常見遺傳性代謝疾病的早期診斷和治療課件

常見遺傳性代謝疾病的早期診斷和治療

廣州市婦嬰醫(yī)院廣州新生兒篩查中心江劍輝1常見遺傳性代謝疾病的早期診斷和治療廣州市婦嬰醫(yī)院廣州新生兒主要內(nèi)容遺傳性代謝疾病篩查診斷苯丙酮尿癥先天性甲狀腺功能減低癥G-6-PD缺乏癥2主要內(nèi)容遺傳性代謝疾病篩查診斷2一、遺傳性代謝疾病篩查診斷3一、遺傳性代謝疾病篩查診斷3遺傳代謝性疾病遺傳性代謝疾病（inheritedmetabolicdisorders，IMD）先天性代謝異常(inbornerrorsofmetabolism,IEM)是由于基因突變導致機體生化物質(zhì)在合成、代謝、轉(zhuǎn)運和儲存等方面出現(xiàn)的各種異常的總稱。

4遺傳代謝性疾病遺傳性代謝疾?。╥nheritedmetab病因和病生：基因突變↓機體內(nèi)生化物質(zhì)↓合成、代謝、轉(zhuǎn)運或儲存發(fā)生障礙↓各種異常5病因和病生：5分類：糖氨基酸脂肪酸有機酸代謝異常尿素循環(huán)障礙嘌呤代謝病金屬代謝病溶酶體病線粒體病過氧化酶體病卟呤膽紅素紅細胞代謝異常6分類：糖6常見的IMD氨基酸代謝異常

有機酸血癥

糖代謝異常

其他：糖原儲積病脂肪酸代謝異常過氧化物酶體病嘌呤/嘧啶代謝異常

7常見的IMD氨基酸代謝異常7新生兒篩查的IEMPKU（廣東?。〤H（廣東?。〨6PDD（廣東省，上海）CAH（上海）GALMSUDMCAD8新生兒篩查的IEMPKU（廣東?。?二、IMD臨床癥候IMD早期多無特異性癥候最常累及神經(jīng)系統(tǒng)無確切的神經(jīng)系統(tǒng)定位體征極易漏診或誤診9二、IMD臨床癥候9各年齡期各系統(tǒng)表現(xiàn)新生兒期：一般病情嚴重，常需NICU監(jiān)護神經(jīng)系統(tǒng)：吸允、喂養(yǎng)困難或拒食，呼吸異常，心率緩慢，低體溫，驚厥、嗜睡或昏迷，肌張力異常；消化系統(tǒng)：進食后嘔吐、腹瀉或反復便秘、漸進性腹脹，肝大；循環(huán)系統(tǒng)：貧血、溶血、黃疸或原因不明的新生兒高膽紅素血癥，不易解釋的心力衰竭體液異常：低血糖，高血氨，代謝性酸中毒，尿酮體陽性及氣味異常，不能解釋的同胞新生兒死亡10各年齡期各系統(tǒng)表現(xiàn)新生兒期：一般病情嚴重，常需NICU監(jiān)護1晚發(fā)型IMD表現(xiàn)為慢性、反復性、進行性癥候，可晚至青春期或成人發(fā)病如意識障礙，感覺障礙，共濟失調(diào)，驚厥，精神-運動發(fā)育遲緩/倒退，肌力或肌張力低下低血糖癥，高乳酸血癥。其他表現(xiàn)如容貌怪異，毛發(fā)、皮膚顏色異常，眼部癥候如角膜混濁、白內(nèi)障、青光眼、晶體半脫位、眼底黃斑部櫻桃紅點，耳聾11晚發(fā)型IMD表現(xiàn)為慢性、反復性、進行性癥候，可晚至青春期或成三、診斷方法

病史特點：如民族、籍貫地域、遺傳病或智力低下家族史臨床特點常規(guī)檢測項目：血常規(guī)，尿常規(guī)，尿酮體代謝物篩查；血PH值，血氣分析，電解質(zhì)，血糖，血氨，血乳酸，膽汁酸；肝功、腎功神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)檢查：如腦電圖、聽力、核磁共振代謝物生化組學分析（定性和定量）12三、診斷方法病史特點：如民族、籍貫地域、遺傳病或智力低下家MS/MS和GC/MS技術(shù)——革命性的生化檢測新技術(shù)13MS/MS和GC/MS技術(shù)13MS/MS和GC/MS方法原理待測標本↓前處理↓進樣、選擇、裂解↓子離子掃描、母離子掃描、中性丟失掃描↓靶物質(zhì)質(zhì)/荷比↓靶物質(zhì)定性、定量“一種方法篩查多種疾病”14MS/MS和GC/MS方法原理待測標本14MS/MSTandemMassSpectrometry：串聯(lián)質(zhì)譜檢測液相色譜/質(zhì)譜/質(zhì)譜聯(lián)用干血標本適用直接測定待測生化分子質(zhì)量數(shù)定性和定量高靈敏度，高特異性，高通量篩查15MS/MSTandemMassSpectrometry1616GC/MSgaschromatography-massspectrometry氣相色譜/質(zhì)譜尿液/濾紙尿標本適用尿液代謝物（組）分析定性/定量診斷17GC/MSgaschromatography-masss四、IEM新生兒篩查18四、IEM新生兒篩查18我國常規(guī)新生兒篩查疾病先天性甲狀腺功能低下（CH）苯丙酮尿癥（PKU）葡萄糖6-磷酸脫氫酶（G6PD）缺乏先天性腎上腺皮質(zhì)功能減低癥（CAH）聽力障礙19我國常規(guī)新生兒篩查疾病先天性甲狀腺功能低下（CH）19五、GC/MS技術(shù)與高危篩查適應人群：疑似IMD者用尿液或濾紙尿片標本定性或定量分析靶疾病達100多種IMD20五、GC/MS技術(shù)與高危篩查適應人群：疑似IMD者20GC/MS檢測的常見病種有機酸血癥：甲基丙二酸血癥丙酸血癥吉草酸血癥楓糖尿癥3-酮基硫解酶缺損癥戊二酸尿癥I，II多種羧酸化酶缺損癥2-氨基-2酮基-己二酸尿癥氨基酸代謝異常：苯丙酮尿癥高苯丙氨酸血癥同型半胱氨酸尿癥高甘氨酸血癥胱氨酸尿癥賴氨酸血癥高酪氨酸血癥尿素循環(huán)障礙焦谷氨酸尿癥糖代謝異常：半乳糖血癥果糖1，6二磷酸酶缺乏癥乳糖不耐癥其他：卡那彎氏病神經(jīng)母細胞瘤糖原儲積病乳酸血癥高丙酮酸血癥二羧酸尿癥脂肪酸代謝異常過氧化物酶體病嘌呤/嘧啶代謝異常21GC/MS檢測的常見病種21六、IMD確診方法全血/血清/血漿確診指標串聯(lián)質(zhì)譜檢測（MS/MS）氣相/色譜/質(zhì)譜分析（GC/MS）酶學檢查基因檢測22六、IMD確診方法全血/血清/血漿確診指標22IMD早期干預出生缺陷（IEM）的三級預防戰(zhàn)略早期診斷（42D，28D，2W，1W）干預方法：免有害代謝產(chǎn)物的蓄積，加因IEM而缺乏的代謝物質(zhì)的供給給予大劑量相應的維生素代謝紊亂病情急重者行透析或換血搶救器官移植、骨髓移植或造血干細胞移植基因治療23IMD早期干預出生缺陷（IEM）的三級預防戰(zhàn)略免有害代謝產(chǎn)物常見IMD早期診斷和治療24常見IMD早期診斷和治療24先天性甲狀腺功能減低癥

的早期診斷和治療25先天性甲狀腺功能減低癥

的早期診斷和治療25一、疾病概念

二、病生、病因和病機

三、分子生物學研究進展

四、臨床表現(xiàn)五、CH的新生兒篩查六、CH早期診斷七、鑒別診斷八、治療九、先天性甲低預后

26一、疾病概念26一、疾病概念

先天性甲狀腺功能減低癥(congenitalhypothyroidism,CH)

簡稱先天性甲低或甲減甲狀腺激素合成障礙、分泌減少以生長障礙，智能落后為主要癥侯的臨床綜合癥27一、疾病概念先天性甲狀腺功能減低癥27甲低患兒，5歲，76cm28甲低患兒，28（五）病因和分類1．甲狀腺發(fā)育不良，包括異位、缺如、發(fā)育不全2．甲狀腺激素生成障礙，包括：對TSH無反應，碘的轉(zhuǎn)運或有機化缺陷，Tg缺陷，碘化酪氨酸脫碘缺陷等。3．碘缺乏4．暫時性甲低，原因包括有：母源性TSH受體阻斷抗體，抗甲狀腺藥物、胺碘酮、有機碘復合物5．短暫特發(fā)暫時性甲低6．促甲狀腺素缺乏，由下丘腦-垂體缺陷引起29（五）病因和分類1．甲狀腺發(fā)育不良，包括異位、缺如、發(fā)育不全六、CH早期診斷1．新生兒篩查CH新生兒無特異性臨床表現(xiàn)。宮內(nèi)診斷胎兒CH仍很困難。新生兒篩查是目前CH早期診斷的最佳途徑。2．血清確診檢測確診指標有TSH和T3、T4，F(xiàn)T3和FT4（1）根據(jù)TSH增高、FT4降低診為CH。（2）高TSH血癥：根據(jù)TSH增高、FT4正常而判斷，此時甲狀腺功能處于代償狀態(tài)中。3．甲狀腺彩超多譜勒檢測4．甲狀腺同位選擇素顯像(99mTc，123I)5．骨齡測定30六、CH早期診斷1．新生兒篩查CH新生兒無特異性臨床表現(xiàn)6．臨床分類

根據(jù)上述檢查，新生兒篩查檢出的CH可分為：①

永久性CH：包括甲狀腺發(fā)育不良和甲狀腺激素生成障礙。約占75%。②

暫時性CH：包括短暫性CH和短暫特發(fā)性CH。

約占25%。TSH缺乏型CH往往因篩查陰性而被漏診。316．臨床分類311．21三體綜合征2．軟骨發(fā)育不全3．先天性巨結(jié)腸4．粘多糖病Ⅰ型七、鑒別診斷321．21三體綜合征七、鑒別診斷32八、治療治療原則:1．不論病因是甲狀腺本身病變或下丘腦-垂體，一旦確診CH，應該立即治療。2．永久性CH需終生治療。懷疑屬于暫時性甲低，一般需正規(guī)治療2～3年后，再停藥1個月復查甲狀腺功能，如功能正常，則可停藥定期觀察。高TSH血癥應每2~4周隨訪血清確診指標，結(jié)合臨床，一旦診為CH即給予治療。3．替代治療劑量：早期足量和個體化，維持血T4在正常高值水平。對于大年齡的下丘腦-垂體性甲低，甲狀腺素治療需從小劑量開始，同時給生理需要量皮質(zhì)素治療，防止突發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能衰竭。33八、治療治療原則:33治療劑量：一般采用左旋甲狀腺素鈉（LT4）治療，劑量見表2，干甲狀腺片治療劑量見表3。隨訪計劃：在治療開始后應每2周隨訪一次，血清FT4和TSH正常后可減為每3月一次，3歲以后可減為每6月一次。隨訪過程中應觀察血FT4，TSH變化，觀察生長發(fā)育曲線、智商、骨齡等，根據(jù)情況調(diào)整服藥劑量。

34治療劑量：34九、先天性甲低預后

先天性甲低病人治療越早，預后越佳篩查檢出的CH平均IQ僅比正常對照組減少6.3宮內(nèi)甲低（骨齡明顯延遲，T4水平極低，甲狀腺缺如）則遺留神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥可能性較大

35九、先天性甲低預后35麗思做了篩查和治療而志強沒有------36麗思做了篩查和治療36苯（丙）酮尿癥

PKU37苯（丙）酮尿癥

PKU37一、病因及病生

苯丙酮尿癥（PKU）是一種常染色體隱性遺傳性疾病，致病基因在第12號染色體的12q22-q24.1區(qū)域?；颊邽榧兒献?，其父母均為致病基因的攜帶者(圖1)38一、病因及病生

苯丙酮尿癥（PKU）是一種常染色體隱性遺傳性PKU患者39PKU患者39苯丙氨酸（Phe）代謝圖蛋白質(zhì)|Phe羥化酶

Phe————酪氨酸|苯丙酮酸|苯乙酸、苯乳酸、40苯丙氨酸（Phe）代謝圖4141臨床表現(xiàn)重度智力低下精神行為異常、癲癇、頭小頭發(fā)出生時黑，逐漸變黃，皮膚白身體鼠尿異味42臨床表現(xiàn)重度智力低下42PKU的實驗診斷鑒別診斷方法1、Phe測定2、尿三氯化鐵試驗3、苯丙氨酸負荷試驗4、尿喋呤譜分析及四氫生物喋呤負荷試驗5、DHPR檢測5、基因診斷6、腦電圖、CT、MRI檢查。7、智力測試。43PKU的實驗診斷鑒別診斷方法1、Phe測定43PHPA常見的臨床類型經(jīng)典型PKU：Phe≧1200umol/L(20mg%)中度PKU:Phe≧360umol/L(6mg%)輕度PKU:Phe≧120umol/L(2mg%)四氫生物喋呤（BH4）缺乏：惡性PKU44PHPA常見的臨床類型44四、PKU的干預及隨訪要點

特殊飲食治療：低或無苯丙氨酸飲食藥物治療加強護理，減少感染、服藥，以免肝損害隨訪過程中定期監(jiān)測血Phe濃度，調(diào)整食譜。45四、PKU的干預及隨訪要點

特殊飲食治療：低或無苯丙氨酸飲低苯丙氨酸飲食是目治療經(jīng)典型PKU的唯一方法；低苯丙氨酸飲食:供給Phe20-30mg/d或更低；嚴格控制Phe血濃度0-3歲于2-4mg%4-9歲于3-6mg%。補足生長發(fā)育需要的蛋白質(zhì)2-4g/kg和熱能。46低苯丙氨酸飲食46晶晶上學啦！47晶晶上學啦！47

G6PD缺乏癥

48G6PD缺乏癥

48

一、G6PD缺乏（G6PDD）

是不完全顯性伴性遺傳病，致病基因在致病基因位于X染色體長臂2區(qū)8帶（xq28）。其遺傳方式如下：49一、G6PD缺乏（G6PDD）49男女均可得病父親缺乏必遺傳給女兒，不遺傳給兒子母親缺乏可遺傳給半數(shù)的女兒和兒子

X°X+XY=X°X+X°Y+XX+XYXX+X°Y=XX°+XY+XX°+XY

圖2：G6PDD遺傳方式50男女均可得病50

二、溶血機制①G6PD是葡萄糖6-磷酸(G6P)轉(zhuǎn)變?yōu)?-磷酸葡萄糖酸(6PG)的脫氫酶(見圖3)。②氧化型輔酶Ⅱ(NADP)?還原型輔酶Ⅱ(NADPH是發(fā)光物質(zhì))。③(NADPH)參與紅細胞氧化型谷胱甘肽(GSSG)轉(zhuǎn)變?yōu)檫€原型谷胱甘肽GSH51二、溶血機制①G6PD是葡萄糖6-磷酸(G6P)轉(zhuǎn)變?yōu)?還原型谷胱甘肽GSHGSH維持紅細胞膜的完整性,穩(wěn)定血紅蛋白,具降解過氧化物作用,以保護紅細胞免受氧化變性,維持紅細胞壽命。G6PD活性降低,則GSH產(chǎn)生減少,紅細胞不能防御氧化劑的作用,使血紅蛋白變性,聚集成享氏小體,使紅細胞可塑性降低,細胞膜變硬,促使紅細胞溶血。52還原型谷胱甘肽GSHGSH維持紅細胞膜的完整性,穩(wěn)定血紅蛋蠶豆病蠶豆嘧啶和異胺基巴比妥酸它們具有氧化作用，對G6PD缺陷者的紅細胞膜起一系列氧化和還原作用，使GSH減少而溶血。53蠶豆病53

三、臨床表現(xiàn)

1、新生兒G6PD缺乏溶血癥2、蠶豆病3、藥物、感染性溶血性貧血4、先天性非球形細胞溶血性貧血54三、臨床表現(xiàn)54四、新生兒篩查

方法：新生兒篩查實驗用熒光斑點法。凡篩查陽性者均召回抽靜脈血測定G6PD/6PGD比值進行確診。對篩查疑G6PDD者應采取措施防治高膽，召回嬰兒進行G6PD活性確診試驗，確診后發(fā)給G6PD缺乏攜帶卡，指導患兒預防用藥和忌食蠶豆，預防溶血性貧血。55四、新生兒篩查方法：新生兒篩查實驗用熒光斑點法。55五、G6PDD所致高膽的預防產(chǎn)前對孕婦及其丈夫進行G6PD活性測定，凡一方G6PD缺乏者孕婦于妊娠36周開始服預防藥（每晚睡前服苯巴比妥30-60mɡ、每天三次服葉酸、維生素E和Bco）可降低新生兒高膽發(fā)病率，并可預防核黃疸的發(fā)生。56五、G6PDD所致高膽的預防56產(chǎn)時預防催產(chǎn)素感染缺氧酸中毒低血糖57產(chǎn)時預防催產(chǎn)素57生后預防

自由基清除劑（維生素E）及肝酶誘導劑，及早光療，適當放寬光療指征避免使用誘發(fā)溶血的藥物，有指征應用維生素K1者應注意減少劑量。58生后預防自由基清除劑（維生素E）及肝酶誘導劑，58盡快控制感染并發(fā)敗血癥者建議及早換血為妥。由于男性半合子酶活性缺乏程度重，在相同誘因作用下溶血和高膽程度往往較重，應更積極處理。由于女性雜合子不易檢出，故高發(fā)區(qū)不明原因的黃膽可溯查雙親G6PD以助診斷。59盡快控制感染59

六、遺傳咨詢和保健宣教要點

告知確診結(jié)果定期監(jiān)測HbG6PDD遺傳特點黃疸和溶血的觀察方法及預防措施發(fā)給G6PDD保健卡隨訪計劃60六、遺傳咨詢和保健宣教要點告知確診結(jié)果60腎上腺皮質(zhì)增生癥（CAH）常隱、發(fā)病率1/15000酶缺陷→類固醇激素合成障礙、ACTH↑雄激素↑臨床特點：失鹽，女性男性化新生兒篩查早期診斷，補充糖皮質(zhì)激素（氫化可的松HC）、鹽皮質(zhì)激素（9-αFHC）61腎上腺皮質(zhì)增生癥（CAH）常隱、發(fā)病率1/1500061楓糖尿癥（MSUD）常隱、發(fā)病率：1/2萬~1/5萬近親結(jié)婚MSUD達：1/176

MSUD:脫羧酶↓→支鏈氨基酸、支鏈酮酸↑↑

→神經(jīng)毒性→腦損傷新生兒篩查早期診斷，緊急時予腹膜透析低支鏈氨基酸飲食使患兒正?！?2楓糖尿癥（MSUD）常隱、發(fā)病率：1/2萬~1/5萬→62Neonatalscreening63Neonatalscreening636464常見遺傳性代謝疾病的早期診斷和治療

廣州市婦嬰醫(yī)院廣州新生兒篩查中心江劍輝65常見遺傳性代謝疾病的早期診斷和治療廣州市婦嬰醫(yī)院廣州新生兒主要內(nèi)容遺傳性代謝疾病篩查診斷苯丙酮尿癥先天性甲狀腺功能減低癥G-6-PD缺乏癥66主要內(nèi)容遺傳性代謝疾病篩查診斷2一、遺傳性代謝疾病篩查診斷67一、遺傳性代謝疾病篩查診斷3遺傳代謝性疾病遺傳性代謝疾病（inheritedmetabolicdisorders，IMD）先天性代謝異常(inbornerrorsofmetabolism,IEM)是由于基因突變導致機體生化物質(zhì)在合成、代謝、轉(zhuǎn)運和儲存等方面出現(xiàn)的各種異常的總稱。

68遺傳代謝性疾病遺傳性代謝疾?。╥nheritedmetab病因和病生：基因突變↓機體內(nèi)生化物質(zhì)↓合成、代謝、轉(zhuǎn)運或儲存發(fā)生障礙↓各種異常69病因和病生：5分類：糖氨基酸脂肪酸有機酸代謝異常尿素循環(huán)障礙嘌呤代謝病金屬代謝病溶酶體病線粒體病過氧化酶體病卟呤膽紅素紅細胞代謝異常70分類：糖6常見的IMD氨基酸代謝異常

有機酸血癥

糖代謝異常

其他：糖原儲積病脂肪酸代謝異常過氧化物酶體病嘌呤/嘧啶代謝異常

71常見的IMD氨基酸代謝異常7新生兒篩查的IEMPKU（廣東?。〤H（廣東?。〨6PDD（廣東省，上海）CAH（上海）GALMSUDMCAD72新生兒篩查的IEMPKU（廣東省）8二、IMD臨床癥候IMD早期多無特異性癥候最常累及神經(jīng)系統(tǒng)無確切的神經(jīng)系統(tǒng)定位體征極易漏診或誤診73二、IMD臨床癥候9各年齡期各系統(tǒng)表現(xiàn)新生兒期：一般病情嚴重，常需NICU監(jiān)護神經(jīng)系統(tǒng)：吸允、喂養(yǎng)困難或拒食，呼吸異常，心率緩慢，低體溫，驚厥、嗜睡或昏迷，肌張力異常；消化系統(tǒng)：進食后嘔吐、腹瀉或反復便秘、漸進性腹脹，肝大；循環(huán)系統(tǒng)：貧血、溶血、黃疸或原因不明的新生兒高膽紅素血癥，不易解釋的心力衰竭體液異常：低血糖，高血氨，代謝性酸中毒，尿酮體陽性及氣味異常，不能解釋的同胞新生兒死亡74各年齡期各系統(tǒng)表現(xiàn)新生兒期：一般病情嚴重，常需NICU監(jiān)護1晚發(fā)型IMD表現(xiàn)為慢性、反復性、進行性癥候，可晚至青春期或成人發(fā)病如意識障礙，感覺障礙，共濟失調(diào)，驚厥，精神-運動發(fā)育遲緩/倒退，肌力或肌張力低下低血糖癥，高乳酸血癥。其他表現(xiàn)如容貌怪異，毛發(fā)、皮膚顏色異常，眼部癥候如角膜混濁、白內(nèi)障、青光眼、晶體半脫位、眼底黃斑部櫻桃紅點，耳聾75晚發(fā)型IMD表現(xiàn)為慢性、反復性、進行性癥候，可晚至青春期或成三、診斷方法

病史特點：如民族、籍貫地域、遺傳病或智力低下家族史臨床特點常規(guī)檢測項目：血常規(guī)，尿常規(guī)，尿酮體代謝物篩查；血PH值，血氣分析，電解質(zhì)，血糖，血氨，血乳酸，膽汁酸；肝功、腎功神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)檢查：如腦電圖、聽力、核磁共振代謝物生化組學分析（定性和定量）76三、診斷方法病史特點：如民族、籍貫地域、遺傳病或智力低下家MS/MS和GC/MS技術(shù)——革命性的生化檢測新技術(shù)77MS/MS和GC/MS技術(shù)13MS/MS和GC/MS方法原理待測標本↓前處理↓進樣、選擇、裂解↓子離子掃描、母離子掃描、中性丟失掃描↓靶物質(zhì)質(zhì)/荷比↓靶物質(zhì)定性、定量“一種方法篩查多種疾病”78MS/MS和GC/MS方法原理待測標本14MS/MSTandemMassSpectrometry：串聯(lián)質(zhì)譜檢測液相色譜/質(zhì)譜/質(zhì)譜聯(lián)用干血標本適用直接測定待測生化分子質(zhì)量數(shù)定性和定量高靈敏度，高特異性，高通量篩查79MS/MSTandemMassSpectrometry8016GC/MSgaschromatography-massspectrometry氣相色譜/質(zhì)譜尿液/濾紙尿標本適用尿液代謝物（組）分析定性/定量診斷81GC/MSgaschromatography-masss四、IEM新生兒篩查82四、IEM新生兒篩查18我國常規(guī)新生兒篩查疾病先天性甲狀腺功能低下（CH）苯丙酮尿癥（PKU）葡萄糖6-磷酸脫氫酶（G6PD）缺乏先天性腎上腺皮質(zhì)功能減低癥（CAH）聽力障礙83我國常規(guī)新生兒篩查疾病先天性甲狀腺功能低下（CH）19五、GC/MS技術(shù)與高危篩查適應人群：疑似IMD者用尿液或濾紙尿片標本定性或定量分析靶疾病達100多種IMD84五、GC/MS技術(shù)與高危篩查適應人群：疑似IMD者20GC/MS檢測的常見病種有機酸血癥：甲基丙二酸血癥丙酸血癥吉草酸血癥楓糖尿癥3-酮基硫解酶缺損癥戊二酸尿癥I，II多種羧酸化酶缺損癥2-氨基-2酮基-己二酸尿癥氨基酸代謝異常：苯丙酮尿癥高苯丙氨酸血癥同型半胱氨酸尿癥高甘氨酸血癥胱氨酸尿癥賴氨酸血癥高酪氨酸血癥尿素循環(huán)障礙焦谷氨酸尿癥糖代謝異常：半乳糖血癥果糖1，6二磷酸酶缺乏癥乳糖不耐癥其他：卡那彎氏病神經(jīng)母細胞瘤糖原儲積病乳酸血癥高丙酮酸血癥二羧酸尿癥脂肪酸代謝異常過氧化物酶體病嘌呤/嘧啶代謝異常85GC/MS檢測的常見病種21六、IMD確診方法全血/血清/血漿確診指標串聯(lián)質(zhì)譜檢測（MS/MS）氣相/色譜/質(zhì)譜分析（GC/MS）酶學檢查基因檢測86六、IMD確診方法全血/血清/血漿確診指標22IMD早期干預出生缺陷（IEM）的三級預防戰(zhàn)略早期診斷（42D，28D，2W，1W）干預方法：免有害代謝產(chǎn)物的蓄積，加因IEM而缺乏的代謝物質(zhì)的供給給予大劑量相應的維生素代謝紊亂病情急重者行透析或換血搶救器官移植、骨髓移植或造血干細胞移植基因治療87IMD早期干預出生缺陷（IEM）的三級預防戰(zhàn)略免有害代謝產(chǎn)物常見IMD早期診斷和治療88常見IMD早期診斷和治療24先天性甲狀腺功能減低癥

的早期診斷和治療89先天性甲狀腺功能減低癥

的早期診斷和治療25一、疾病概念

二、病生、病因和病機

三、分子生物學研究進展

四、臨床表現(xiàn)五、CH的新生兒篩查六、CH早期診斷七、鑒別診斷八、治療九、先天性甲低預后

90一、疾病概念26一、疾病概念

先天性甲狀腺功能減低癥(congenitalhypothyroidism,CH)

簡稱先天性甲低或甲減甲狀腺激素合成障礙、分泌減少以生長障礙，智能落后為主要癥侯的臨床綜合癥91一、疾病概念先天性甲狀腺功能減低癥27甲低患兒，5歲，76cm92甲低患兒，28（五）病因和分類1．甲狀腺發(fā)育不良，包括異位、缺如、發(fā)育不全2．甲狀腺激素生成障礙，包括：對TSH無反應，碘的轉(zhuǎn)運或有機化缺陷，Tg缺陷，碘化酪氨酸脫碘缺陷等。3．碘缺乏4．暫時性甲低，原因包括有：母源性TSH受體阻斷抗體，抗甲狀腺藥物、胺碘酮、有機碘復合物5．短暫特發(fā)暫時性甲低6．促甲狀腺素缺乏，由下丘腦-垂體缺陷引起93（五）病因和分類1．甲狀腺發(fā)育不良，包括異位、缺如、發(fā)育不全六、CH早期診斷1．新生兒篩查CH新生兒無特異性臨床表現(xiàn)。宮內(nèi)診斷胎兒CH仍很困難。新生兒篩查是目前CH早期診斷的最佳途徑。2．血清確診檢測確診指標有TSH和T3、T4，F(xiàn)T3和FT4（1）根據(jù)TSH增高、FT4降低診為CH。（2）高TSH血癥：根據(jù)TSH增高、FT4正常而判斷，此時甲狀腺功能處于代償狀態(tài)中。3．甲狀腺彩超多譜勒檢測4．甲狀腺同位選擇素顯像(99mTc，123I)5．骨齡測定94六、CH早期診斷1．新生兒篩查CH新生兒無特異性臨床表現(xiàn)6．臨床分類

根據(jù)上述檢查，新生兒篩查檢出的CH可分為：①

永久性CH：包括甲狀腺發(fā)育不良和甲狀腺激素生成障礙。約占75%。②

暫時性CH：包括短暫性CH和短暫特發(fā)性CH。

約占25%。TSH缺乏型CH往往因篩查陰性而被漏診。956．臨床分類311．21三體綜合征2．軟骨發(fā)育不全3．先天性巨結(jié)腸4．粘多糖?、裥推摺㈣b別診斷961．21三體綜合征七、鑒別診斷32八、治療治療原則:1．不論病因是甲狀腺本身病變或下丘腦-垂體，一旦確診CH，應該立即治療。2．永久性CH需終生治療。懷疑屬于暫時性甲低，一般需正規(guī)治療2～3年后，再停藥1個月復查甲狀腺功能，如功能正常，則可停藥定期觀察。高TSH血癥應每2~4周隨訪血清確診指標，結(jié)合臨床，一旦診為CH即給予治療。3．替代治療劑量：早期足量和個體化，維持血T4在正常高值水平。對于大年齡的下丘腦-垂體性甲低，甲狀腺素治療需從小劑量開始，同時給生理需要量皮質(zhì)素治療，防止突發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能衰竭。97八、治療治療原則:33治療劑量：一般采用左旋甲狀腺素鈉（LT4）治療，劑量見表2，干甲狀腺片治療劑量見表3。隨訪計劃：在治療開始后應每2周隨訪一次，血清FT4和TSH正常后可減為每3月一次，3歲以后可減為每6月一次。隨訪過程中應觀察血FT4，TSH變化，觀察生長發(fā)育曲線、智商、骨齡等，根據(jù)情況調(diào)整服藥劑量。

98治療劑量：34九、先天性甲低預后

先天性甲低病人治療越早，預后越佳篩查檢出的CH平均IQ僅比正常對照組減少6.3宮內(nèi)甲低（骨齡明顯延遲，T4水平極低，甲狀腺缺如）則遺留神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥可能性較大

99九、先天性甲低預后35麗思做了篩查和治療而志強沒有------100麗思做了篩查和治療36苯（丙）酮尿癥

PKU101苯（丙）酮尿癥

PKU37一、病因及病生

苯丙酮尿癥（PKU）是一種常染色體隱性遺傳性疾病，致病基因在第12號染色體的12q22-q24.1區(qū)域。患者為純合子，其父母均為致病基因的攜帶者(圖1)102一、病因及病生

苯丙酮尿癥（PKU）是一種常染色體隱性遺傳性PKU患者103PKU患者39苯丙氨酸（Phe）代謝圖蛋白質(zhì)|Phe羥化酶

Phe————酪氨酸|苯丙酮酸|苯乙酸、苯乳酸、104苯丙氨酸（Phe）代謝圖10541臨床表現(xiàn)重度智力低下精神行為異常、癲癇、頭小頭發(fā)出生時黑，逐漸變黃，皮膚白身體鼠尿異味106臨床表現(xiàn)重度智力低下42PKU的實驗診斷鑒別診斷方法1、Phe測定2、尿三氯化鐵試驗3、苯丙氨酸負荷試驗4、尿喋呤譜分析及四氫生物喋呤負荷試驗5、DHPR檢測5、基因診斷6、腦電圖、CT、MRI檢查。7、智力測試。107PKU的實驗診斷鑒別診斷方法1、Phe測定43PHPA常見的臨床類型經(jīng)典型PKU：Phe≧1200umol/L(20mg%)中度PKU:Phe≧360umol/L(6mg%)輕度PKU:Phe≧120umol/L(2mg%)四氫生物喋呤（BH4）缺乏：惡性PKU108PHPA常見的臨床類型44四、PKU的干預及隨訪要點

特殊飲食治療：低或無苯丙氨酸飲食藥物治療加強護理，減少感染、服藥，以免肝損害隨訪過程中定期監(jiān)測血Phe濃度，調(diào)整食譜。109四、PKU的干預及隨訪要點

特殊飲食治療：低或無苯丙氨酸飲低苯丙氨酸飲食是目治療經(jīng)典型PKU的唯一方法；低苯丙氨酸飲食:供給Phe20-30mg/d或更低；嚴格控制Phe血濃度0-3歲于2-4mg%4-9歲于3-6mg%。補足生長發(fā)育需要的蛋白質(zhì)2-4g/kg和熱能。110低苯丙氨酸飲食46晶晶上學啦！111晶晶上學啦！47

G6PD缺乏癥

112G6PD缺乏癥

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一、G6PD缺乏（G6PDD）

是不完全顯性伴性遺傳病，致病基因在致病基因位于X染色體長臂2區(qū)8帶（xq28）。其遺傳方式如下：113一、G6PD缺乏（G6PDD）49男女均可得病父親缺乏必遺傳給女兒，不遺傳給兒子母親缺乏可遺傳給半數(shù)的女兒和兒子

X°X+XY=X°X+X°Y+XX+XYXX+X°Y=XX°+XY+XX°+XY

圖2：G6PDD遺傳方式114男女均可得病50

二、溶血機制①G6PD是葡萄糖6-磷酸(G6P)轉(zhuǎn)變?yōu)?-磷酸葡萄糖酸(6PG)的脫氫酶(見圖3)。②氧化型輔酶Ⅱ(NADP)?還原型輔酶Ⅱ(NADPH是發(fā)光物質(zhì))。③(NADPH)參與紅細胞氧化型谷胱甘肽(GSSG)轉(zhuǎn)變?yōu)檫€原型谷胱甘肽GSH115二、溶血機制①G6PD是葡萄糖6-磷酸(G6P)轉(zhuǎn)變?yōu)?