藥劑學(xué)第十八章制劑新技術(shù)第3節(jié)微型包囊技術(shù)

1、一、概述微型包囊技術(shù)(Microencapsulation)是利用天然的或合成的高分子材料(稱為囊材)作為囊膜，把固態(tài)或液態(tài)藥物(稱為囊心物)包裹成微小囊狀物的技術(shù)，簡稱微囊化；所得到的產(chǎn)品稱為微型膠囊 (microcapsule)，。若使藥物溶解或分散在高分子材料中，形成骨架型的微小球狀實體則稱為微球(Microsphere)。微球和微囊的粒徑屬微米級，而粒徑小到納米級的分別稱納米囊(nanocapsule)(nanosphere)，它們都作為藥物的載體應(yīng)用的新型給藥系統(tǒng) (New drug delivery system)。10/9/20221 藥物微囊化的應(yīng)用特點 (1) 掩蓋藥物的不良

2、氣味及口味 (2) 提高藥物的穩(wěn)定性 (3) 防止藥物在胃內(nèi)失活或減少對胃的刺激性 (4) 使液態(tài)藥物固態(tài)化便于應(yīng)用與貯存 (5) 減少復(fù)方藥物的配伍變化 (6) 控制藥物釋放速率 (7) 使藥物濃集于靶區(qū) (8) 將活細(xì)胞、疫苗等生物活性物質(zhì)包囊不引 起活性損失或變性10/9/20222二、囊心物與囊材(一) 囊心物微囊的囊心物(core material)即是被包囊的特定物質(zhì)，它可以是固體，也可以是液體。除主藥外，可以包括提高微囊化質(zhì)量而加入的附加劑，如穩(wěn)定劑等。應(yīng)注意囊心物與囊材的比例要適當(dāng)，如果囊心物過少，將可能生成許多無囊心物的空囊。10/9/20223 (二) 囊材對囊材的一般要求

3、是： 性質(zhì)穩(wěn)定、無毒、無刺激性； 有適宜的釋藥速率； 能與大多數(shù)藥物配伍，不影響藥理作用 及含量測定 具有一定的強(qiáng)度和可塑性，能完全包封 囊心物； 具有一定的粘度、滲透性等；常用的囊材可分為天然的、半合成或合成的高分子材料。10/9/202241.天然高分子材料(1) 明膠明膠是蛋白質(zhì)的水解產(chǎn)物，是由18種氨基酸交聯(lián)而形成的直鏈聚合物。因制備時的水解方法不同，可分為A型和B型（但兩者的成囊性無明顯差別，溶液粘度均在0.20.75 cPas之間）：酸法明膠(A型):等電點為79，10g/L溶液25的 pH為3.86.0堿法明膠(B型):等電點為4.75,10g/L溶液25的 pH為5.07.4，

4、穩(wěn)定而不易長菌。作為微材時的用量為20100g/L。加入1020甘油或丙二醇可改善明膠囊壁的彈性。加入低粘度乙基纖維素可減少膜壁的細(xì)孔。10/9/20225(2) 阿拉伯膠系由糖苷酸及阿拉伯膠的鉀、鈣、鎂鹽所組成，一般常與明膠等量配合使用，也可與白蛋白配合作復(fù)合囊材。作為囊材時的用量為20100g/L。10/9/20226(3) 海藻酸鹽系多糖類化合物，海藻酸鈉可溶于不同溫度的水中，不溶于乙醇、乙醚及其它有機(jī)溶劑；可與甲殼素或聚賴氨酸合用作復(fù)合材料。因海藻酸鈣不溶于水，故海藻酸鈉可用加入CaCl2而固化成囊。 Sodium alginate (海藻酸鈉)10/9/20227(4) 殼聚糖(ch

5、itosan)殼聚糖是甲殼素(chitin)脫乙?；笾频玫囊环N天然聚陽離子型多糖，可溶于酸性水溶液，無毒、無抗原性，在體內(nèi)能被溶菌酶等酶解，具有優(yōu)良的生物降解性和成膜性，在體內(nèi)可溶脹成水凝膠。 10/9/202282. 半合成高分子材料作囊材的半合成高分子材料多系纖維素衍生物，其特點是成鹽后溶解度增大、毒性小、粘度大、。(1) 羧甲基纖維素鹽 羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)常與明膠配合作復(fù)合囊材，在酸性下不溶。CMC-Na遇水溶脹，體積可增大10倍，水溶液粘度大，有抗鹽能力和一定的熱穩(wěn)定性。10/9/20229(2)醋酸纖維酞酸酯醋酸纖維酞酸酯（cellulose acetate phrha

6、late, CAP），腸溶材料，略有醋酸味；不溶于酸性水溶液、乙醇中，但可溶于pH6的水溶液；用作囊材時可單獨使用，用量一般在30g/L左右，也可與明膠配合使用。10/9/202210(3) 乙基纖維素乙基纖維素(EC)的化學(xué)穩(wěn)定性高，適用于多種藥物的微囊化，不溶于水、甘油、丙二醇，可溶于乙醇、易溶于乙醚；但EC遇強(qiáng)酸易水解，故對強(qiáng)酸性藥物不適用。10/9/202211 (4) 甲基纖維素甲基纖維素(MC)在水中溶脹成澄清或微渾濁的膠體溶液，在無水乙醇、氯仿或乙醚中不溶。用作囊材的用量為1030g/L，亦可與明膠、CMC-Na、聚維酮(PVP)等配合作復(fù)合囊材。10/9/202212(5) 羥

7、丙甲纖維素 羥丙甲纖維素(HPMC)于冷水中能溶脹成澄清或微渾濁的膠體溶液，pH值4.08.0，在無水乙醇、乙醚或丙酮中幾乎不溶。 10/9/2022133.合成高分子材料作囊材用的合成高分子材料，有生物不降解和生物可降解的兩大類。生物不降解且不受pH影響的囊材有聚酰胺等。生物不降解但可在一定pH條件下溶解的囊材有聚丙烯酸樹脂類等。生物可降解的材料近年來得到廣泛的應(yīng)用，如聚碳酸酯、聚氨基酸、聚乳酸、乙交酯丙交酯共聚物、-己內(nèi)酯與丙交酯共聚物、聚氰基丙烯酸烷酯類等。10/9/202214聚酯類生物可降解材料聚酯類是迄今研究最多、應(yīng)用最廣的的合成高分子，它們基本上都是羥基酸或其內(nèi)酯的聚合物。常用的

8、羥基酸是乳酸(1actic acid)和羥基乙酸(glycolic acid)。由乳酸縮合得到的聚酯稱聚乳酸，用PLA表示；由羥基乙酸縮合得的聚酯稱聚羥基乙酸，用PGA表示；由乳酸與羥基乙酸縮合而成的聚酯，用PLGA表示，亦可用PLG表示。有的聚酯類（如PLGA）已被FDA批準(zhǔn)作為注射用微球、微囊以及組織埋植劑的載體材料。10/9/202215三、微囊化的方法物理化學(xué)法物理機(jī)械法化學(xué)法10/9/202216 (一) 物理化學(xué)法本法是在液相中進(jìn)行的，在一定條件下，囊材（包裹著囊心物）形成一個新相從液相中析出，故又稱為：相分離法。本法的微囊化步驟大體可分為四步 ： 囊心物的分散、囊材的加入、囊材的

9、凝聚沉積、囊材的固化。10/9/202217 相分離法中的微囊化步驟示意圖 a囊心物分散在液體介質(zhì)中 b加入囊材 c囊材的凝聚沉積 d囊材的固化 10/9/202218 1.單凝聚法它是在高分子囊材(如明膠)的溶液中，加入強(qiáng)親水性的凝聚劑，以降低囊材的溶解度而凝聚成囊的方法，也是最早使用的一種微囊化方法。物理化學(xué)法（即相分離法）又可再分為： 單凝聚法、復(fù)凝聚法、溶劑-非溶劑法、改 變溫度法和液中干燥法。10/9/202219 基本原理和工藝流程 ：明膠分子水合膜中的水被凝聚劑奪走，因而明膠在該體系中的溶解度急劇降低、分子間形成氫鍵而凝聚成微囊，最后從溶液中析出。凝聚劑：強(qiáng)親水性電解質(zhì)硫酸鈉10

10、/9/202220影響成囊的因素濃度過低不能膠凝，增加明膠濃度可加速膠凝；溫度高過不能膠凝，降低溫度可加速膠凝。 交聯(lián)劑的影響：必須加入交聯(lián)劑，才能得到不可逆的微囊。交聯(lián)固化是通過胺醛縮合反應(yīng)使明膠分子互相交聯(lián)起來；使用甲醛作交聯(lián)劑的最佳pH范圍是89。交聯(lián)劑不足則微囊易粘連，交聯(lián)過度，所得明膠微囊脆性太大。明膠溶液濃度與溫度的影響：10/9/202221交聯(lián)固化反應(yīng)式（胺醛縮合反應(yīng)）若藥物不宜在堿性環(huán)境，可改用戊二醛代替甲醛，在中性介質(zhì)中使明膠交聯(lián)：10/9/202222 其他影響成囊的因素 凝聚劑種類的影響 用電解質(zhì)作凝聚劑時，陰離子對膠凝起主要作用，強(qiáng)弱次序為：枸櫞酸酒石酸硫酸醋酸氯化物

11、硝酸溴化物碘化物10/9/202223 藥物吸附明膠的量藥物一般多帶正電荷而具有一定電位，加入明膠后，因為藥物又吸附了帶正電的明膠，使藥物的電位值增大。有關(guān)研究發(fā)現(xiàn)：凡電位的增加值較大者(990mV)，均能制得明膠微囊；而電位的增加值較小者(08mV)，往往就無法包裹成囊。 10/9/202224 增塑劑的影響 在單凝聚法制備明膠微囊時加入山梨醇、聚乙二醇、丙二醇或甘油等增塑劑，可減少微囊聚集與粘連、降低囊壁厚度，制得的微囊具有良好的可塑性，不粘連、分散性好，且加入的增塑劑量同釋藥tl/2之間呈負(fù)相關(guān)。10/9/2022252. 復(fù)凝聚法系指使用兩種帶相反電荷的高分子材料作為復(fù)合囊材，在一定條

12、件下交聯(lián)包裹囊心物凝聚成囊的方法?；驹硎牵?將溶液pH值調(diào)至明膠的等電點以下(如pH 4.04.5)使之帶正電，而阿拉伯膠仍帶負(fù)電，由于電荷互相吸引交聯(lián)形成正、負(fù)離子的絡(luò)合物，溶解度降低而凝聚成囊。 10/9/202226復(fù)凝聚法的工藝流程 10/9/2022273. 溶劑非溶劑法是在囊材溶液中加入一種對囊材不溶的溶劑(非溶劑)，引起相分離，而將藥物包裹成囊的方法。常用囊材的溶劑非溶劑的組合見表18-5。藥物可以是固體或液體，但必須在溶劑和非溶劑中均不溶解，也不起反應(yīng)。疏水囊材（如EC）應(yīng)該用有機(jī)溶劑溶解之，如藥物是疏水的，則可與囊材共同溶解于該有機(jī)溶劑；如藥物是親水的，應(yīng)將藥物混懸或乳化

13、在囊材溶液中。再加入爭奪有機(jī)溶劑的非溶劑，使疏水囊材溶解度降低，從溶液中分離出來，過濾，除去有機(jī)溶劑即得微囊。10/9/20222810/9/202229 4. 改變溫度法 無需加凝聚劑，而通過控制溫度成囊。乙基纖維素(EC)作囊材時，可先在高溫溶解，后降溫成囊。如需改善粘連，可使用聚異丁烯(PIB)作分散劑。用PIB (平均分子量Mav3.8l05 )與EC、環(huán)己烷組成的三元系統(tǒng)，在80溶解成均勻溶液，緩慢冷至45，再迅速冷至25，EC可凝聚成囊。 5. 液中干燥法 從乳狀液中除去分散相、揮發(fā)性溶劑以制備微囊的方法稱為液中干燥法，亦稱乳化溶劑揮發(fā)法。10/9/202230（二） 物理機(jī)械法噴

14、霧干燥法(spray drying) 該法是先將囊心物分散在囊材的溶液中，再將此混合物噴入惰性熱氣流中使液滴收縮成球形，干燥，即可得微囊，可用于固態(tài)或液態(tài)藥物的微囊化。10/9/2022312. 噴霧凍凝法(spray congealing) 該法是將囊心物分散于熔融的囊材中，再噴于冷氣流中凝聚而成囊的方法。常用的囊材有蠟類、脂肪酸和脂肪醇等，它們均是在室溫為固體，而在較高溫度能熔融的囊材。 利用離心力使囊心物高速穿過囊材的液態(tài)膜，再進(jìn)入固化浴固化制備微囊的方法稱為多孔離心法。 3. 多孔離心法10/9/2022323. 空氣懸浮法(fluidized bed coating) 亦稱流化床包衣

15、法，系利用垂直強(qiáng)氣流使囊心物懸浮在包衣室中，囊材溶液通過噴嘴射撒于囊心物表面，使囊心物懸浮的熱氣流將溶劑揮干，囊心物表面便形成囊材薄膜而得微囊。 10/9/202233 （三） 化學(xué)法利用在溶液中單體或高分子通過聚合反應(yīng)或縮合反應(yīng)，產(chǎn)生囊膜而制成微囊，這種微囊化的方法稱為化學(xué)法。本法的特點是不加凝聚劑，常先制成W/O型乳狀液，再利用化學(xué)反應(yīng)或用射線輻照交聯(lián)?；瘜W(xué)法主要分為界面縮聚法和輻射化學(xué)法兩種。 10/9/202234 1. 界面縮聚法(interface polycondensation) 在分散相（水相）與連續(xù)相（有機(jī)相）的界面上發(fā)生單體的縮聚反應(yīng)而聚合形成微囊，故亦稱為界面聚合法。

16、10/9/2022352. 輻射化學(xué)法(chemical radiation) 利用60Co產(chǎn)生射線的能量，使聚合物（明膠或PVA）發(fā)生交聯(lián)固化，形成微囊。該法工藝簡單，但一般僅適用于水溶性藥物，并需有輻射條件。 工藝流程： 10/9/202236四、影響微囊粒徑大小的因素 1. 囊心物大小的影響 通常如果要求微囊的粒徑約為l0m時，囊心物粒徑應(yīng)達(dá)到l2m；要求微囊的粒徑約為50m時，囊心物粒徑應(yīng)在6m以下。 2. 囊材用量的影響 囊心藥物粒子愈小，其表面積愈大，要制成囊壁厚度相同的微囊，則所需囊材愈多。故而，在囊心粒徑相同的條件下，囊材用量愈多，所制得的微囊粒徑愈大。 10/9/202237

17、3. 制備方法的影響制備方法影響微囊的粒徑，相分離法制成微囊粒徑可小到2m，而用空氣懸浮法制成微囊粒徑一般大于35m。 4. 制備溫度的影響 溫度不同時，制得微囊的收率、大小及其粒度分布均有所不同。例如，在40、45、50、55和60用單凝聚法制備明膠微囊時，后二者粒徑較?。ㄐ∮?.0m的占大多數(shù)），前三者粒徑較大，（大于5.5m的微囊分別占34.7、33.0和65.0）10/9/2022385. 制備時攪拌速率的影響一般來說，在一定的范圍內(nèi)高速攪拌，微囊粒徑小，低速攪拌粒徑大。但攪拌速率不宜太高，因為過高的攪拌速率，會使微囊碰撞、合并而粒徑變大，并產(chǎn)生大量氣泡、降低微囊的產(chǎn)量和質(zhì)量（如造成微

18、囊的變形等）。10/9/2022396. 附加劑濃度的影響例如，采用界面縮聚法（攪拌速率一致），分別加入濃度為低濃度（0.5）或高濃度（5）的Span 85時，前者制得的微囊小于100m，而后者制得的微囊小于20m。 10/9/202240五、在滅菌和放置過程中影響微囊形態(tài)的因素 1. 溫度的影響 微囊經(jīng)過高溫滅菌處理，往往形態(tài)發(fā)生變化，如粘連、變形等，囊膜也可能因溶蝕而變薄或破裂。2. 附加劑的影響 在微囊注射液中加不同附加劑，可以改善囊膜的穩(wěn)定性。 10/9/2022411. 藥物透過囊壁擴(kuò)散而釋放當(dāng)囊壁較厚時，藥物的釋放可分為4個階段：初期的突釋(burst effect) ：來自微囊外表面藥物；慢速釋放：來自囊內(nèi)的藥物透過囊壁擴(kuò)散；較快速的穩(wěn)態(tài)擴(kuò)散釋放：來自囊內(nèi)的藥物飽和溶液，維持時間最長：較緩慢的后期釋放，來自的殘留不飽和的藥物溶液。 六、 微囊中藥物的釋放機(jī)制 微囊中藥物釋放的機(jī)制主要有以下3種：10/9/202242 2. 藥物隨囊壁的溶解而釋放 囊壁的溶解屬于物理化學(xué)過程，其速率主要取決于囊材的性質(zhì)、體液的體積、組成、pH值以及溫度等。除囊壁溶解外，應(yīng)注意囊壁因外力、摩擦等而引起的裂縫和破裂，也會加速藥物釋放。 10/9/202243 3. 藥物隨囊