2每周一次 共4次 治療相關(guān)毒副反應(yīng)輕微美羅華治療ITP不同文獻(xiàn)報道有效率為2370 自身免疫性疾病概述課件丹麥的一項多中心rituximab治療成人難治ITP臨床研究。35個病例（平均52歲，1782歲，17例男性）。所有病例都使用過強(qiáng)的松。25例接受過大劑量IgG，16例行脾切。16例服用過硫唑嘌呤。其他接受過的治療包括環(huán)孢素，達(dá)那唑，CTX，VCR，干擾素，地米等。Rituximab使用劑量為 375 mg/m2每周一次共4次。CR標(biāo)準(zhǔn)為PLT 100109/L ，PR為PLT 50109/L ，MR為PLT上升但小于50109/L 。4例一共接受了兩次

5、治療，故共有39個可供分析的結(jié)果。丹麥的一項多中心rituximab治療成人難治ITP臨床研究結(jié)果：總有效率為44%（17/ 39），7 CR (18%)，6 PR (15%),4 MR (10%)，取得CR或PR的患者中9/13在第一次輸注后12周內(nèi)取得效果，其余在38周內(nèi)起效。CR和PR持續(xù)的中位時間為47周。治療相關(guān)副作用輕微，只有2例在治療過程中因副作用而停止使用。Rituximab Chimeric Anti-CD20 Monoclonal Antibody Treatment for Adult Refractory Idiopathic Thrombocytopenic Purp

6、ura Am J Hematol 78:275280 (2005)結(jié)果：總有效率為44%（17/ 39），7 CR (18%)New York Presbyterian Hospital的一項研究57例成年慢性ITP，所有病例PLT50 x 10(9)/l，其中18例CR (CR: platelet count 150 x 10(9)/l)，13例PR(PR: platelet count 50-150 x 10(9)/l)。29例在第一次輸注的8周內(nèi)起效。18例CR者中16例（占總病例28，其中8例已行脾切失敗），平均隨訪期72.5周內(nèi)持續(xù)CR。13PR中只有2例維持PR。結(jié)論：Rituxi

7、mab治療慢性ITP耐受性良好，沒有直接的并發(fā)癥，可以使32的病例取得持續(xù)的有效。The efficacy and safety of B-cell depletion with anti-CD20 monoclonal antibody in adults with chronic immune thrombocytopenic purpura. Br J Haematol. 2004 Apr;125(2):232-9.結(jié)果：31例(54%)有效，達(dá)到PLT50 x 10(9)Rituximab是對難治性ITP的一個積極的治療因素，部分患者血小板上升可以長期維持。其有效與否與年齡、性別、是否

8、已行脾切除等臨床和實驗室指標(biāo)均無相關(guān)。提倡老年ITP患者有明顯出血傾向并且對其它治療耐受性差的進(jìn)行臨床試驗。Rituximab是對難治性ITP的一個積極的治療因素，部分Autoimmune haemolytic anaemia（AIHA）Autoimmune haemolytic anaemia（Rituximab治療AIHA糖皮質(zhì)激素、免疫球蛋白、免疫抑制劑 后的三線用藥特殊類型 的一線用藥 如T細(xì)胞去除異基因骨髓移植后AIHARituximab治療AIHA糖皮質(zhì)激素、免疫球蛋白、免疫抑自身免疫性疾病概述課件挪威Haugesund County Hospital的報道。6例慢性冷凝集素病患者

9、，全部都有克隆性CD20(+)kappa(+) B-cell增生。Rituximab用法：375 mg/m(2), d 1, 8, 15, and 22，共7個療程。挪威Haugesund County Hospital的報道結(jié)果：1例取得CR。4例次取得PR（包括1例PR后失敗再治療又取得PR）。2例無效。全部病例血色素平均上升4.1 g/dl，有效病例中平均上升4.7 g/dl。臨床癥狀顯著改善，治療相關(guān)副作用輕微。Favourable response to therapy with the anti-CD20 monoclonal antibody rituximab in prima

10、ry chronic cold agglutinin disease. Br J Haematol 2001;115:7983.結(jié)果：1例取得CR。4例次取得PR（包括1例PR后失敗再治療Trape G等的報道5例繼發(fā)于淋巴增殖性疾病的AIHA。Rituximab用法：375 mg/m(2) 每周一次共4次。Trape G等的報道自身免疫性疾病概述課件自身免疫性疾病概述課件結(jié)果：全部病例在第二次輸注后血色素開始上升，3例取得CR。Rituximab chimeric anti-CD20 monoclonal antibody treatment for refractory hemolytic

11、 anemia in patients with lymphoproliferative disorders. Haematologica 2003;88:2235.自身免疫性疾病概述課件Rituximab對于AIHA療效確切，已經(jīng)報道的幾十例病例有效率在80以上。只有4篇報道的病例在1例以上，多為個案報道，缺乏系統(tǒng)的大樣本的臨床研究。只有2篇報道提到了Rituximab治療溶貧無效的報道，是否有其他Rituximab治療溶貧無效的病例沒有報道尚不得知。Rituximab對于AIHA療效確切，已經(jīng)報道的幾十例病例 Rheumatoid arthritis (RA) 自身免疫性疾病概述課件已經(jīng)證

12、實B淋巴細(xì)胞在RA疾病病理生理過程中起重要作用，Rituximab清除B細(xì)胞。 Rituximab在體外實驗中可有效誘導(dǎo)RA外周血B細(xì)胞凋亡，在RF患者中能更明顯下調(diào)血清B細(xì)胞激活因子的水平。 已經(jīng)證實B淋巴細(xì)胞在RA疾病病理生理過程中起重要作用，RitAnn Rheum Dis2005年的一篇報道中14例RA接受rituximab治療，其中11例有效。治療耐受性良好，短期內(nèi)取得臨床療效，激素使用量減少。Tolerance and short term efficacy of rituximab in 43 patients with systemic autoimmune diseases.

13、 Ann Rheum Dis. 2005 Jun;64(6):913-20.Ann Rheum Dis2005年的一篇報道中14例RA接倫敦大學(xué)風(fēng)濕病學(xué)中心的一項臨床研究22例RA用rituximab清除B細(xì)胞后觀察血清學(xué)和臨床疾病活動度的變化。Serologic changes following B lymphocytedepletion therapy for rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2003;48:214654. 倫敦大學(xué)風(fēng)濕病學(xué)中心的一項臨床研究結(jié)果：大多數(shù)病人rituximab治療后出現(xiàn)顯著的臨床癥狀改善，療效維持可達(dá)33個月。血

14、清總免疫球蛋白水平及CRP下降。B細(xì)胞在治療后21個月開始恢復(fù)。B細(xì)胞恢復(fù)后預(yù)示著疾病復(fù)發(fā)，但復(fù)發(fā)時間通常很長且不不可預(yù)知(range 0-17 months)。結(jié)果：大多數(shù)病人rituximab治療后出現(xiàn)顯著的臨床癥狀改倫敦大學(xué)風(fēng)濕病學(xué)中心進(jìn)行的另一項多中心隨機(jī)臨床研究40例RA患者接受rituximab治療（每個人接受375 mg/m(2)每周一次直到4次）單獨用藥或聯(lián)合類固醇，CTX和/或MTX。結(jié)果證實了以B細(xì)胞做為治療靶點的潛在可能，更加支持是自身抗體而不是T細(xì)胞在RA炎癥效應(yīng)機(jī)制和免疫調(diào)節(jié)紊亂方面的作用。B lymphocyte depletion in rheumatoid ar

15、thritis: targeting of CD20. Curr Dir Autoimmun. 2005;8:175-92.倫敦大學(xué)風(fēng)濕病學(xué)中心進(jìn)行的另一項多中心隨機(jī)臨床研究意大利Udine大學(xué)的一項研究，5例女性RA接受rituximab治療，均為活動進(jìn)展病例，均對MTX聯(lián)合環(huán)孢素A無效，其中2例抗腫瘤壞死因子alpha治療失敗。結(jié)果：2例出現(xiàn)顯著的臨床癥狀改善(分別達(dá)到American College of Rheumatology 70% response ACR70 和 ACR50)，好轉(zhuǎn)持續(xù)時間分別為10個月和12個月。另有2例取得ACR20，維持時間5個月和7個月。這些病例的血清C

16、RP和RF降至正常。Efficacy of selective B cell blockade in the treatment of rheumatoidarthritis: evidence for a pathogenetic role of B cells. Arthritis Rheum2002;46:202933.意大利Udine大學(xué)的一項研究，5例女性RA接受rituxiRituximab治療RA安全并且療效確切。前期研究主要集中在驗證Rituximab是否有效及通過去除B細(xì)胞探索RA的發(fā)病機(jī)理。最佳用藥時機(jī)，單藥或聯(lián)合用藥，對疾病進(jìn)程的長期影響，尚在研究中。 Rituximab

17、治療RA安全并且療效確切。Systemic lupus erythematosus（SLE） 自身免疫性疾病概述課件系統(tǒng)性紅斑狼瘡存在自身反應(yīng)性T細(xì)胞及多克隆激活的B細(xì)胞產(chǎn)生的自身抗體。 rituximab可以有效去除B細(xì)胞，使B細(xì)胞重置，改善病情。 rituximab對其他治療措施失敗的病例仍有相當(dāng)高的有效率 。系統(tǒng)性紅斑狼瘡存在自身反應(yīng)性T細(xì)胞及多克隆激活的B細(xì)胞產(chǎn)生的英國Middlesex Hospital的一項臨床研究6例女性活動性SLE，對標(biāo)準(zhǔn)的免疫治療無效。方法：rituximab 500-mg每周一次共兩次，CTX 750mg每周一次共兩次，口服大劑量皮質(zhì)激素。英國Middles

18、ex Hospital的一項臨床研究結(jié)果：隨訪期間無顯著治療相關(guān)副作用。1例隨訪3個月因無效失訪。其余5例病情在六個月內(nèi)均有改善。British Isles Lupus Assessment Group 通用SLE評分從平均14分(range 9-27)降至6分(range 3-8)。此方案對于疲勞，關(guān)節(jié)炎，漿膜炎等SLE癥狀緩解尤其明顯。4例血紅蛋白上升，ESR下降。An open study of B lymphocyte depletion in systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 2002 Oct;46(10):2673-7.結(jié)

19、果：隨訪期間無顯著治療相關(guān)副作用。1例隨訪3個月因無效失訪紐約Rochester醫(yī)學(xué)院Rituximab治療SLEI/II臨床試驗?zāi)康模涸u估Rituximab治療SLE的安全性和有效性方法：Rituximab治療分組為單劑100 mg/m2（小劑量），單劑375 mg/m2（中劑量），375 mg/m2每周一次共4次（大劑量）。SLE活動性評分（SLAM）做為臨床療效判定。紐約Rochester醫(yī)學(xué)院Rituximab治療SLEI/結(jié)果：Rituximab治療耐受性良好，無明顯副反應(yīng)。大部分病例(11 /17)出現(xiàn)非常顯著的B細(xì)胞清除(5 CD19+ B cells/microl)。在這些病例

20、中，SLAM評分在兩個月和3個月時顯著改善(P = 0.0016 及 P = 0.0022)。盡管沒有顯著的Ads DNA抗體和補(bǔ)體的變化，疾病改善的時間為12個月。6例出現(xiàn)了人抗嵌合抗體(HACAs)水平大于100 ng/ml.。結(jié)論：Rituximab治療SLE安全，且至少對治療后B顯著減少的病例有效。B cell depletion as a novel treatment for systemic lupus erythematosus: a phase I/II dose-escalation trial of rituximab. Arthritis Rheum. 2004 Aug;50(8):2580-9.結(jié)果：Rituximab治療耐受性良好，無明顯副反應(yīng)。大部分Rituximab是難治性SLE的