類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎模型ra藥物研發(fā)試金石

II型膠原誘導(dǎo)食蟹猴類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎模型澎立生物醫(yī)藥技術(shù)(上海)有限企業(yè)類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎模型ra藥物研發(fā)試金石第1頁(yè)介紹類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(Rheumatoidarthritis,RA)是多發(fā)經(jīng)典本身免疫性疾病，引發(fā)關(guān)節(jié)畸形疼痛、漸進(jìn)性殘疾、患者生活質(zhì)量下降和家庭負(fù)擔(dān)加重，并常伴有并發(fā)癥，素有“不死癌癥”之說(shuō)。當(dāng)前已開(kāi)發(fā)有許多嚙齒類(lèi)動(dòng)物模型，廣泛用于該病病理機(jī)制研究和新藥藥理評(píng)定。但嚙齒類(lèi)動(dòng)物關(guān)節(jié)炎模型只適合用于檢測(cè)小分子藥品，大部分人源化生物制劑與嚙齒類(lèi)動(dòng)物體內(nèi)靶點(diǎn)相互作用較弱。在這種情況下，非人靈長(zhǎng)類(lèi)(Non-humanprimate,NHP)類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎模型成為檢測(cè)某此人源化生物制劑抗風(fēng)濕作用一個(gè)有效體系，這些生物分子在NHP存在交叉反應(yīng)。NHP模型含有四個(gè)顯著優(yōu)點(diǎn)：更近種源關(guān)系和相同病理特征；生物分子更高交叉反應(yīng)性；數(shù)據(jù)類(lèi)人化，更全方面更有預(yù)測(cè)性；已經(jīng)有相關(guān)新藥成功開(kāi)發(fā)史。伴隨生物制藥，尤其是單抗類(lèi)藥品研究近年來(lái)迅猛發(fā)展，對(duì)可靠有效藥理評(píng)定平臺(tái)需求日益增強(qiáng)。NHPRA模型是嚙齒類(lèi)動(dòng)物模型與人體臨床試驗(yàn)間一個(gè)主要銜接，使研究人員有機(jī)會(huì)在推進(jìn)費(fèi)用高昂人體試驗(yàn)前，在更類(lèi)人動(dòng)物上確認(rèn)他們研究發(fā)覺(jué)。類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎模型ra藥物研發(fā)試金石第2頁(yè)模型特點(diǎn)發(fā)病由輕到重，與人類(lèi)臨床病癥相同屬多發(fā)性關(guān)節(jié)炎，表現(xiàn)為連續(xù)關(guān)節(jié)腫脹、關(guān)節(jié)損壞、骨量降低關(guān)節(jié)腔膜出現(xiàn)畸形生長(zhǎng)，炎性細(xì)胞浸潤(rùn)形成血管翳，軟骨受損檢測(cè)參數(shù)疾病發(fā)生率、遠(yuǎn)端指關(guān)節(jié)風(fēng)濕發(fā)生率、關(guān)節(jié)腫脹度、關(guān)節(jié)炎嚴(yán)重程度評(píng)分、動(dòng)物體重測(cè)量、等等…類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎模型ra藥物研發(fā)試金石第3頁(yè)其它可選參數(shù)血液學(xué)分析血清中標(biāo)識(shí)物

(C-反應(yīng)蛋白、堿性磷酸酶、白蛋白)抗II型膠原IgG酶連免疫吸附反應(yīng)細(xì)胞因子抗原特異T、B細(xì)胞反應(yīng)定量組織病理學(xué)定量組織形態(tài)計(jì)量學(xué)免疫組化

類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎模型ra藥物研發(fā)試金石第4頁(yè)案例一：蛋白抗體藥品藥效評(píng)價(jià)例類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎模型ra藥物研發(fā)試金石第5頁(yè)案例二：小分子藥品藥效評(píng)價(jià)例類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎模型ra藥物研發(fā)試金石第6頁(yè)放射顯影：關(guān)節(jié)損壞、骨量降低正常動(dòng)物發(fā)病動(dòng)物手掌手腕正常動(dòng)物發(fā)病動(dòng)物類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎模型ra藥物研發(fā)試金石第7頁(yè)組織病理學(xué)評(píng)分-遠(yuǎn)側(cè)指間關(guān)節(jié)損壞、骨量降低(甲苯胺藍(lán)染色)正常動(dòng)物輕、中度發(fā)病動(dòng)物重度發(fā)病動(dòng)物軟骨染色結(jié)果中，受損關(guān)節(jié)處蛋白多糖缺失(箭頭處)、骨侵蝕關(guān)節(jié)軟骨受侵蝕(箭頭處)、骨量降低類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎模型ra藥物研發(fā)試金石第8頁(yè)類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎其它病癥體重減輕白蛋白含量驟降C-反應(yīng)蛋白含量增加堿性磷酸酶含量增加貧