數(shù)據(jù)管理工作技術(shù)指南(下)課件

1、臨床試驗數(shù)據(jù)管理工作技術(shù)指南（下）米元北京經(jīng)緯傳奇醫(yī)藥科技有限公司電話箱：jwcq_稽查代理 信心標志 在進行臨床試驗數(shù)據(jù)管理之前，必須由數(shù)據(jù)管理部門根據(jù)項目實際情況制定數(shù)據(jù)管理計劃（DMP ，Data Management Plan）。 數(shù)據(jù)管理計劃應(yīng)包括：主體部分，數(shù)據(jù)管理的一些時間點并明確相關(guān)人員職責。數(shù)據(jù)管理計劃應(yīng)由數(shù)據(jù)管理部門和申辦方共同簽署執(zhí)行。1.CRF的設(shè)計與填寫CRF的設(shè)計必須保證收集試驗方案里要求的所有臨床數(shù)據(jù)。CRF的設(shè)計、制作、批準和版本控制過程必須進行完整記錄。申辦者、申辦者委托的CRO；研究者、數(shù)據(jù)管理和統(tǒng)計人員等。CRF填寫指南是根據(jù)研究

2、方案對于關(guān)鍵字段和容易引發(fā)歧義的條目進行特定的填寫說明。紙質(zhì)；電子方案、CRF填寫、數(shù)據(jù)提交流程。注釋CRF 是對空白的CRF的標注，記錄CRF各數(shù)據(jù)項的位置及其在相對應(yīng)的數(shù)據(jù)庫中的變量名和編碼。注釋CRF作為數(shù)據(jù)庫與CRF之間的聯(lián)系紐帶。臨床研究者必須根據(jù)原始資料信息準確、及時、完整、規(guī)范地填寫CRF。CRF數(shù)據(jù)的修改必須遵照標準操作程序，保留修改痕跡。五、數(shù)據(jù)管理工作的主要內(nèi)容2.數(shù)據(jù)庫的設(shè)計每個研究項目的數(shù)據(jù)收集依賴于臨床試驗方案。臨床試驗數(shù)據(jù)庫應(yīng)保證完整性，并盡量依從標準數(shù)據(jù)庫的結(jié)構(gòu)與設(shè)置,包括變量的名稱與定義。數(shù)據(jù)庫建立完成后，應(yīng)進行數(shù)據(jù)庫測試，并由數(shù)據(jù)管理負責人簽署確認。3.數(shù)據(jù)的

3、接受與錄入數(shù)據(jù)接收過程應(yīng)有相應(yīng)文件記錄，以確認數(shù)據(jù)來源和是否接收。提交數(shù)據(jù)中心時應(yīng)有程序保證受試者識別信息的盲態(tài)。一般使用的數(shù)據(jù)錄入流程包括：雙人雙份錄入, 帶手工復(fù)查的單人錄入，和直接采用電子數(shù)據(jù)采集（EDC，Electronic Data Capture）方式。4.數(shù)據(jù)核查目的是確保數(shù)據(jù)的有效性和正確性。a.確定原始數(shù)據(jù)被正確、完整地錄入到數(shù)據(jù)庫中：檢查缺失數(shù)據(jù)，查找并刪除重復(fù)錄入的數(shù)據(jù)，核對某些特定值的唯一性（如受試者ID）；b.隨機化核查：在隨機對照試驗中，檢查入組隨機化實施情況；c.違背方案核查：根據(jù)臨床試驗方案檢查受試者入選/排除標準、試驗用藥計劃及合并用藥（或治療）的規(guī)定等;d.

4、時間窗核查：核查入組、隨訪日期之間的順序判斷依從性情況；e.邏輯核查：相應(yīng)的事件之間的邏輯關(guān)聯(lián)來識別可能存在的數(shù)據(jù)錯誤；f.范圍核查：識別在生理上不可能出現(xiàn)或者在研究人群的正常變化范圍外的極端數(shù)值。數(shù)據(jù)管理人員；未知試驗分組情況；數(shù)據(jù)核查程序多元化。5.數(shù)據(jù)質(zhì)疑表的管理數(shù)據(jù)核查后產(chǎn)生的質(zhì)疑表以電子或紙質(zhì)文檔的形式發(fā)送給申辦方臨床監(jiān)察員由其整理并轉(zhuǎn)交給研究者。研究者對疑問做出書面回答后，申辦方臨床監(jiān)察員將已簽字的質(zhì)疑表復(fù)印件返回到數(shù)據(jù)管理部門。數(shù)據(jù)管理員檢查返回的質(zhì)疑表后，根據(jù)質(zhì)疑表對數(shù)據(jù)進行修改。質(zhì)疑表中未被解決的質(zhì)疑將以新的質(zhì)疑表形式再次發(fā)出。數(shù)據(jù)管理部門保存質(zhì)疑表電子版。由研究者簽名的質(zhì)疑

5、表復(fù)印件待研究完成后連同CRF一起返還給申辦方。6.數(shù)據(jù)更改的存檔錯誤的數(shù)據(jù)在數(shù)據(jù)清理過程中會被糾正。數(shù)據(jù)質(zhì)疑表或數(shù)據(jù)核查文件作為數(shù)據(jù)更改的記錄必須由研究者簽名。在電話會議中認可的數(shù)據(jù)更改，應(yīng)由批準更改的研究中心代表和數(shù)據(jù)中心代表同時簽署討論和批準的記錄。7.醫(yī)學編碼臨床試驗中收集的病史、不良事件、伴隨藥物治療建議使用標準的字典進行編碼。編碼的過程就是把從CRF上收集的描述與標準字典中的項目進行匹配的過程。CRF上出現(xiàn)的項目不能夠直接與字典相匹配時，應(yīng)當通過數(shù)據(jù)質(zhì)疑表與研究者溝通以獲得更詳細的信息來進行更確切的編碼工作。醫(yī)學編碼應(yīng)在鎖庫前完成。廣泛使用的標準字典有MedDRA， WHOART，

6、ICD10等。臨床研究使用的字典版本應(yīng)儲存在數(shù)據(jù)庫里。8.實驗方案的增補修改當有新的信息或者申辦者/管理當局要求時就需要修改試驗方案。不是所有的試驗方案增補都需要變更CRF，需要制定相應(yīng)的流程處理此種情況。紙質(zhì)活電子的修改，都要經(jīng)過IEC。9.實驗室及其他外部數(shù)據(jù)外部數(shù)據(jù)：例如生物樣本分析數(shù)據(jù)、外部儀器檢測數(shù)據(jù)、受試者的記錄。建立數(shù)據(jù)庫期間應(yīng)注意： 關(guān)鍵變量的定義和必需內(nèi)容； 數(shù)據(jù)編輯和核查程序； 記錄格式和文件格式（例如，SAS、ASCII）； 數(shù)據(jù)傳輸； 數(shù)據(jù)庫更新； 數(shù)據(jù)儲存和歸檔。 數(shù)據(jù)管理員在外部數(shù)據(jù)加載入數(shù)據(jù)庫前應(yīng)對其進行檢查。數(shù)據(jù)進入數(shù)據(jù)庫后，啟動邏輯檢驗程序，數(shù)據(jù)管理員也需要對

7、其作相應(yīng)的關(guān)聯(lián)檢查和醫(yī)學審查，并對發(fā)現(xiàn)的問題啟動質(zhì)疑。10.數(shù)據(jù)盲態(tài)審核無論臨床試驗過程是開放或盲法操作，在臨床試驗數(shù)據(jù)庫鎖定前，應(yīng)由申辦方、研究者、數(shù)據(jù)管理人員和統(tǒng)計分析師在盲態(tài)下共同最終審核數(shù)據(jù)中未解決的問題，并按照臨床試驗方案進行統(tǒng)計分析人群劃分、核查嚴重不良事件報告與處理情況記錄等。如雙盲臨床試驗還需檢查緊急揭盲信件和臨床試驗總盲底是否密封完好，如有緊急揭盲情況發(fā)生，需有緊急揭盲理由及處理報告。11.數(shù)據(jù)庫鎖定數(shù)據(jù)庫鎖定是臨床研究過程中的一個重要里程碑。它是為防止對數(shù)據(jù)庫文檔進行無意或未授權(quán)的更改，而取消的數(shù)據(jù)庫編輯權(quán)限。數(shù)據(jù)庫鎖定過程和時間應(yīng)用明確的文檔記錄，對于雙盲臨床試驗，數(shù)據(jù)庫

8、鎖定后才可以揭盲。一、數(shù)據(jù)庫鎖定清單:數(shù)據(jù)庫鎖定時，必須有證據(jù)顯示數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)編輯權(quán)限在定義好的時間點之前收回，并將這一證據(jù)記錄在文件中。數(shù)據(jù)管理員應(yīng)制定數(shù)據(jù)庫鎖定清單。書面批準數(shù)據(jù)庫鎖定時，由試驗相關(guān)人員簽名及簽署日期，試驗相關(guān)人員有：數(shù)據(jù)管理人員，生物統(tǒng)計師，臨床監(jiān)查員代表，研究者代表等。二、數(shù)據(jù)庫鎖定后發(fā)現(xiàn)數(shù)據(jù)錯誤：應(yīng)評估這些數(shù)據(jù)錯誤對安全性分析和有效性分析的潛在影響。然而，并非所有發(fā)現(xiàn)的數(shù)據(jù)錯誤都必須更正數(shù)據(jù)庫本身。數(shù)據(jù)錯誤也可以記錄在統(tǒng)計分析報告和臨床報告文檔中。重新開鎖數(shù)據(jù)庫的流程應(yīng)包括通知項目團隊，清晰地定義將更改哪些數(shù)據(jù)錯誤，更改原因以及更改日期，并且由主要研究者，數(shù)據(jù)管理人員

9、和統(tǒng)計分析師共同簽署。.所有的數(shù)據(jù)已經(jīng)收到并正確錄入數(shù)據(jù)庫。 .所有的數(shù)據(jù)質(zhì)疑表已經(jīng)解答并進入數(shù)據(jù)庫。.非病例報告表數(shù)據(jù)（例如，中心實驗室電子數(shù)據(jù)）已經(jīng)合并到試驗數(shù)據(jù)庫中，并完成了與試驗數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)一致性核查。 .已完成醫(yī)學編碼。 .已完成最終的數(shù)據(jù)的邏輯性和一致性驗證結(jié)果審查。 .已完成最終的明顯錯誤或異常的審查。 .已完成數(shù)據(jù)質(zhì)量審核，并將質(zhì)量審核中發(fā)現(xiàn)的錯誤發(fā)生率紀錄在文檔中。 .根據(jù)標準操作程序更新并保存了所有試驗相關(guān)文檔。數(shù)據(jù)庫鎖定清單：12.數(shù)據(jù)備份和恢復(fù)通常是在另外一臺獨立的計算機上進行備份，并根據(jù)工作進度每周對備份文件進行同步更新。最終數(shù)據(jù)集將以只讀光盤形式備份。13.數(shù)據(jù)保存

10、數(shù)據(jù)保存的目的是保證數(shù)據(jù)的安全性、完整性和可及性（accessibility）。 保證數(shù)據(jù)的安全性主要是防止數(shù)據(jù)可能受到的物理破壞或毀損。在進行臨床試驗的過程中，把所有收集到的原始數(shù)據(jù)（如CRF和電子數(shù)據(jù)）存儲在安全的地方，建議數(shù)據(jù)至少保存10年。 數(shù)據(jù)的內(nèi)容及其被錄入數(shù)據(jù)庫的時間、錄入者和數(shù)據(jù)在數(shù)據(jù)庫中所有的修改歷史都需要保存完整。保證數(shù)據(jù)的可及性是指用戶在需要時能夠自如登錄和獲取數(shù)據(jù)，以及數(shù)據(jù)庫中的數(shù)據(jù)可以按照需要及時傳輸。歸檔內(nèi)容要求臨床試驗數(shù)據(jù)試驗中收集的所有數(shù)據(jù)。這些數(shù)據(jù)既包括記錄在病例報告表上的數(shù)據(jù)也包括非病例報告表收集的數(shù)據(jù)（例如實驗室檢查結(jié)果，心電圖檢查結(jié)果以及受試者電子日記）

11、。外部數(shù)據(jù) 外部收集并將導(dǎo)入至臨床試驗數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)（CDMS）的數(shù)據(jù)，包括所有導(dǎo)入的數(shù)據(jù)及其文件和用于外部數(shù)據(jù)質(zhì)量控制的所有文件。數(shù)據(jù)庫元數(shù)據(jù)信息 臨床試驗數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)相關(guān)信息。這類典型信息是表、變量名、表單、訪視和任何其他相關(guān)對象，也包括編碼列表。數(shù)據(jù)管理計劃書數(shù)據(jù)管理計劃的微軟Word或PowerPoint文檔可以轉(zhuǎn)成PDF格式文件或打印成紙張文件歸檔保存。 編碼詞典如果數(shù)據(jù)是使用公司內(nèi)詞典或同義詞表自動編碼，那么使用的詞典和統(tǒng)一詞表都應(yīng)歸檔保存。 實驗室檢查參考值范圍 實驗室檢查的參考值范圍。如果臨床試驗研究過程中使用多個版本的參考值范圍，那么每個版本的參考值范圍都應(yīng)歸檔保存。歸檔內(nèi)容要求稽

12、查軌跡試驗稽查軌跡的整個內(nèi)容，并使用防修改的方式。邏輯檢驗，衍生數(shù)據(jù)變更控制列表 以工作清單、工作文件、工作報告的形式提供邏輯檢驗定義和衍生數(shù)據(jù)的算法，以及它們的變更控制記錄。數(shù)據(jù)質(zhì)疑表 所有數(shù)據(jù)質(zhì)疑表，傳遞數(shù)據(jù)質(zhì)疑表的相關(guān)郵件及數(shù)據(jù)質(zhì)疑表解答的復(fù)印件。紙張形式的數(shù)據(jù)質(zhì)疑表可以掃描歸檔保存，并且為掃描文件添加索引。 程序代碼數(shù)據(jù)質(zhì)量核查程序的代碼，衍生數(shù)據(jù)的代碼以及臨床試驗數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析的程序代碼。程序代碼文檔應(yīng)歸檔保存。最理想情況是，這些文件以在線方式保存，并編制索引或超鏈接。 病例報告表的映像PDF格式文件對于紙張的病例報告表臨床試驗來說，CRF映像文件通?？梢酝ㄟ^掃描方式獲得，并將這些掃描

13、文件轉(zhuǎn)成PDF格式。對于電子數(shù)據(jù)采集的臨床試驗來說，電子表單的PDF格式映像文件可以通過EDC/M應(yīng)用創(chuàng)建。 其他其他與數(shù)據(jù)管理相關(guān)的文件14.數(shù)據(jù)保密及受試者個人私密性的保護數(shù)據(jù)保密是藥物研發(fā)過程中必須遵守的基本原則，參與藥物研發(fā)的機構(gòu)應(yīng)建立適當?shù)某绦虮ＷC數(shù)據(jù)庫的保密性，包括建立及簽署保密協(xié)議以規(guī)范相應(yīng)人員的行為，以及建立保密系統(tǒng)以防止數(shù)據(jù)庫的泄密。個人私密性的保護措施在設(shè)計數(shù)據(jù)庫時就應(yīng)在技術(shù)層面考慮，在不影響數(shù)據(jù)的完整性和不違反GCP原則的條件下盡可能保護受試者的醫(yī)療信息。質(zhì)量保障 質(zhì)量保障需要確定組織機構(gòu)，明確從事數(shù)據(jù)管理工作人員應(yīng)該具備的資質(zhì)要求、責任和權(quán)限等； 質(zhì)量保障必須具備一定的

14、資源，包括人員、設(shè)備、設(shè)施、資金、技術(shù)和方法等； 為了保證組織機構(gòu)能按預(yù)定要求正常進行，標準操作程序的制定非常重要，它是數(shù)據(jù)管理人員工作的行為規(guī)范和準則，明確規(guī)定各項工作由哪個部門、團隊或個人做，怎樣做，使用何種方法做，在何種環(huán)境條件下做等； 質(zhì)量保障還應(yīng)有機制確保它能被遵照執(zhí)行、工作人員不執(zhí)行規(guī)范或操作失控時得到警告，內(nèi)部質(zhì)量審核和稽查等是常用的機制，保證質(zhì)量持續(xù)改善。質(zhì)量控制“質(zhì)量保證系統(tǒng)內(nèi)所采取的操作技術(shù)和活動，以查證與臨床試驗有關(guān)的活動都符合質(zhì)量要求。”通常從CRF的質(zhì)量開始控制，考慮的因素包括：設(shè)計恰當、遵從方案、數(shù)據(jù)收集環(huán)境和培訓(xùn)等。質(zhì)量控制核查舉例：數(shù)據(jù)錄入系統(tǒng)數(shù)據(jù)有效范圍核查邏

15、輯核查安全性核查質(zhì)量保證“為保證試驗的進行和數(shù)據(jù)產(chǎn)生、留檔（記錄）以及報告都符合臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范（GCP）和適用的監(jiān)管要求所建立的所有有計劃、成體系的行為。”（1）標準操作程序（SOP）SOP是為達到均一性，完成一個特定職責而制定的詳細書面說明。制定SOP的意義在于盡可能控制各種主、客觀因素對臨床試驗結(jié)果的影響，盡可能降低臨床試驗的誤差或偏差，并確保研究資料的真實可靠，以提高臨床試驗結(jié)果的質(zhì)量。（2）稽查申辦者還應(yīng)設(shè)立稽查部門，由不直接涉及試驗的人員定期對質(zhì)量體系的依從性進行系統(tǒng)性檢查，以判定試驗的執(zhí)行、數(shù)據(jù)的記錄、分析和報告是否與已批準的試驗方案、SOP、以及GCP相一致，了解誤解或錯誤

16、發(fā)生的原因，并提出預(yù)防及改正的建議。數(shù)據(jù)管理稽查要求稽查人員不但要具有稽查的經(jīng)驗，而且要熟悉數(shù)據(jù)管理的過程以及相應(yīng)的計算機程序，特別要熟悉監(jiān)管部門對于臨床試驗數(shù)據(jù)的標準和要求。（3）糾正和預(yù)防措施（CAPA，Corrective Action and Preventive Action）系統(tǒng)根本原因的分析以及糾正和預(yù)防措施是質(zhì)量系統(tǒng)的基礎(chǔ)，CAPA是質(zhì)量持續(xù)改善的核心。數(shù)據(jù)管理的S0P：數(shù)據(jù)管理計劃CRF設(shè)計CRF填寫指南數(shù)據(jù)庫的建立與設(shè)計邏輯檢驗的建立CRF追蹤數(shù)據(jù)錄入數(shù)據(jù)核查與清理外部電子數(shù)據(jù)的管理醫(yī)學編碼SAE一致性核查數(shù)據(jù)庫的質(zhì)量控制數(shù)據(jù)庫的鎖定與解鎖數(shù)據(jù)的保存與歸檔數(shù)據(jù)的安全性CRO

17、的選擇與管理人員培訓(xùn)等。數(shù)據(jù)管理稽查：1.具有符合監(jiān)管部門要求的數(shù)據(jù)管理SOP。2.應(yīng)提供書面文件記錄對SOP的遵守情況（如遵守數(shù)據(jù)庫鎖定SOP時產(chǎn)生的過程記錄）。3.在以上基礎(chǔ)上，還有其他客觀的證據(jù)支持數(shù)據(jù)處理過程能夠產(chǎn)生可信賴的高質(zhì)量數(shù)據(jù)，并可用于統(tǒng)計分析和申報等。質(zhì)量評估獲得高質(zhì)量的真實數(shù)據(jù)是臨床試驗數(shù)據(jù)管理的目的。良好的數(shù)據(jù)質(zhì)量應(yīng)該達到以下要求： ALCOA： 可歸因性(Attributable), 易讀性(Legible), 同時性(Contemporaneous), 原始性(Original), 準確性(Accurate) 。ALCOA+：持久性(Enduring)，完整性(Com

18、plete)，一致性(Consistent)。數(shù)據(jù)完整、準確、真實和可靠是達到良好數(shù)據(jù)質(zhì)量的最基本的要求。評估數(shù)據(jù)質(zhì)量的指標可以包括： 錄入和報告數(shù)據(jù)的時間 監(jiān)查員或稽查員確認有問題的觀測的數(shù)量，或糾正的數(shù)量 解決質(zhì)疑問題所需的時間 CRF審核所需時間 數(shù)據(jù)錯誤的數(shù)量質(zhì)量評估 七、安全性數(shù)據(jù)及嚴重不良事件報告臨床試驗的一個關(guān)鍵目標是，確定、研究、建立或證實一種研究產(chǎn)品的安全性特征。許多研究機構(gòu)設(shè)立了數(shù)據(jù)安全和監(jiān)查委員會（DSMB，Data Safety and Monitoring Board），對臨床試驗中安全性數(shù)據(jù)進行核查。該委員會由獨立于實施研究、中期分析和數(shù)據(jù)核查的人員組成，可以設(shè)盲，

19、也可以不設(shè)盲。數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會可由以下原因作出暫停正在實施的研究的建議或決定： （1）極其顯著的療效； （2）不可接受的安全性風險； （3）無效。 七、安全性數(shù)據(jù)及嚴重不良事件報告1.不良事件的獲取、管理和報告當對安全性數(shù)據(jù)進行獲取、管理和報告時： 設(shè)計CRF需要對安全性數(shù)據(jù)的收集給予足夠的重視。 對嚴重程度進行定義，理解其用途和局限性。 保證正常值范圍正確地與實驗室數(shù)據(jù)關(guān)聯(lián)，在對不同研究中心實驗室數(shù)據(jù)進行匯總時需要注意正常值范圍是否相同。 在實驗室數(shù)據(jù)的分析和報告中，對類別變化（狀態(tài)從正常轉(zhuǎn)化為異常）及其變化幅度均進行考慮。 不良事件數(shù)據(jù)獲取的精確性與數(shù)據(jù)的分析和報告方法相關(guān)。不良事件收集的精

20、確度大致可分三種： 高度精確：受試者在隔離的環(huán)境里(如I期試驗房間)，由護士或醫(yī)生在床邊持續(xù)的觀察，不良事件發(fā)生和緩解的時間可以被精確地記錄。 中度精確：醫(yī)院里的醫(yī)療監(jiān)護和觀察經(jīng)常但不連續(xù)，通常不良事件發(fā)生和緩解的日期可以準確地被記錄。 低度精確：門診病人的不良事件發(fā)生和緩解的日期準確度低，更相關(guān)的是記錄事件的發(fā)生頻率，例如單次發(fā)作，間歇發(fā)作，持續(xù)發(fā)作，和最嚴重的程度。質(zhì)量評估 七、安全性數(shù)據(jù)及嚴重不良事件報告2.實驗室數(shù)據(jù) 實驗室數(shù)據(jù)的特點需要在數(shù)據(jù)管理時進行考慮。數(shù)據(jù)的存儲單位應(yīng)能夠清楚地反映數(shù)據(jù)的值；在許多數(shù)據(jù)庫中，單位和數(shù)據(jù)是分開的。管理實驗室數(shù)據(jù)最具挑戰(zhàn)性的方面之一是連接數(shù)據(jù)到合適的正常值范圍。在獲得數(shù)據(jù)時，如果數(shù)據(jù)不是通過電子方式到達數(shù)據(jù)管理員那里，數(shù)據(jù)值和其合適的正常值范圍的連接將花費很大精力。當正常值范圍不可得到時，可以使用參考值范圍，它是從正常值范圍衍生得到的范圍，可以從研究中或者從參考書中得到。然而，使用參