臨床藥理學(xué)β-內(nèi)酰胺藥物課件

1、 內(nèi)酰胺類抗生素 內(nèi)酰胺類抗生素概述 是一類最常用的抗菌藥物，它們的化學(xué)結(jié)構(gòu)中均有-內(nèi)酰胺環(huán)，作用機制都是抑制細菌細胞壁的肽聚糖合成，按化學(xué)結(jié)構(gòu)分為：青霉素類頭孢菌素類非典型-內(nèi)酰胺類抗生素-內(nèi)酰胺酶抑制劑概述 是一類最常用的抗菌藥物，它們的化學(xué)結(jié)構(gòu)中均有-內(nèi) 內(nèi)酰胺環(huán) 內(nèi)抗菌作用機制（1）抑制轉(zhuǎn)肽酶 作用于青霉素結(jié)合蛋白（penicillin-binding proteins, PBPs）, 抑制細菌細胞壁的合成（2）借助細菌的自溶酶抗菌作用機制（1）抑制轉(zhuǎn)肽酶 細胞壁外膜糖 肽細胞膜膜間隙細胞壁外膜糖 肽細胞膜膜間隙PBPs的作用- 參與細胞壁合成PBPs的作用- 參與細胞葡萄球菌給藥后的

2、葡萄球菌葡萄球菌給藥后的葡萄球菌細菌耐藥機制產(chǎn)生水解酶：內(nèi)酰胺酶藥物對PBPs的親和力降低改變菌膜的通透性或者增強藥物外排缺乏自溶酶細菌耐藥機制產(chǎn)生水解酶：內(nèi)酰胺酶青霉素類分類：窄譜青霉素：青霉素、青霉素耐酶青霉素：甲氧西林、氯唑西林廣譜青霉素：氨芐西林、阿莫西林抗銅綠假單胞菌廣譜青霉素：羧芐西林、哌拉西林抗革蘭陰性菌青霉素：美西林、匹美西林青霉素類分類：臨床藥理學(xué)-內(nèi)酰胺藥物課件青霉素【來源及化學(xué)】來自于青霉菌培養(yǎng)液為一有機酸，常用其鈉鹽或鉀鹽溶于水后，極不穩(wěn)定不耐酸、堿、熱青霉素【來源及化學(xué)】體內(nèi)過程po：無效im：吸收快而完全，30 min達血藥濃度峰值，t1/2 0.5 h主要分布于細

3、胞外液、關(guān)節(jié)腔、漿膜腔、間質(zhì)液、胎盤、肝、腎、肺、橫紋肌、關(guān)節(jié)液、淋巴液等體內(nèi)過程po：無效 脂溶性低，進入細胞內(nèi)、房水、腦脊液較少。以原形從腎小管分泌（90）及腎小球濾過（10）而消除4. 長效制劑：緩慢吸收，作用持久 普魯卡因青霉素：40萬U，維持 24 h； 芐星青霉素，120萬U，維持15天體內(nèi)過程 脂溶性低，進入細胞內(nèi)、房水、腦脊液較少。以原形從腎抗菌作用革蘭陽性球菌：溶血性鏈球菌、肺炎球菌、不耐藥金黃色葡萄球菌革蘭陽性桿菌：白喉桿菌、炭疽桿菌、破傷風桿菌、牙胞桿菌革蘭陰性球菌：腦膜炎雙球菌、淋球菌少數(shù)革蘭陰性桿菌：流感桿菌螺旋體、放線桿菌：梅毒螺旋體、鉤端螺旋體抗菌作用革蘭陽性球菌

4、：溶血性鏈球菌、肺炎球菌、不耐藥金黃色葡臨床應(yīng)用作為治療敏感的革蘭陽性球菌、革蘭陰性球菌和螺旋體所致感染的首選藥，im或iv給藥 如溶血性鏈球菌引起的咽炎、猩紅熱 草綠色鏈球菌引起的心內(nèi)膜炎 肺炎球菌引起的大葉性肺炎、中耳炎 腦膜炎奈瑟菌引起的腦膜炎 鉤端螺旋體、梅毒、回歸熱的治療革蘭陽性桿菌引起的感染：破傷風桿菌、白喉桿菌、炭疽桿菌，使用青霉素G同時要使用抗毒素血清臨床應(yīng)用作為治療敏感的革蘭陽性球菌、革蘭陰性球菌和螺旋體所致不良反應(yīng)變態(tài)反應(yīng) 輕：皮疹、血清樣反應(yīng) 重：過敏性休克。發(fā)生率0.4 -1.0 /萬 死亡率0.1 /萬 不良反應(yīng)變態(tài)反應(yīng)不良反應(yīng)預(yù)防措施： 詳細詢問過敏史 避免濫用和局

5、部用藥 避免在饑餓時注射青霉素 準備好搶救用的藥品和器材 皮試 注射液需臨用現(xiàn)配 注射后觀察30min不良反應(yīng)預(yù)防措施：不良反應(yīng)過敏性休克的搶救原則：（1）取頭低仰臥位（2）皮下或肌內(nèi)注射0.1%腎上腺素（3）靜脈輸液（4）靜脈注射可的松（5）有呼吸困難者，可靜脈注射氨茶堿（6）血管性喉頭水腫者，給予抗過敏藥，重者需行氣管切開（7）保溫，注意維護呼吸、循環(huán)功能不良反應(yīng)過敏性休克的搶救原則：不良反應(yīng)赫氏反應(yīng)（Herxhimer reaction）：應(yīng)用青霉素治療梅毒、鉤端螺旋體、鼠咬熱或炭疽等感染時，可有癥狀加劇現(xiàn)象，表現(xiàn)為全身不適、寒戰(zhàn)、發(fā)熱、咽痛、肌痛、心跳加快等癥狀可能是大量病原體被殺死后

6、釋放的物質(zhì)所引起的。一般不超過24h，一般無嚴重后果。其他不良反應(yīng)：局部疼痛、紅腫、硬結(jié)對大腦皮層產(chǎn)生直接刺激作用鞘內(nèi)注射可引起腦膜或神經(jīng)刺激癥狀水、電解質(zhì)紊亂不良反應(yīng)赫氏反應(yīng)（Herxhimer reaction）：應(yīng)1. 口服青霉素類：苯氧青霉素類 青霉素 (penicillin V) 非奈西林 (phenethicillin) 特點：耐酸，不耐酶2. 耐酶青霉素類：異惡唑類青霉素 苯唑西林 (oxacillin) 氯唑西林 (cloxacillin) 雙氯西林 (dicloxacillin) 氟氯西林 (flucloxacillin) 特點：耐酶，耐酸半合成青霉素1. 口服青霉素類：苯氧

7、青霉素類半合成青霉素3. 廣譜青霉素類 氨芐西林 (ampicillin) 、匹氨西林 (pivampicillin) 阿莫西林 (amoxycillin) 特點：廣譜，耐酸，不耐酶4. 抗綠膿桿菌廣譜青霉素類 羧芐西林 (carbenicillin)、 磺芐西林 (sulbenicillin) 替卡西林 (ticarcillin) 呋芐西林 (flubenicillin) 、阿洛西林 (azlocillin) 哌拉西林 (piperacillin) 、 美洛西林 (mezlocillin) 特點：廣譜（G-桿菌、綠膿桿菌）3. 廣譜青霉素類5. 抗G-桿菌青霉素 美西林 (mecillina

8、m) 匹美西林 (pivmecillinam) 替莫西林 (temocillin) 特點：窄譜（ G-桿菌）5. 抗G-桿菌青霉素半合成青霉素口服不耐酶青霉素：青霉素V為代表抗菌作用：抗菌譜與青霉素相似，但抗菌作用不及青霉素體內(nèi)過程：耐酸、口服吸收良好是其優(yōu)點臨床應(yīng)用：革蘭陽性球菌引起的輕度感染不良反應(yīng)：過敏反應(yīng)，胃腸道反應(yīng)半合成青霉素口服不耐酶青霉素：青霉素V為代表耐酶青霉素甲氧西林（methicillin） 耐酶 不耐酸苯唑西林（oxacillin）氯唑西林（cloxacillin）抗菌作用：突出特點是對耐青霉素酶的金黃色葡萄球菌有具有強大作用，但對革蘭陽性菌的作用不如青霉素G共同特點：耐

9、酶 耐酸體內(nèi)過程：可口服，主要以原形經(jīng)腎排泄臨床應(yīng)用：治療耐藥金葡菌感染耐酶青霉素甲氧西林（methicillin） 廣譜青霉素 此類藥物可穿透革蘭陰性菌的外膜，并對革蘭陰性菌的PBPS有較強親和力，相比青霉素G，除了作用于革蘭陽性菌外，對革蘭陰性菌也有殺滅作用特點：廣譜 耐酸、不耐酶廣譜青霉素 此類藥物可穿透革蘭陰性菌的外膜，并對革蘭陰性廣譜青霉素（1）氨芐西林（ampicillin）：對腸球菌作用優(yōu)于青霉素G，對革蘭陰性菌（如傷寒、副傷寒）有較強的作用。（2）阿莫西林（amoxicillin）：口服吸收良好，敏感菌所致的下呼吸道感染廣譜青霉素（1）氨芐西林（ampicillin）：對腸球菌

10、作抗銅綠假單胞菌廣譜青霉素特點：廣譜、不耐酸、不耐酶、但對銅綠假單胞菌有效代表藥：羧芐西林、哌拉西林 （效果最強）臨床應(yīng)用：銅綠假單胞菌所致的感染抗銅綠假單胞菌廣譜青霉素特點：廣譜、不耐酸、不耐酶、但對銅綠抗革蘭陰性桿菌青霉素美西林、替莫西林、對革蘭陰性桿菌作用強，但對銅綠假單胞菌無效，對革蘭陽性菌作用弱為抑菌藥抗革蘭陰性桿菌青霉素美西林、替莫西林、第二節(jié) 頭孢菌素類 此類藥物的作用機制與青霉素相同，具有抗菌譜廣、殺菌力強，對-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，不易發(fā)生過敏性休克等優(yōu)點第二節(jié) 頭孢菌素類 此類藥物的作用機制與青霉素相同，頭孢菌素的結(jié)構(gòu)頭孢菌素的結(jié)構(gòu)頭孢菌素第一代：頭孢唑啉、頭孢噻吩、 頭孢羥氨芐、

11、頭孢拉定第二代：頭孢呋辛、頭孢孟多第三代：頭孢他定、頭孢曲松、 頭孢噻肟、頭孢唑酮第四代：頭孢匹羅、頭孢吡肟頭孢菌素第一代：頭孢唑啉、頭孢噻吩、體內(nèi)過程口服、注射給藥能透入各種組織，第三代多能分布至前列腺、眼房水和膽汁中，并可透過血腦屏障，在腦脊液中達到有效濃度肝、腎排泄體內(nèi)過程口服、注射給藥頭孢菌素對革蘭陽性菌作用越來越弱對革蘭陰性菌作用越來越強對銅綠假單胞菌和厭氧菌作用從無到有對-內(nèi)酰胺酶越來越穩(wěn)定腎臟毒性越來越小注意：第四代對革蘭陽性、陰性菌均有高效頭孢菌素對革蘭陽性菌作用越來越弱藥 物抗 菌 譜 對 -內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性腎毒性臨床用途第一代 噻吩、 唑啉氨芐、 拉定G+菌部分穩(wěn)定較大耐藥金

12、葡菌感染第二代呋辛、 孟多克洛G+菌、G-菌厭氧菌穩(wěn)定低G-菌感染第三代噻肟 他定曲松、 哌酮G+菌、G-菌厭氧菌、綠膿桿菌較高穩(wěn)定無尿路感染嚴重感染第四代吡肟、 匹羅 G-桿菌較高穩(wěn)定無替代第三代用于G-菌感染一、藥物發(fā)展趨勢藥 物抗 菌 譜 對 -內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性腎毒性臨床用頭孢菌素應(yīng)用 第一代：治療敏感菌所致的呼吸道和尿路感染、皮膚及軟組織感染第二代：治療敏感菌所致肺炎、膽道感染、菌血癥、尿路感染和其 他組織器官感染 第三代：用于危及生命的敗血癥、腦膜炎、肺炎、骨髓炎及尿路嚴 重感染的的治療，能有效控制嚴重的銅綠假單胞菌感染 第四代：治療對第三代頭孢菌素耐藥的細菌感染頭孢菌素應(yīng)用 第一代：

13、治療敏感菌所致的呼吸道和尿路感染、皮膚不良反應(yīng)不良反應(yīng)較少過敏反應(yīng)胃腸道反應(yīng)靜脈炎腎毒性出血傾向不良反應(yīng)不良反應(yīng)較少 1. 抗菌譜廣，殺菌力強 2. 對-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，不易產(chǎn)生耐藥性 3. t 長，分布廣，穿透力強 4. 無腎毒性，過敏反應(yīng)少 5. 臨床用途廣泛二、第三代頭孢菌素類的特點 1. 抗菌譜廣，殺菌力強二、第三代頭孢菌素類的特點 1. 作用機制相同 2. 對-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性高，不易產(chǎn)生耐藥 3. 抗菌譜廣，抗菌作用強 4. 過敏反應(yīng)少，與青霉素類有部分交叉過 敏反應(yīng) (510%)三、與青霉素類相比 1. 作用機制相同三、與青霉素類相比第三節(jié) 非典型-內(nèi)酰胺類碳青酶烯類頭霉素類碳頭孢烯

14、類和氧頭孢烯類單環(huán)-內(nèi)酰胺類抗生素-內(nèi)酰胺酶抑制藥第三節(jié) 非典型-內(nèi)酰胺類碳青酶烯類碳青酶烯類C碳青酶烯類C亞胺培南（imipenem）抗菌譜廣：多數(shù)G、G的需氧菌、厭氧菌。包括耐藥金葡菌、綠膿桿菌抗菌力強耐藥性少：與其他藥無交叉耐藥性高效，粒細胞缺乏病合并感染患者往往有效。不良反應(yīng)輕亞胺培南（imipenem）頭霉素類甲氧基頭霉素類甲氧基頭孢西丁(cefoxitin)特點：1、抗菌譜，抗菌活性與第二代頭孢菌類似， G+菌作用第1代頭孢。 對厭氧菌（包括脆弱類桿菌）有效，綠膿 桿菌無效。 2、-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性高。 應(yīng)用： 盆腔、婦科、腹腔等厭氧/需氧菌混合感染頭孢西丁(cefoxitin)特點

15、：1、抗菌譜，抗菌活性與氧頭孢烯類O氧頭孢烯類O拉氧頭孢（latamoxef）拉氧頭孢（latamoxef）特點：1、抗菌譜，抗菌活性與第三代頭孢菌類似， 2、-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性極高。 應(yīng)用： 尿路、呼吸道、婦科、膽道感染及腦膜炎、敗血癥拉氧頭孢（latamoxef）拉氧頭孢（latamoxef）單環(huán)內(nèi)酰胺類氨曲南（aztreonam）特點：對菌有強大的抗菌作用，對菌、厭氧菌作用弱耐酶、低毒應(yīng)用：用于大腸埃希菌、沙門菌屬、克雷伯菌和銅綠假單胞菌等所致的下呼吸道、尿路、軟組織感染及腦膜炎、敗血癥的治療單環(huán)內(nèi)酰胺類氨曲南（aztreonam）-內(nèi)酰胺酶抑制劑克拉維酸（clavulanic）舒巴坦（sulbactam）他唑巴坦（tazobactam）-內(nèi)酰胺酶抑制劑克拉維酸（clavulanic）內(nèi)酰胺類抗生素的復(fù)方制劑廣譜青霉素與內(nèi)酰胺酶抑制藥：氨芐西林和舒巴坦抗銅綠假單胞菌廣譜青霉素與內(nèi)酰胺酶抑制藥：哌拉西林和他巴唑坦第三代頭孢菌素與內(nèi)酰胺酶抑制藥：頭孢哌酮與舒巴坦碳青霉烯類與腎脫氫肽酶抑制劑：亞胺培南與西司他丁碳青霉烯類與氨基酸衍生物：帕尼培南與倍他米隆廣譜青霉素與耐酶青霉素：氨芐西林與氯唑西