研究生治療阿爾茨海默病的藥物發(fā)展

2021/9/131老年癡呆的病理機(jī)制與藥物治療進(jìn)展熊文碧四川大學(xué)華西醫(yī)學(xué)中心藥理室2021/9/1322021/9/133癡呆的臨床癥狀(ABC)認(rèn)知功能損害Cognition行為精神障礙Behaviour日常生活能力減退Abilityofdailyliving記憶抑郁工具性生活能力定向焦慮軀體性生活能力計(jì)算幻覺(jué)邏輯推理妄想抽象思維徘徊語(yǔ)言能力人格改變視空間能力攻擊或敵意執(zhí)行功能睡眠障礙2021/9/134什么是癡呆？癡呆(Dementia)是一種以認(rèn)知功能缺損為核心癥狀的獲得性臨床綜合征，其認(rèn)知損害的程度足以影響日常生活、社交或職業(yè)功能或與個(gè)人以前相比有顯著下降。AmericanPsychiatricAssociation.1994.2021/9/135認(rèn)知癥狀獨(dú)立生活能喪失行為障礙護(hù)理院安置癡呆的病程2021/9/136癡呆的原因變性性阿爾茨海默病(AD)路易體癡呆(LBD)帕金森病癡呆(PDD)血管性額顳葉癡呆(FTD)多發(fā)梗塞性癡呆皮克病(Pick)戰(zhàn)略性部位的單個(gè)梗塞亨廷頓病(HD)皮質(zhì)下動(dòng)脈硬化性腦病(BD)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病低灌注性癡呆多發(fā)性硬化出血性癡呆意外損傷感染肌萎縮側(cè)索硬化CADASIL病腦外傷艾滋病合并癡呆進(jìn)行性核上麻痹腦淀粉樣血管病拳擊手癡呆克-雅病(CJD)中毒代謝/內(nèi)分泌肝豆?fàn)詈俗冃园槟X血管病的AD腦缺氧單純皰疹性腦炎酒精中毒維生素B12缺乏原發(fā)性丘腦變性結(jié)節(jié)性動(dòng)脈炎蛛網(wǎng)膜下腔出血腦膜炎/腦炎重金屬中毒葉酸缺乏原發(fā)性基底節(jié)鈣化顳動(dòng)脈炎一氧化碳中毒神經(jīng)梅毒有機(jī)溶劑中毒甲狀腺功能低下2021/9/137常見(jiàn)的癡呆類型癡呆可逆性原因？MCI/CIND?急性起病階梯樣加重危險(xiǎn)因素額葉損害神經(jīng)體征步態(tài)不穩(wěn)影像證據(jù)逐漸起病記憶喪失檢查正常帕金森征幻覺(jué)情緒波動(dòng)額葉損害視空間損傷行為障礙額葉損傷家庭病史年輕起病血管性癡呆阿爾茨海默病帕金森病癡呆額顳葉癡呆2021/9/138世界和亞洲國(guó)家癡呆患病率TianJ.CambridgeHandbookonAgeandageing2005;PP261~273.CountryOverall(%)AD(%)VaD(%)Other(%)VaD/AD韓國(guó)9.55.51.92.80.4中國(guó)7.8*4.82.40.50.7日本6.73.12.11.50.7印度2.41.22.00.01.4世界6.34.51.00.80.2*北京地區(qū)65歲以上人群65歲以下人群2021/9/139我國(guó)65歲以上城鄉(xiāng)居名中AD患病率超過(guò)6%，85歲以上高達(dá)30%，與西方國(guó)家相同。我國(guó)老年人口1億，AD患者約為600-700萬(wàn)。到本世紀(jì)中葉，我國(guó)老年人口大約增加到4億，AD患者大約會(huì)接近2000萬(wàn)。我國(guó)醫(yī)政部門(mén)統(tǒng)計(jì)，我國(guó)每年AD費(fèi)用大約100億。AD已成為僅次于心臟病、癌癥、中風(fēng)之后導(dǎo)致死亡的第4大病癥。ZhangZXetal.2005;62:447-453.1906,

德國(guó)AloisAlzheimer醫(yī)生首先報(bào)道了精神病院一名死亡的51歲女性患者腦內(nèi)的病理改變：異常沉積物沉積1994,11月5日前美國(guó)總統(tǒng)RonaldReagan寫(xiě)信宣布:他患了阿爾茨海默病1910,EmilKraepelin在《精神病學(xué)》教材第8版中將其學(xué)生的發(fā)現(xiàn)命名為“Alzheimer’sdisease”1986,

發(fā)表口服療法他克林治療AD的第1篇報(bào)道AloisAlzheimerAugusteDeterRonaldReagan阿爾茨海默病Alzheimer’disease，AD2021/9/1311功能階段Ⅰ（輕度）階段Ⅱ（中度）階段Ⅲ（重度）語(yǔ)言命名不能感覺(jué)性失語(yǔ)嚴(yán)重?fù)p害記憶遺忘近期/遠(yuǎn)期無(wú)法測(cè)試抽象損害損害無(wú)法測(cè)試視空間輕到中度損害異常無(wú)法測(cè)試行為淡漠,妄想淡漠,妄想激越,昏睡,妄想步態(tài)正常徘徊（小步態(tài)）損害姿勢(shì)正常正常蜷曲,臥床MMSE30-21分20-11分10-0分AD的臨床表現(xiàn)2021/9/1312大腦皮層萎縮以額葉、顳葉、頂葉為著，尤其海馬萎縮，腦溝增寬，腦回變窄AD的影像學(xué)表現(xiàn)2021/9/1313PETscan掃描對(duì)照?qǐng)D正子斷層掃描（PETscan）顯示正常人較AD患者具有較高水平的葡萄糖吸收（紅色，黃色表示）。皮層萎縮主要發(fā)生在學(xué)習(xí)和記憶處理區(qū)，這種萎縮主要是由皮層突觸減少和神經(jīng)元死亡所引起的2021/9/1314

AlzheimerADwithCVDVasculardementiaAD與VaD的臨床鑒別2021/9/1315AD與VaD的臨床鑒別2021/9/1316神經(jīng)纖維纏結(jié)老年斑腦淀粉樣血管病腦血管玻璃樣變Alzheimer腦血管纖維樣增生腦血管蔥管樣硬化腦血管內(nèi)血栓形成Vascular白質(zhì)缺血AD與VaD的臨床鑒別2021/9/1317MolecularMechanismsofAD

分子水平發(fā)病機(jī)制BetaamyloidproteinproductionandaggregationarecentraltoADβ－淀粉樣蛋白的生成和聚集是AD發(fā)病的關(guān)鍵Amyloid淀粉樣蛋白Overproducedinfamilial在家族性AD中過(guò)度表達(dá)AggregatesinlateonsetAD在晚期發(fā)病者中聚集Solubleamyloidisneurotoxic可溶性淀粉樣蛋白具有神經(jīng)毒性Solubleamyloidinitiatesacascadeofeventsleadingtocelldeath可溶性淀粉樣蛋白可啟動(dòng)導(dǎo)致細(xì)胞凋亡的級(jí)聯(lián)反應(yīng)2021/9/1318AmyloidProtein(A?)isCentraltothePathogenesisofAlzheimer’sDiseaseBeta-Secretaseβ分泌酶Gamma-Secretaseγ分泌酶Amyloid淀粉樣蛋白APP淀粉樣蛋白前體Aggregation;oligomerFormation形成寡聚體Fibrillization;plaqueformation形成斑塊Synaptotoxicity(LTP);Neurotoxicity神經(jīng)毒性(?JLCummings,2008)2021/9/1319AmyloidBetaProteinPrecedes

NeurofibrillaryTangles

A?peptideβ淀粉樣蛋白肽Oligomer寡聚體(?JLCummings,2008)HyperphosphorylationOfTauProteintau蛋白高度磷酸化Neurotoxicity:LossofSynapses,CellDeath

NeurofibrillaryTangle神經(jīng)纖維纏結(jié)2021/9/1320AmyloidOligomersInitiateaCascadeof

CytotoxicEvents

淀粉樣蛋白寡聚體啟動(dòng)細(xì)胞毒性級(jí)聯(lián)反應(yīng)A?peptideA?肽Oligomer寡聚體Plaque斑塊NeurofibrillaryTangles神經(jīng)纖維纏結(jié)Oxidation氧化Ecitotoxicity興奮性毒性Inflammation炎性反應(yīng)CellDeath細(xì)胞死亡JLCummings,20082021/9/1321病因與機(jī)制2021/9/1322Alzheimer’sDiseaseTreatmentStrategiesPrevention預(yù)防Symptomatictreatments對(duì)癥治療Disease-modifyingtherapies改善疾病病程的治療Anti-amyloidtherapies抗淀粉樣蛋白治療Tau-relatedtherapiesTau蛋白相關(guān)治療Neuroprotection神經(jīng)保護(hù)治療Neurorestoration神經(jīng)再生2021/9/1323Alzheimer’sDiseasePrevention

DatasourcesEpidemiologyTgmousemodelsRiskreductionEducationPhysicalactivityLeisuretimeengagementControlofhypertensionAvoidthemetabolicsyndromeCholesterolreductionAvoidheadinjury2021/9/1324Disease-ModifyingTherapy

改善疾病病程的治療Interveneintheprimarydiseasemechanismleadingtocelldeath對(duì)導(dǎo)致細(xì)胞死亡的原發(fā)病進(jìn)行干預(yù)Slowthecourseofdiseaseprogression減緩疾病的進(jìn)展Changeinslopeofdecline改變功能惡化曲線Delaytomajormilestone延緩里程事件Effectincreasesovertime隨著時(shí)間增加療效2021/9/13252010MMSE12345YearsDisease-ModifyingTherap2021/9/1326Disease-ModifyingTherapy

改善疾病病程的治療Maynotimprovesymptomsalreadypresent對(duì)已經(jīng)出現(xiàn)的癥狀可能不會(huì)改善Earlyinitiationoftreatmentisimportanttomaintainoptimalcognitivefunction早期開(kāi)始治療是維持最佳認(rèn)知功能的關(guān)鍵Biomarkersmayprovideevidenceofdisease-modification生物標(biāo)記可能提供有關(guān)疾病病程改善的證據(jù)2021/9/1327Anti-amyloidTherapiesVaccination/immunization疫苗/免疫接種Gammasecretaseinhibitors/modulatorsγ分泌酶抑制劑/神經(jīng)遞質(zhì)Beta-secretaseinhibitorsβ分泌酶抑制劑Aggregationinhibitors抑制聚集反應(yīng)Metalproteinattenuatingagents金屬蛋白衰減因子RAGEinhibitors晚期糖基化終末產(chǎn)物受體抑制劑PPAR-gammaagentsγ－PPAR因子

JLCummings,20082021/9/1328PreventionofAmyloidMonomersandOligomersisaTreatmentStrategyA?peptide(Monomer）單聚體Oligomer(A?*56,etc)寡聚體FibrillarAmyloid(?-PleatedConfiguration)Plaque斑塊Non-toxic無(wú)毒性Non-toxic無(wú)毒性Non-toxic無(wú)毒性NeurotoxicSpecies神經(jīng)毒性Tx:preventionofoligomersAggregation聚集Tx:PreventionofA?(?JLCummings,2008)2021/9/1329Disease-ModifyingTreatmentofAlzheimer’sDiseaseTau-relatedtherapiesTau蛋白相關(guān)治療Kinaseinhibitors激酶抑制劑Neuroprotection神經(jīng)保護(hù)DimebonOmega-3fattyacidsω－3脂肪酸Curcumin姜黃Anti-apoptotic抗細(xì)胞凋亡Neurorestoration神經(jīng)再生Nervegrowthfactors神經(jīng)生長(zhǎng)因子Stemcells-relatedinterventions干細(xì)胞相關(guān)介入治療2021/9/1330SymptomaticAlzheimer’sDiseaseTherapiesDisease-modifyingtherapiesmaynotimprovesymptoms改善疾病病程的治療可能不會(huì)改善癥狀Symptomaticagentsimprovesymptomsanddelayprogression對(duì)癥治療的藥物可以改善癥狀并延緩疾病進(jìn)展Currentlyavailable目前已有的Cholinesteraseinhibitors膽堿酯酶抑制劑Memantine美金剛andNMDAreceptorsantagonistsN-甲基-D-天(門(mén))冬氨酸受體拮抗劑Combinationsofdisease-modifyingandsymptomatictherapiesanticipated將對(duì)癥和改善病程的治療結(jié)合起來(lái)2021/9/13312010MMSE12345YearsSymptomaticTreatments2021/9/1332上游中游下游癡呆的治療2021/9/1333基于Aβ神經(jīng)病理階段的藥物治療策略2021/9/13342021/9/1335tau蛋白的功能Tau蛋白是含量最高的微管相關(guān)蛋白（microtubule-associatedprotein,MAP）正常腦中tau蛋白的主要細(xì)胞功能促進(jìn)微管的形成，參與微管組裝早期的核心的形成，促進(jìn)其它微管蛋白在此核心上延伸形成微管保持微管的穩(wěn)定性，降低微管蛋白的解離與其它蛋白質(zhì)相互作用并調(diào)節(jié)蛋白的定位和功能，包括蛋白磷酸酶、Ser/Thr蛋白激酶、酪氨酸激酶fyn、和支架蛋白tau蛋白調(diào)節(jié)軸突的形態(tài)，生長(zhǎng)和極性

2021/9/1336tau蛋白的磷酸化修飾tau蛋白磷酸化是調(diào)節(jié)tau蛋白與微管相互作用的重要因素。某些磷酸化改變了tau蛋白的構(gòu)象，降低了與微管結(jié)合及促進(jìn)微管組裝的能力，增加了微管動(dòng)力學(xué)的不穩(wěn)定性。在AD患者腦中，最早發(fā)現(xiàn)的變化是tau蛋白的過(guò)磷酸化，tau蛋白總量明顯增高，異常過(guò)磷酸化的tau蛋白的增加尤為突出。2021/9/1337AD患者腦中的tau蛋白為三種的磷酸化修飾

AD-tau、ADP-tau和PHF-tauAD-tau可溶于水，類似于正常tau蛋白AD-Ptau是異常過(guò)磷酸化的tau蛋白，但未聚合成PHFPHF-tau是神經(jīng)元纖維纏結(jié)的異常過(guò)磷酸化的tau蛋白2021/9/1338過(guò)磷酸化的tau蛋白阻斷正常tau蛋白和其它微管相關(guān)蛋白的聯(lián)系，一方面引起微管解聚，另一方面，自身聚集形成PHF和直纖維絲。使腦中正常軸突轉(zhuǎn)運(yùn)受損，發(fā)生神經(jīng)退行性改變。tau蛋白的磷酸化和脫磷酸化間平衡是維持微管穩(wěn)定性的關(guān)鍵調(diào)控因素tau蛋白磷酸化程度是體內(nèi)多種蛋白激酶的磷酸化和蛋白磷酸酶脫磷酸化兩種作用平衡的結(jié)果

2021/9/1339蛋白激酶-----催化tau蛋白發(fā)生磷酸化反應(yīng)糖原合成酶激酶-3（glycogensynthasekinase-3，GSK-3）、周期蛋白依賴性激酶-5（cyclindependentkinase-5，cdk-5）、鈣和鈣調(diào)素依賴性蛋白激酶-2（calciumandcalmodulin-dependentproteinkinase-2，CaMK2）、絲裂原激活的細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白激酶（mitogen-activatedextracellularsignal-regulatedproteinkinase，MAPK／ERK）、應(yīng)激活化的蛋白激酶（stress-activatedproteinkinase,SAPK/JNK）、p38激酶、微管結(jié)合調(diào)節(jié)激酶（microtubuleaffinityregulatingkinase,MARK）、蛋白激酶A（PKA）、蛋白激酶C（PKC）等2021/9/1340GSK-3：兩種同功異構(gòu)體，GSK-3α和GSK-3β，GSK-3β在AD腦中含量升高，集中于神經(jīng)元纖維纏結(jié)cdk-5：活性依賴于與激活劑p35或p39的相互作用P35鈣蛋白酶P25Ca2++cdk5Tau蛋白磷酸化GSK-3MAPK降低與微管結(jié)合、促進(jìn)組裝的能力增加了微管動(dòng)力學(xué)的不穩(wěn)定性神經(jīng)元功能障礙和死亡

ADAβ2021/9/1341以Tau蛋白為靶點(diǎn)的藥物發(fā)展tau蛋白抑制tau蛋白磷酸化促進(jìn)tau蛋白脫磷酸化阻止tau蛋白聚集加速tau蛋白解聚增加tau蛋白清除減少tau蛋白量抑制tau蛋白的下游作用微管穩(wěn)定劑

2021/9/1342抑制磷酸化、促進(jìn)脫磷酸化GSK-3β和cdk-5是新藥的主要靶點(diǎn)GSK-3β抑制劑：SB-216763、SB-415286，靛紅（促進(jìn)糖原合成和保護(hù)神經(jīng)元）cdk-5抑制劑：olomoucine、roscovitine、purvalanolsGSK-3β和cdk-5的抑制劑：Paullones（一類新的具有抗腫瘤活性的化合物）tau蛋白磷酸化的調(diào)節(jié)：中藥方劑,調(diào)心方提取液可抑制tau蛋白與早老蛋白－1（Presenilin-1）的結(jié)合2021/9/1343此類藥物面臨的挑戰(zhàn)磷酸化激酶底物多，參與神經(jīng)遞質(zhì)的釋放、多巴胺信號(hào)通路、軸突的過(guò)度生長(zhǎng)等生理過(guò)程大多激酶抑制劑作用于ATP結(jié)合位點(diǎn)多種蛋白激酶和磷酸酶參與tau蛋白磷酸化目前缺乏動(dòng)物模型驗(yàn)證某種酶在tau蛋白異常過(guò)磷酸化和NFT形成中的作用因此尋找具有高度選擇性的蛋白激酶抑制劑仍將需要大量工作2021/9/1344降低tau蛋白的功能statins類物質(zhì)影響到腦脊液中tau蛋白濃度雄性激素影響tau蛋白的沉積，初步研究表明可以提高AD患者的認(rèn)知功能，同時(shí)雄性激素還可以抑制有熱休克介導(dǎo)的GSK-3β的過(guò)渡激活，從而抑制tau蛋白過(guò)磷酸化2021/9/1345微管穩(wěn)定劑報(bào)護(hù)Aβ對(duì)神經(jīng)元的損傷有效地阻斷Aβ誘導(dǎo)的cdk-5對(duì)tau蛋白磷酸化和鈣蛋白酶調(diào)節(jié)的p35到p25的裂解紫杉醇增強(qiáng)細(xì)胞存活，顯著減少Aβ誘導(dǎo)的凋亡，保護(hù)軸突的完整性。2021/9/1346其他參與tau蛋白代謝的藥物藥物PDB3疫苗------合成的淀粉樣蛋白肽AN-1792環(huán)加氧酶2(cyclooxygenase-2,COX-2)選擇性抑制劑，celecoxib和rofecoxib非選擇性的M受體激動(dòng)劑carbachol，選擇性的M1受體激動(dòng)劑AF102B、AF150(S)和AF267B2021/9/1347膽堿能的益智作用是通過(guò)M1受體調(diào)節(jié)的4種膽堿酯酶抑制劑被批準(zhǔn),其中3種被目前使用:Tetrahydroaminoacridine(Tacrine,他克林)Donepezil(Aricept,安理申)Galantamine(Reminyl,加蘭他敏)Rivastigmine(Exelon,艾斯能)8.對(duì)癥性的膽堿酯酶抑制劑2021/9/1348對(duì)中樞AChE的選擇性和專屬性高?？诜胀耆?，代謝物中6-O-脫甲基衍生物的體外抗AChE活性與母體藥物相同。t1/2約為70h，故可每天服用1次。臨床用于輕、中度AD患者的治療，可改善患者的認(rèn)知功能以及延緩病情發(fā)展。不良反應(yīng)可見(jiàn)腹瀉、肌痛、肌肉痙攣、疲乏、惡心、嘔吐、失眠和頭暈。AChE抑制劑多奈哌齊2021/9/1349從石杉科千層塔中提取的生物堿（我國(guó)首創(chuàng)）對(duì)AChE具有高選擇性。臨床用于老年性記憶功能減退及AD患者，對(duì)改善記憶功能有良好作用，可用于各型AD患者的治療。口服吸收迅速、完全，F(xiàn)為96.9%，易透過(guò)血腦屏障。少數(shù)患者出現(xiàn)惡心、出汗、腹痛、肌肉震顫、視力模糊和瞳孔縮小等不良反應(yīng)。心絞痛、哮喘、腸梗阻以及重癥心動(dòng)過(guò)緩和重癥低血壓患者慎用。石杉?jí)A甲（huperzine）2021/9/1350M受體激動(dòng)藥占諾美林（xanomeline）選擇性M1受體激動(dòng)藥口服吸收良好，易透過(guò)血腦屏障，大腦皮質(zhì)和紋狀體中藥物分布較高大劑量可改善AD患者的認(rèn)知功能和行為能力口服高劑量易引起消化道和心血管不良反應(yīng)，部分患者不能耐受而中斷治療。新研制的透皮吸收貼劑可避免消化道不良反應(yīng)。2021/9/1351Winbladetal.Neurology.2001;57:489-495.多奈哌齊對(duì)中度AD患者認(rèn)知功能的療效(MMSE,10-17納入)2021/9/1352Gauthieretal.CurrMedResOpin.2002;18:347-354.多奈哌齊對(duì)中度AD患者精神行為的療效(MMSE,10-17納入)2021/9/1353VellasB,etal.JNeurol.2003;250(suppl2):II/72.多奈哌齊對(duì)中、重度AD患者總體功能的療效(MMSE,5-12納入)2021/9/1354AD腦內(nèi)谷氨酸能神經(jīng)傳遞障礙過(guò)量的谷氨酸興奮性氨基酸毒美金剛=競(jìng)爭(zhēng)的谷氨酸N-甲基-D-天(門(mén))冬氨酸(NMDA)受體拮抗劑神經(jīng)保護(hù)作用美金剛是唯一被FDA批準(zhǔn)的此類藥物(since2003)全球40個(gè)國(guó)家有售9.對(duì)癥性的谷氨酸NMDA受體拮抗劑2021/9/1355NMDA受