趙彩彥原發(fā)性肝癌治療現(xiàn)狀及展望課件

原發(fā)性肝癌治療現(xiàn)狀及展望趙彩彥主任醫(yī)師教授博士生導(dǎo)haocy2005@163.com河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院感染科AddYourTextconceptConceptConceptConcept中國(guó)為HCC高發(fā)地區(qū)全球新發(fā)病例626,162中國(guó)病例占55％，約344,000男性高發(fā)于女性(2.67:1)中國(guó)是肝癌發(fā)病重災(zāi)區(qū)03.05.38.317.6117

Age-standardisedincidenceratesper100,000

男性發(fā)病率:34.7/100,000（292,966例）女性發(fā)病率:13.7/100,000（109,242例）男性死亡率:34.1/100,000（226,830例）女性死亡率:13.1/100,000（105,249例）內(nèi)容原發(fā)性肝癌（簡(jiǎn)稱肝癌，HCC）治療規(guī)范治療方法選擇及評(píng)價(jià)展望內(nèi)容原發(fā)性肝癌（簡(jiǎn)稱肝癌，HCC）治療規(guī)范治療方法選擇及評(píng)價(jià)展望評(píng)估全身狀態(tài)，并發(fā)癥體質(zhì)評(píng)分KPS(Karnofsky)，ECOG(美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組）肝功能Child-Pugh，吲哚氰綠(ICG)清除試驗(yàn)分期TNM，巴塞羅那ECOG評(píng)分GIDEON研究第二次中期分析結(jié)果

大于1500例伴肝功能不全HCC患者的臨床研究結(jié)果治療開(kāi)始時(shí)間（天）治療開(kāi)始時(shí)間（天）Child-PughB期較Child-PughA期患者肝臟相關(guān)不良事件發(fā)生率高，但藥物相關(guān)不良事件發(fā)生率相似該初步結(jié)果顯示Child-Pugh評(píng)分是總體生存的預(yù)測(cè)因子臨床分期巴塞羅那臨床分期（BarcelonaClinicLiverCancer(BCLC)StagingSystem）HCC治療的發(fā)展史19世紀(jì)末1950s1960s肝切除術(shù)肝葉切除肝移植1970~80s介入治療術(shù)后輔助化療2000s分子靶向治療SHARPOriental1994年首項(xiàng)術(shù)后TACERCT發(fā)表1990s2001發(fā)表首項(xiàng)術(shù)后化療Meta分析免疫治療90年代初興起IFN等治療病毒肝炎性HCC1888年，Langenbuch有目的地成功施行了第一例肝切除術(shù)1954年，Couinaud提出較為完備的肝臟八段法功能解剖1963年Thomas

Starzl等人完成了首例人肝移植放療1965年，Ingold等首次報(bào)道了40例肝癌患者的放療效果小肝癌切除化療多項(xiàng)化療RCT未顯示生存獲益HCC0期PST0，Child-PughA級(jí)A-C期PST0-2,Child-PughA-B級(jí)D期PST>2,Child-PughC級(jí)極早期（0）1HCC<2cm原位癌早期（A）1個(gè)HCC或3個(gè)結(jié)節(jié)<3cm，PST0中期（B）多結(jié)節(jié)，PST0晚期（C）門(mén)脈侵犯,N1,M1,PST1-2終末期（D）1個(gè)HCC3個(gè)結(jié)節(jié)≤3cm門(mén)脈壓力/膽紅素正常升高相關(guān)疾病無(wú)有手術(shù)切除肝移植消融術(shù)TACE索拉非尼根治療法姑息療法對(duì)癥治療BCLC分期系統(tǒng)及治療策略（2010）HCCPS0~2PS3~4血管侵犯Child-PughC無(wú)有全身狀況肝功能肝外轉(zhuǎn)移Child-PughA/B無(wú)有腫瘤數(shù)目·TACE·手術(shù)切除·放療·分子靶向治療·系統(tǒng)化療1個(gè)2~3個(gè)≥4個(gè)腫瘤大小≤3cm＞3cm治療選擇·TACE·手術(shù)切除·+局部消融肝移植·手術(shù)切除·局部消融≤3cm·肝移植·手術(shù)切除·TACE+消融·肝移植<5cm≥5m·支持治療·肝移植

TACE放療分子靶向治療系統(tǒng)化療等支持治療中國(guó)肝癌診療規(guī)范多學(xué)科綜合治療模式建議手術(shù)治療適應(yīng)癥（1）患者的基本條件：一般情況良好，無(wú)明顯心、肺、腎等重要臟器器質(zhì)性病變；肝功能正常，或僅有輕度損害(Child-PughA級(jí))，或肝功能分級(jí)屬B級(jí)，經(jīng)短期護(hù)肝治療后恢復(fù)到A級(jí)；肝儲(chǔ)備功能(如ICGR15)基本在正常范圍以內(nèi)；無(wú)不可切除的肝外轉(zhuǎn)移性腫瘤（2）根治性肝切除的局部病變，必須滿足下列條件：①單發(fā)肝癌，表面較光滑，周?chē)缦掭^清楚或有假包膜形成，受腫瘤破壞的肝組織<30%；或受腫瘤破壞的肝組織>30%②多發(fā)性腫瘤，結(jié)節(jié)<3個(gè)，且局限在肝臟的一段或一葉內(nèi)（3）腹腔鏡肝切除術(shù)：孤立性癌灶，<5cm，位于2-6肝段（4）姑息性肝切除的局部病變，必須符合下列條件：①3-5個(gè)多發(fā)性腫瘤，超越半肝范圍者，行多處局限性切除；②腫瘤局限于相鄰的2-3個(gè)肝段或半肝內(nèi)，無(wú)瘤肝組織明顯代償性增大，達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)肝體積的50%以上；③肝中央?yún)^(qū)(中葉或Ⅳ、Ⅴ、Ⅷ段)肝癌，無(wú)瘤肝組織明顯代償性增大，達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)肝體積的50%以上；④肝門(mén)部有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者，切除腫瘤的同時(shí)行淋巴結(jié)清掃或術(shù)后治療；⑤周?chē)K器受侵犯者一并切除。病灶數(shù)量/大小及肝功能是各國(guó)指南推薦手術(shù)治療時(shí)共同考慮的因素TACE治療適應(yīng)癥（1）TACE的主要適應(yīng)證為不能手術(shù)切除的中晚期HCC，無(wú)肝腎功能?chē)?yán)重障礙（2）肝腫瘤切除術(shù)前應(yīng)用，可使腫瘤縮小，有利于二期切除，同時(shí)能明確病灶數(shù)目（3）小肝癌，但不適合或者不愿意進(jìn)行手術(shù)、局部射頻或微波消融治療者（4）控制局部疼痛、出血以及栓堵動(dòng)靜脈痿（5）肝癌切除術(shù)后，預(yù)防復(fù)發(fā)

*數(shù)據(jù)來(lái)源于2008—2009年的中國(guó)肝癌特征和治療分析調(diào)研TACE91.44%N=2058應(yīng)用比例（%）介入治療是目前我國(guó)HCC不能手術(shù)切除的中晚期患者最重要的治療手段

TACE是最主要的介入治療方式放射治療消融治療系統(tǒng)藥物手術(shù)治療介入治療1.6%10.79%10.69%50.38%61.9%射頻消融（RFA）適應(yīng)癥

RFA對(duì)3-5cm的腫瘤具有根治率高、所需治療次數(shù)少和遠(yuǎn)期生存率高的顯著優(yōu)勢(shì)RFA局限性對(duì)于＞5cm腫瘤，RFA治療難以獲得根治性療效；易遺漏小衛(wèi)星灶，而造成復(fù)發(fā)率高；RFA難以控制轉(zhuǎn)移射頻消融存在導(dǎo)致針道轉(zhuǎn)移、穿刺所致周?chē)K器損傷及誘發(fā)肝癌破裂等問(wèn)題，此外，也不適用于位于影像盲區(qū)的肝癌無(wú)水乙醇注射（PEI）適應(yīng)癥

適用于直徑≤3cm以內(nèi)的小肝癌及復(fù)發(fā)小肝癌的治療。對(duì)>3cm以上不適合手術(shù)的肝癌或復(fù)發(fā)灶，也可起到姑息治療的作用化療治療:單藥療效不佳單藥化療有效率低，腫瘤緩解率均未超過(guò)20%自上世紀(jì)50年代開(kāi)始，化療已廣泛應(yīng)用于多數(shù)腫瘤的治療，但在肝癌治療中進(jìn)行了嘗試，但總體結(jié)果不盡人意，生存率未有明顯改善HCC化療聯(lián)合尚缺乏循證證據(jù)支持化療聯(lián)合方案提高HCC治療的臨床有效率但化療聯(lián)合方案的研究樣本量較小，毒副作用較大，且多為II期研究，目前尚缺乏有力的循證證據(jù)支持分子靶向藥物各類分子靶向藥物作用于HCC不同發(fā)病信號(hào)通路，從而達(dá)到抗腫瘤作用HCC進(jìn)入分子靶向治療時(shí)代1950s1960s1970198019902007肝葉切除首次用于HCC的治療19世紀(jì)晚期嘗試不規(guī)則肝切除治療HCCStarzi

進(jìn)行了首例肝移植AFP應(yīng)用于臨床篩查，早期發(fā)現(xiàn)HCC成為可能TACE及PEI等減瘤方法開(kāi)始應(yīng)用于臨床確立預(yù)防HCC術(shù)后復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的分子研究方向分子靶向治療藥物索拉非尼被FDA批準(zhǔn)用于治療晚期HCC局部治療全身治療

索拉非尼：雙重抑制、多靶點(diǎn)作用索拉非尼通過(guò)雙重、多靶點(diǎn)抑制發(fā)揮作用:通過(guò)抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(VEGFR)和血小板源性生長(zhǎng)因子受體(PDGFR)阻斷腫瘤血管生成通過(guò)阻斷Raf/MEK/ERK信號(hào)傳導(dǎo)通路抑制腫瘤細(xì)胞增殖SHARP研究結(jié)果LlovetetalNEJM2008;359:378-390與安慰劑相比，索拉非尼顯著延長(zhǎng)晚期HCC患者的OS和TTP，且耐受性良好。OS延長(zhǎng)44%；TTP延長(zhǎng)73%

*有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的O’Brien-Fleming檢驗(yàn)水準(zhǔn)界值為p=0.0077；CI=可信區(qū)間TTPOS國(guó)內(nèi)晚期肝細(xì)胞癌患者長(zhǎng)期使用索拉非尼的療效分析本統(tǒng)計(jì)分析納入自2008年7月12日起，至2011年1月1日止，接受索拉非尼治療并符合PAP項(xiàng)目要求，且資料齊全的2973例中晚期肝癌病例具有明確病理分型為肝細(xì)胞癌患者1817例索拉非尼對(duì)國(guó)內(nèi)晚期HCC的病情控制效果分析經(jīng)4周或8周確認(rèn)的CR77例，PR642例，SD2180例總體有效率（CR+PR）為24.18%臨床獲益率（CR+PR+SD）97.51%中位TTP為8.07月中位索拉非尼治療時(shí)間9.1月索拉非尼長(zhǎng)期應(yīng)用的耐受性好TTP更多的HCC靶向治療藥物正在研究中內(nèi)容原發(fā)性肝癌（簡(jiǎn)稱肝癌，HCC）治療規(guī)范治療方法選擇及評(píng)價(jià)展望原發(fā)性肝癌治療展望1、探討發(fā)病機(jī)制2、癌前疾病治療預(yù)防3、早期診斷4、各種治療方法改進(jìn)5、綜合治療的研究1、HCC分子發(fā)病機(jī)制涉及多條信號(hào)通路WntpathwayEGFRpathwayRaf/MAPKpathwayAktpathwayJak/StatpathwayVEGFRpathwayHCC分子發(fā)病機(jī)制極其復(fù)雜，涉及多條信號(hào)通路：信號(hào)傳導(dǎo)途徑異常導(dǎo)致細(xì)胞異常增生及存活異常的生長(zhǎng)因子激活(TGF-β,EGFR)細(xì)胞分裂信號(hào)途徑的持續(xù)活化(Raf/MEK/ERK,PI3K/AKT,Wnt)抗細(xì)胞凋亡信號(hào)途徑失調(diào)(p53,PTEN)新生血管異常增生(如VEGF途徑),促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)及進(jìn)展肝癌肝炎肝硬化15-20%在5年內(nèi)發(fā)展至肝硬化肝硬化患者的HCC年發(fā)病率約為3-6%90%的肝癌患者伴發(fā)肝炎、肝硬化2、中國(guó)的肝癌病人通常伴發(fā)肝炎和肝硬化對(duì)于中國(guó)的肝癌患者的治療選擇，單純針對(duì)腫瘤的局部治療方案是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠，越來(lái)越多的專家建議：肝癌治療應(yīng)該更多關(guān)注肝臟基礎(chǔ)疾病的治療，以保證有肝可治血清高HBV-DNA水平是肝癌復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素HVGLVGHCC累積復(fù)發(fā)率（%）隨訪時(shí)間（年）抗病毒治療可以減少HBV/HCV相關(guān)肝癌患者的復(fù)發(fā)率和死亡率降低病毒載量，開(kāi)展有效的抗病毒治療是改善肝癌患者預(yù)后的一個(gè)重要手段和方法3、早期診斷NCCN指南中HCC篩查建議新的診斷技術(shù)的建立1、影像技術(shù)

實(shí)時(shí)超聲造影可以檢出多血管相肝癌結(jié)節(jié)動(dòng)脈期的敏感性達(dá)88%，明顯優(yōu)于CT多層螺旋CT增強(qiáng)掃描中,特別是在癌灶的動(dòng)脈期,其檢出敏感性為92%,綜合多時(shí)相薄層掃描敏感性為96.3%3.0TMR攏相位梯度回波肝臟加速容積采集序列是一種新型的掃描序列,實(shí)現(xiàn)了肝臟真正的多期動(dòng)態(tài)掃描,其敏感性、特異性及準(zhǔn)確性均高于多層螺旋CT，分別為98%、90%、95.6%，特別在小于1cm的小結(jié)節(jié)灶中，檢出率可達(dá)90%以上2、病理學(xué)

在區(qū)分不同分化級(jí)別的PLC時(shí)，單靠病理組織形態(tài)學(xué)是不夠的，需要免疫組織化學(xué)技術(shù)來(lái)提高其確診率，例如磷脂?；嫉鞍拙厶?3、熱休克蛋白70、谷氨酰胺合成酶等，聯(lián)合診斷小肝癌的敏感性及特異性為72%、96%，可進(jìn)一步提高PLC尤其是早期肝癌的病理診斷水平3、血清學(xué)診斷microRNA異常凝血酶原(DCP)高爾基體蛋白73（CP73）甲胎蛋白異質(zhì)體3（AFP-L3）。。。4、各治療方法的進(jìn)展外科治療進(jìn)展隨著肝臟手術(shù)技術(shù)的不斷提高以及對(duì)圍手術(shù)期處理的改進(jìn)，肝切除和肝移植的獲益都取得顯著提高姑息手術(shù)聯(lián)合分子靶向治療、化療等的綜合治療模式為晚期HCC患者帶來(lái)生存獲益正在進(jìn)行的國(guó)際多中心臨床研究將進(jìn)一步驗(yàn)證聯(lián)合治療的價(jià)值近10年來(lái)肝移植生存率穩(wěn)步提高代償良好的早期HCC首選肝切除**HCC肝切除的生存率10年來(lái)顯著提高肝癌的腹腔鏡肝切除數(shù)量激增1992年第一例腹腔鏡肝切除術(shù)報(bào)道1992年至2008年，全世界行腹腔鏡肝切除2,804例，手術(shù)數(shù)量逐年增加，尤其是2006-2008年肝癌切除占腹腔鏡肝切除術(shù)的一半以上姑息性手術(shù)在晚期肝癌治療中仍具有價(jià)值對(duì)于部分肝功能良好的Ⅳa期患者，行肝臟病灶切除后加上積極的綜合治療可以改善預(yù)后，其中作為姑息性的減瘤手術(shù)對(duì)患者仍有裨益姑息性手術(shù)療效目前仍然存在爭(zhēng)議，需要進(jìn)一步開(kāi)展隨機(jī)對(duì)照研究以提供更多的證據(jù)姑息性手術(shù)后存在隱憂肝腫瘤破裂，鄰近器官侵潤(rùn)病理切緣陽(yáng)性病灶病理證實(shí)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移術(shù)后DSA造影有殘存陽(yáng)性病灶合并脈管癌栓和/或合并膽道癌栓腫瘤數(shù)目≥3個(gè)術(shù)后2個(gè)月AFP未降至正常范圍這部分患者術(shù)后仍殘存癌灶，需要進(jìn)一步給予有效的抗癌治療改進(jìn)栓塞材料和技術(shù)與其他治療手段聯(lián)合應(yīng)用，TACE與分子靶向治療藥物（如索拉非尼）的聯(lián)合應(yīng)用是近年來(lái)的研究熱點(diǎn)TACE是HCC非手術(shù)治療應(yīng)用最廣泛的方法TACE治療有局限性，如局部病灶難以徹底處理，不能處理全身情況等如何提高TACE治療肝癌的療效？介入治療進(jìn)展TACE栓塞材料及相關(guān)器材的發(fā)展90Y微球PVAcoilGelfoamlipiodol鐵磁微球32P-玻璃微球無(wú)水乙醇白芨土貝母皂甙微囊ContourSe微球海藻酸鈉微球絲線……碘油磁液DCB以微球?yàn)橹鞯幕熕ㄈ璂CBeads-藥物洗脫微球安全性：所有患者與傳統(tǒng)TACE相比，藥物洗脫微球組ALT平均最大增加值降低了50%（P<0.001）與傳統(tǒng)TACE相比，藥物洗脫微球組緩解率明顯增加（客觀有效率P=0.038

，疾病控制率P=0.026）完全緩解客觀反應(yīng)病情穩(wěn)定ChildPughBECOG1Bilobar疾病復(fù)發(fā)藥物洗脫微球組傳統(tǒng)化療栓塞術(shù)化療栓塞過(guò)程21301.02.03.04.05.0治療過(guò)程中的最大值谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高條件下化療栓塞術(shù)療效：較晚期的HCC患者%患者內(nèi)科治療進(jìn)展START研究是一項(xiàng)亞太I(xiàn)I期、開(kāi)放、單臂研究共有6個(gè)國(guó)家參與（中國(guó)，韓國(guó)，臺(tái)灣，新加坡，馬來(lái)西亞，泰國(guó)）中國(guó)共有12家中心參與，共入組70例患者肝癌患者BCLCBECOGPS0,1Child-Pugh評(píng)分≤7最大腫瘤≤

10cm未經(jīng)TACE治療TACE*阿霉素30-60mg+索拉非尼400mgBID主要終點(diǎn)安全性(NCICTCAEv3.0)次要終點(diǎn)RRTTPPFSOS

試驗(yàn)設(shè)計(jì)每6～8周重復(fù)一次*選擇性對(duì)腫瘤供應(yīng)的血管給予碘油乳劑(5-20ml)及阿霉素(30-60mg)

化療，并利用明膠海綿進(jìn)行栓塞START研究終期結(jié)果來(lái)自于2012年7月越南研究者會(huì)

START研究終期結(jié)果中位PFS12.8月中位TTP13.8月003691221PFSprogression-freesurvivalmPFS7.1個(gè)月

（95%CI:1.6~19.9）時(shí)間（月）100806040200OS%mOS10.2

個(gè)月

（95%CI:2.1~20.5）151803691221151880604020%納入51例晚期HCC患者（84%為HBSAg陽(yáng)性），單臂研究100SECOX:奧沙利鉑IV(85mg/m2)，第1天：卡培他濱(850mg/mBID)，第1-7天：索拉非尼(400mgBID),第1-14天（連續(xù)給藥）.2周為一個(gè)療程，SECOX方案可顯著延長(zhǎng)晚期HCC患者的生存時(shí)間SECOX方案可顯著延長(zhǎng)HCC患者中位PFS和中位OS這是一項(xiàng)大型、開(kāi)放、隨機(jī)對(duì)照、多中心的Ⅲ期臨床試驗(yàn)包括中國(guó)大陸、臺(tái)灣，韓國(guó)和泰國(guó)等38家中心參與ArmA(FOLFOX4):-OXA85mg/m2iv.h0–h2Day1-LV亞葉酸鈣200mg/m2iv.h0–h2Day1,2-5FU400mg/m2iv.bolusDay1,2then600mg/m2over22hoursin

Day1&2,every2weeksArmB(Doxorubicin):阿霉素-Doxorubicin50mg/m2iv.on

Day1,every3weeks

隨機(jī)分組(N=371)N=184N=187分層因素

不同國(guó)家和地區(qū)

疾病狀態(tài)-BCLC分期化療新進(jìn)展——EACH研究試驗(yàn)設(shè)計(jì)：FOLFOX4:mPFS2.97個(gè)月DOX:mPFS1.80個(gè)月FOLFOX4:mOS6.47個(gè)月DOX:mOS4.90個(gè)月EACH研究ITT分析結(jié)果（305事件）結(jié)論：FOLFOX4方案可明顯提高晚期HCC患者的RR、DCR、mPFS、mOS，亞組分析顯示中國(guó)晚期HCC患者獲益更明顯腫瘤是一種全身性疾病，單一或者聯(lián)合的局部治療方式，并不能解決全部問(wèn)題WILLYMEYER提出：腫瘤是一種全身性疾病。HornbergJJ再次確認(rèn)癌癥是一種全身性疾病，并由此提出作用于信號(hào)網(wǎng)絡(luò)的藥物，如激酶抑制劑在治療癌癥中的作用。MoriM等提出腫瘤是一種全身性疾病，早期即已存在循環(huán)腫瘤細(xì)胞(CTC)。湯釗猷：癌癥是一個(gè)全身性疾病，應(yīng)重視對(duì)癌癥患者的全身干預(yù)。1996年2009年1931年2006年5、綜合治療:局部與系統(tǒng)治療方式的聯(lián)合綜合治療手術(shù)/移植消融術(shù)/介入

局部治療消除/減少瘤負(fù)荷索拉非尼

全身治療抑制腫瘤/減少?gòu)?fù)發(fā)保肝/抗病毒治療伴發(fā)疾病治療改善肝癌預(yù)后/減少?gòu)?fù)發(fā)綜合治療讓肝癌患者獲得最大生存獲益內(nèi)科醫(yī)生發(fā)揮巨大作用STORM研究索拉非尼作為根治性切除術(shù)或局部消融(RFA/EPI)后輔助治療的II