南方醫(yī)大癌生物學(xué)講義01-1孟德?tīng)栠z傳定律和達(dá)爾文進(jìn)化論

第一章（1）孟德?tīng)栠z傳定律和達(dá)爾文進(jìn)化論“生物學(xué)各個(gè)分支學(xué)科的發(fā)現(xiàn)不斷豐富著我們對(duì)于腫瘤發(fā)生的理解，孟德?tīng)柡瓦_(dá)爾文兩位先驅(qū)建立的概念影響著現(xiàn)代生物學(xué)思想的各個(gè)方面。本章中，我們首先回顧孟德?tīng)栠z傳學(xué)體系和達(dá)爾文進(jìn)化論，及基于此發(fā)現(xiàn)并建立的生物學(xué)大樓?！?/p>

圖1-1：達(dá)爾文與孟德?tīng)?1—

孟德?tīng)栠z傳定律與基因型、表型

“顆粒遺傳學(xué)”是孟德?tīng)柕囊豁?xiàng)主要見(jiàn)解，它指出：遺傳物質(zhì)是由獨(dú)立的信息小體組成的，而每一個(gè)信息小體都對(duì)應(yīng)于一可觀測(cè)的性狀。

這種信息小體在后來(lái)被稱為基因，可觀測(cè)的性狀即表型?，F(xiàn)在我們知道，基因是表型的決定性因素，多數(shù)可觀測(cè)的表型都能追溯至多個(gè)基因的共同作用；而控制不同表型的基因是相互獨(dú)立、互不干擾的。

對(duì)于二倍體生物，一個(gè)基因含有兩個(gè)等位基因（等位基因相同者稱之為純合子；反之為雜合子）。在決定表型上，其中一個(gè)等位基因通常起主導(dǎo)作用。故而，性狀正常的雜合子個(gè)體可能攜帶有缺陷的等位基因。

圖1-2：顆粒遺傳說(shuō)

事實(shí)上，把等位基因劃為顯性或者隱形過(guò)度簡(jiǎn)化了生物學(xué)的現(xiàn)實(shí)，某些基因的等位基因可以呈共顯性，也就是一個(gè)表達(dá)出的表型可以呈現(xiàn)為兩個(gè)等位基因混合的形式。不完全外顯也是一種常見(jiàn)的例子，在這種情況下，某一顯性基因是存在的，但由于生物體基因組中其他基因的作用，它的表型并不能完全顯示。因此，該等位基因的支配地位不僅是由這一基因自身決定表型的能力決定，而是由其與其他等位基因的相互作用決定的。

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孟德?tīng)栠z傳定律與達(dá)爾文進(jìn)化論

20世紀(jì)二三十年代，人們開(kāi)始意識(shí)到遺傳物質(zhì)是易變的?；蛲蛔兪歉淖兓蛐畔?nèi)容的“肇事者”：基因突變把一種等位基因轉(zhuǎn)變?yōu)榱硪环N等位基因或從之前普遍存在的某一物種的等位基因創(chuàng)造出新的等位基因。為方便描述，把在某物種大多數(shù)個(gè)體中都存在的等位基因稱為“野生型”，由突變產(chǎn)生的存在于少部分個(gè)體中的等位基因稱為“突變型”。

然而，并非所有基因突變都會(huì)影響表型。現(xiàn)在知道，人類基因組中僅約3.5%的DNA攜帶重要的生物學(xué)序列并執(zhí)行相應(yīng)的生物學(xué)功能，絕大部分DNA并不攜帶重要的生物學(xué)序列。突變發(fā)生于基因組中，它不加選擇地改變有作用的基因和非編碼DNA，無(wú)功能DNA發(fā)生的突變并不影響表型，稱為“中性突變”。

圖1-3：突變與進(jìn)化

中性突變對(duì)生命體的生存不會(huì)產(chǎn)生影響，故能夠在基因庫(kù)中存留，并在進(jìn)化過(guò)程中累積，呈現(xiàn)“多態(tài)性”。相反，具有生物學(xué)功能的序列發(fā)生的突變常會(huì)導(dǎo)致其功能喪失，故自然選擇使其在基因庫(kù)中淘汰，這些序列僅僅緩慢變化，呈現(xiàn)“保守性”。（下圖三個(gè)物種同源蛋白質(zhì)的氨基酸序列顯示保守型。）

圖1-4：基因功能的高度保守性

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基因和染色體運(yùn)轉(zhuǎn)

基因定位于特定染色體的特定位點(diǎn)（基因位點(diǎn)），染色體的長(zhǎng)度與它所攜帶的基因數(shù)量成比例。人體中幾乎所有細(xì)胞都擁有一套完整的染色體組，幾乎所有細(xì)胞都直接遺傳并繼承了受精卵基因組的精確拷貝。這意味著，基因通過(guò)影響單個(gè)細(xì)胞的行為來(lái)產(chǎn)生整個(gè)生命體的表型。

孟德?tīng)栠z傳定律的染色體和基因都成對(duì)出現(xiàn)，這一機(jī)制在腫瘤的發(fā)展中起重要作用，因?yàn)閹缀跛蟹乐辜?xì)胞增殖失控的基因都以兩個(gè)拷貝的形式存在，只有當(dāng)兩個(gè)拷貝全部失活時(shí)，才會(huì)使其失去生長(zhǎng)抑制功能進(jìn)和導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞增殖。

性染色體違背了對(duì)稱出現(xiàn)的原則：人類X染色體約攜帶900個(gè)基因，而Y染色體僅攜帶78個(gè)基因。很多對(duì)生命的發(fā)育和功能至關(guān)重要的基因都位于X染色體上，成對(duì)出現(xiàn)的X染色體能夠保證生命體更加健壯。因此，其結(jié)構(gòu)上的不對(duì)稱本應(yīng)使雄性處于生物學(xué)上的不利地位。

圖1-5：人類性染色體

然而，X失活機(jī)制緩解了性別之間的差異：胚胎發(fā)生早期，雌性胚胎的每一個(gè)細(xì)胞中，兩條X染色體中的一條隨機(jī)失活，導(dǎo)致該染色體上幾乎所有基因沉默，并使之收縮成稱為“巴氏小體”的微粒。因此，雌性攜帶X染色體相關(guān)基因冗余拷貝的優(yōu)勢(shì)也只是相對(duì)的。

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腫瘤與基因、染色體突變

正常情況下，每個(gè)細(xì)胞都存在著精密的修復(fù)系統(tǒng)，它們不斷監(jiān)控著細(xì)胞的基因組，一旦發(fā)現(xiàn)突變序列就用適當(dāng)?shù)囊吧托蛄袑?duì)其進(jìn)行替換。然而，沒(méi)有絕對(duì)可靠的損傷檢測(cè)和修復(fù)系統(tǒng)，當(dāng)修復(fù)裝置偶爾失察或?yàn)?zāi)難性損害超過(guò)修復(fù)能力，便有可能導(dǎo)致基因組突變積聚。

生殖細(xì)胞和體細(xì)胞累及的突變均可引發(fā)腫瘤，但遺傳學(xué)后果不盡相同：生殖細(xì)胞突變發(fā)生于生殖細(xì)胞基因組攜帶的基因中，由親代個(gè)體傳至子代個(gè)體，突變了的基因存在于子代體內(nèi)性腺以外的所有細(xì)胞，并可傳遞給后代；體細(xì)胞基因突變發(fā)生于親代體細(xì)胞基因組攜帶的基因中，突變了的基因僅影響親代的一個(gè)體細(xì)胞基因組，僅傳遞給該親代身體內(nèi)突變細(xì)胞的直系后代，并不能傳遞給后代。圖1-6：生殖細(xì)胞突變與體細(xì)胞突變

此外，多數(shù)癌細(xì)胞的染色體也發(fā)生了改變，如：整條染色體丟失、額外染色體副本、一條染色體臂與另一條染色體臂融合等。特定基因、染色體的獲得和缺失有益于特定類型腫瘤的增殖。

結(jié)構(gòu)上看似正常的染色體可以產(chǎn)生額外的拷貝，所得到的拷貝首尾相連融合為