慢性中性粒細(xì)胞白血病(講稿)

慢性中性粒細(xì)胞白血病1Chronicneutrophilleukemia(CNL),Tuohy1920年首次報(bào)道一例患者中性粒細(xì)胞持續(xù)性增高伴脾大，無(wú)發(fā)熱、炎癥、腫瘤或其他可引起反應(yīng)性白細(xì)胞增多的疾病。1964年Tanzer等首次采用“慢性中性粒細(xì)胞白血病”這一名稱(chēng)。2CNL是一種BCR/ABL陰性的骨髓增殖性疾病，多發(fā)生于老年人，以成熟中性粒細(xì)胞持續(xù)性增多，肝、脾腫大為特點(diǎn)。

骨髓示粒系造血擴(kuò)增，但沒(méi)有原始粒細(xì)胞的增多。

血清VitB12和轉(zhuǎn)鈷氨素增高，高尿酸血癥，中性粒細(xì)胞堿性磷酸酶增高。3臨床表現(xiàn)

Reilly2002年綜合分析了文獻(xiàn)報(bào)道的33例CNL患者:診斷時(shí)的中位年齡為62.5(15-86)歲，約90%的患者年齡在50歲以上，男性多于女性(2:1)。

常有乏力、厭食、體重下降、腹痛，易出現(xiàn)皮膚淤斑。1/3的患者可出現(xiàn)痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的癥狀和體征，肝脾腫大常見(jiàn)，淋巴結(jié)腫大少見(jiàn)。

CNL患者可有出血趨勢(shì)，可能與疾病晚期血小板減少、血小板功能異?；虬籽〖?xì)胞浸潤(rùn)血管壁有關(guān)。4實(shí)驗(yàn)室特點(diǎn)

大多數(shù)患者血紅蛋白正?；蜉p度貧血，血小板計(jì)數(shù)一般很少低于100109/L。所有患者均有外周血白細(xì)胞增多，診斷時(shí)白細(xì)胞均數(shù)為54.3109/L(10-172109/L)；分類(lèi)中性粒細(xì)胞占90%-95%，以桿壯核和分葉核粒細(xì)胞為主，很少出現(xiàn)中、晚幼粒細(xì)胞及有核紅細(xì)胞，一般無(wú)原始細(xì)胞出現(xiàn)。

骨髓示粒細(xì)胞增生，無(wú)分布異常；原始粒細(xì)胞比例無(wú)明顯增高。巨核細(xì)胞數(shù)正?；蛟黾?，與CML不同的是很少出現(xiàn)網(wǎng)狀纖維。5CNL患者Ph染色體、BCR基因重排、BCR-ABL轉(zhuǎn)錄本陰性。多數(shù)患者染色體核型正常，細(xì)胞遺傳學(xué)異常發(fā)生率約為37%，主要包括8號(hào)、21號(hào)染色體三體，20q-和t(1;20)。

CNL的病變可能不僅限于中性粒細(xì)胞，Bohm等用HUMARA方法分析克隆性時(shí)發(fā)現(xiàn)T細(xì)胞也為單克隆性，屬于惡性克隆的一部分。6

血清VitB12結(jié)合蛋白與VitB12水平增高，血尿酸和乳酸脫氫酶濃度高于正常，血清G-CSF濃度減低(說(shuō)明惡性粒系造血對(duì)G-CSF合成具有抑制作用)。

幾乎所有患者中性粒細(xì)胞堿性磷酸酶均增高。中性粒細(xì)胞功能增強(qiáng)，包括超氧化物產(chǎn)生和NBT還原作用；但抗菌作用減弱。中性粒細(xì)胞內(nèi)常可見(jiàn)到中毒顆粒和Dohle小體。這些均說(shuō)明CNL的中性粒細(xì)胞處于激活階段。7鑒別診斷:

Ben-Tal等1997年提出：(1)中性粒細(xì)胞性-慢性粒細(xì)胞白血病(neutrophilic-chronicmyeloidleukemia,N-CML)；(2)漿細(xì)胞惡性疾病相關(guān)的中性粒細(xì)胞增多(plasmacelldyscrasia-associatedneutrophilia)；(3)伴病態(tài)造血的CNL(chronicneutrophilicleukemiawithdysplasia)。

Reilly在此基礎(chǔ)上提出“真正”CNL的診斷應(yīng)在仔細(xì)排除這些疾病以及最常見(jiàn)的類(lèi)白血病反應(yīng)的基礎(chǔ)上產(chǎn)生。8中性粒細(xì)胞性-慢性粒細(xì)胞白血病:

1996年P(guān)ane等報(bào)道3例滿(mǎn)足CNL診斷的Ph1陽(yáng)性CML，其后陸續(xù)又有病例報(bào)道。這類(lèi)病例bcr-abl重排斷裂點(diǎn)在bcr基因的19外顯子和20外顯子之間，翻譯產(chǎn)物為230Kda，命名為N-CML。

N-CML與典型的CML比較具有更好的預(yù)后，白細(xì)胞計(jì)數(shù)低，外周血幼稚粒細(xì)胞比例低，貧血更輕，脾臟腫大更不明顯，中性粒細(xì)胞堿性磷酸酶一般正常，急變的可能性較小。

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診斷標(biāo)準(zhǔn)(CNL)

WHO(2008)制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)為：

1.外周血白細(xì)胞增多，25109/L：桿狀核和分葉

核粒細(xì)胞占白細(xì)胞的80%以上，早、中、晚幼粒

細(xì)胞10%，原始粒細(xì)胞小于1%。

2.骨髓活檢為細(xì)胞增生性骨髓：中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)及

百分比均增高，原始粒細(xì)胞小于5%，中性粒細(xì)胞

成熟正常。

3.肝脾腫大。104.無(wú)其他可引起中性粒細(xì)胞增多的因素存在：無(wú)感染

或炎癥反應(yīng)，無(wú)其他腫瘤存在(若有，應(yīng)根據(jù)細(xì)胞

遺傳學(xué)和分子研究證明粒細(xì)胞的克隆來(lái)源)。

5.Ph染色體或BCR/ABL融合基因陰性。

6.無(wú)PDGFRA、PDGFRB或FGFR1重排

7.無(wú)其他骨髓增殖性腫瘤(PVMF或ET)的證據(jù)：如紅細(xì)

胞容量正常，無(wú)異常巨核細(xì)胞增殖，無(wú)網(wǎng)狀蛋白或

膠原纖維，血小板計(jì)數(shù)小于450109/L等。

8.無(wú)MDS或MDS/骨髓增殖性腫瘤的證據(jù)：無(wú)粒系形態(tài)

異常，其他髓系細(xì)胞無(wú)MDS改變，單核細(xì)胞計(jì)數(shù)小

于1.0109/L。11NewgeneticfindingsinCNLandaCML50%-60%的CNL或aCML患者存在集落刺激因子3受體突變(CSF3R;GCSFR)。約25%的aCML患者存在SETBP1(Set結(jié)合蛋白)突變。SETBP1與SET相互作用,SET為抑癌蛋白磷酸酶2A(PP2A)的負(fù)性調(diào)節(jié)劑。GotlibJ.Blood.2013;122(10):1707-171112CSF3R突變包括兩類(lèi)——胞漿內(nèi)的截短型突變(無(wú)義或移碼突變)和細(xì)胞外的點(diǎn)突變(最常見(jiàn)的突變——膜近端區(qū)突變T618I)。CSF3R的下游信號(hào)為JAK和SRC酪氨酸激酶途徑，這兩類(lèi)突變的下游信號(hào)途徑和激酶抑制劑的敏感性不同——(1)截短型突變下游信號(hào)主要通過(guò)SRC激酶發(fā)揮作用，因此對(duì)SRC激酶抑制劑(如Dasatinib)敏感。(2)膜近端區(qū)突變主要激活JAK信號(hào)傳導(dǎo)，對(duì)JAK激酶抑制劑如Ruxolitinib敏感。13GotlibJ.Blood.2013;122(10):1707-171114

中性粒細(xì)胞增多

篩選繼發(fā)因素

反應(yīng)性增多/有誘因

類(lèi)白血病反應(yīng)

無(wú)誘因或不詳

治療原發(fā)病BCR/ABL1陽(yáng)性？CML

Yes

No

骨穿、活檢、遺傳學(xué)檢查

外周血篩選CSF3R和/或SETBP1突變

No

CNL診斷標(biāo)準(zhǔn)不典型CML診斷標(biāo)準(zhǔn)

其他髓系腫瘤(CMML、MPN-U等)

膜近端突變CSF3R突變陽(yáng)性？截短型突變

YesYes

No

JAK抑制劑治療羥基脲、IFN、化療、移植等SRC激酶抑制劑或

JAK抑制劑15

治療

目前尚無(wú)系統(tǒng)的治療研究報(bào)道，也無(wú)標(biāo)準(zhǔn)的治療方案產(chǎn)生。

1.脾區(qū)放療和脾切除術(shù)曾被用來(lái)減低腫瘤負(fù)荷和緩解

腹部不適，但脾切除易加重中性粒細(xì)胞增多。

2.口服化療藥主要包括馬利蘭、羥基脲，可以降低白

細(xì)胞計(jì)數(shù)、縮小脾臟，使患者維持在慢性穩(wěn)定期。163.干擾素可以迅速降低腫瘤負(fù)荷，并可取得

較長(zhǎng)(數(shù)年)的臨床緩解。干擾素還可以增

強(qiáng)受損的NK和吞噬細(xì)胞功能，