認識Lynch綜合征ppt參考課件

認識Lynch綜合征12020/3/15結(jié)直腸癌發(fā)病率逐年上升，已成為我國第3大常見腫瘤；約５~６％結(jié)直腸癌與基因種系突變有關(guān)，稱為遺傳性結(jié)直腸癌；背景22022/10/28Lynch綜合征為最常見的遺傳性結(jié)直腸癌綜合征，占所有結(jié)直腸癌的2%~4%；Lynch綜合征臨床上少見，未引起臨床醫(yī)生的重視；對Lynch綜合征患者的規(guī)范化診療將降低相關(guān)腫瘤的發(fā)生率及死亡率。背景32022/10/28Lynch綜合征（LS）

，又稱為遺傳性非息肉性結(jié)直腸癌（Hereditary

nonpolyposiscolorectal

cancer，HNPCC）；1913年，Ｗarthin教授首次報道了1個Lynch綜合征家系；Lynch綜合征42022/10/281966年，Lynch教授報道了2個Lynch綜合征的大家系，并命名為“癌癥家族綜合征”，為紀念Lynch教授做出的貢獻故將其命名為Lynch綜合征；Lynch綜合征52022/10/28２010年以前，Lynch

綜合征與HNPCC幾乎可以通用；

因HNPCC的命名忽略了腸外惡性腫瘤的高發(fā)病率，2010年后統(tǒng)一命名為Lynch綜合征。Lynch綜合征62022/10/28Lynch綜合征是常染色體顯性遺傳性疾??；由DNA錯配修復(fù)（mismatchrepair，MMR）基因的種系突變所致；病因72022/10/28致病基因MMR種系突變導(dǎo)致微衛(wèi)星不穩(wěn)定（microsatellite

instability，MSI），引起相應(yīng)的MMR蛋白缺失，從而影響DNA錯配修復(fù)功能，增加細胞惡變風(fēng)險。病因82022/10/28Lynch綜合征5個致病基因（MLH1，MSH2，MSH6，PMS2，EPCAM／TACSTD1）中，MLH1和MSH2種系突變約占90％；國內(nèi)大多數(shù)單位只檢測MLH1和MSH2種系突變，我國目前尚無PMS2和EPCAM基因種系突變的報道；遺傳學(xué)特征92022/10/28MMR基因突變攜帶者一生中患大腸癌的風(fēng)險約30~70％；女性攜帶者患子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險約30~60％；其他惡性腫瘤發(fā)生風(fēng)險均高于普通人群。遺傳學(xué)特征102022/10/28LS分為Ⅰ型和Ⅱ型；LSⅠ型僅表現(xiàn)為結(jié)直腸癌；

LSⅡ型除結(jié)直腸癌外，還表現(xiàn)為多種腸外腫瘤(子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌、胃癌、肝膽腫瘤等）；臨床特征112022/10/28發(fā)病年齡較早，平均年齡40~45歲；LS患者結(jié)直腸癌多發(fā)生在右半結(jié)腸，常有同時或異時性多發(fā)結(jié)直腸癌，常伴腸外腫瘤；預(yù)后好于散發(fā)性大腸癌患者；臨床特征122022/10/28女性LS患者最常見的腸外腫瘤為子宮內(nèi)膜癌；LS相關(guān)腫瘤有其特異性的病理學(xué)特征：黏液腺癌、印戒細胞癌多見，膨脹性生長，腫瘤區(qū)域大量的淋巴細胞浸潤，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率低。臨床特征132022/10/28已知有MMR基因突變家族史的患者；結(jié)直腸癌患者和＞10個腺瘤的患者；非結(jié)直腸癌或子宮內(nèi)膜癌患者，預(yù)計MMR基因突變率≥5%

（PREMM1,2,6預(yù)測模型評估）；篩查142022/10/28結(jié)直腸癌或子宮內(nèi)膜癌患者至少滿足以下一項者：診斷惡性腫瘤時＜50歲；MSI-H或免疫組化檢測顯示缺乏一種以上錯配修復(fù)蛋白；存在同時或異時的LS相關(guān)腫瘤；篩查152022/10/28結(jié)直腸癌或子宮內(nèi)膜癌患者至少滿足以下一項者：4.≥1個一級親屬存在LS相關(guān)腫瘤且初診年齡＜50歲；5.≥2個一級親屬或二級親屬中存在LS相關(guān)腫瘤；6.PREMM1,2,6預(yù)測模型評分

≥5%；篩查162022/10/28非結(jié)直腸癌或子宮內(nèi)膜癌患者合并以下一種及其以上家族史的患者：一級親屬中有結(jié)直腸癌或子宮內(nèi)膜癌患者且初診年齡＜50歲；一級親屬中有結(jié)直腸癌或子宮內(nèi)膜癌患者且合并同時或異時性的LS相關(guān)腫瘤；≥2個一級親屬或二級親屬發(fā)生LS相關(guān)腫瘤,且至少一個初診年齡＜50歲；篩查172022/10/28非結(jié)直腸癌或子宮內(nèi)膜癌患者合并以下一種及其以上家族史的患者：4.≥3個一級親屬或二級親屬發(fā)生LS相關(guān)腫瘤；5.一級親屬中有腸息肉??；6.有皮膚纖維瘤、多灶或雙側(cè)先天性視網(wǎng)膜色素上皮增生、乳頭狀濾泡狀甲狀腺癌或肝母細胞瘤家族史。篩查182022/10/281991年HNPCC國際合作組織制定了Ａ-msterdamⅠ標準，后修改為ＡmsterdamⅡ標準：家族中至少有３例結(jié)直腸癌患者；家族中至少有３例LS相關(guān)的腫瘤患者；必須有至少兩代人發(fā)生結(jié)直腸癌；診斷192022/10/281991年HNPCC國際合作組織制定了Ａ-msterdamⅠ標準，后修改為ＡmsterdamⅡ標準：4.家族中患者至少有１例的發(fā)病年齡低于５０歲;5.除外家族性遺傳性息肉病及其他遺傳性結(jié)直腸癌；腫瘤需經(jīng)組織病理學(xué)證實;

診斷202022/10/282004年Bethesda指南對LS診斷做了修訂：50歲之前就發(fā)生結(jié)直腸癌的患者；任何年齡段的患者，發(fā)生同時和異時性多原發(fā)性的結(jié)直腸癌，或者是與LS相關(guān)的腫瘤；60歲以下，結(jié)直腸癌標本中檢測到ＭSI-H現(xiàn)象或特征性組織學(xué)表現(xiàn)；診斷212022/10/282004年Bethesda指南對LS診斷做了修訂：4.一級親屬中至少有一個發(fā)生腫瘤且與LS相關(guān)；5.不論發(fā)病年齡，至少有兩個一級或二級親屬發(fā)生結(jié)直腸腫瘤或LS相關(guān)腫瘤。診斷222022/10/28

2003年中國抗癌協(xié)會大腸癌專業(yè)委員會提出了中國人的LS篩檢標準：家系中至少有2例明確診斷的大腸癌，其中的2例為父母與子女或同胞兄弟姐妹的關(guān)系，并且符合以下一條：診斷232022/10/282003年中國抗癌協(xié)會大腸癌專業(yè)委員會提出了中國人的LS篩檢標準：至少1例為多發(fā)性大腸癌患者（包括腺瘤）；至少1例大腸癌發(fā)病早于50歲；家系中至少1人患LS相關(guān)腸外惡性腫瘤；診斷242022/10/28

2003年中國抗癌協(xié)會大腸癌專業(yè)委員會提出了中國人的LS篩檢標準：4.在實驗室條件允許的情況下，符合中國人LS篩檢標準的家系均應(yīng)進行hMLH１、hMSH２基因的免疫組織化學(xué)和ＭSI檢測，兩者之一為陽性者，則需進入下一步的

hMLH１和

hMSH２基因種系突變檢測。診斷流程252022/10/28LS的結(jié)直腸癌患者治療原則與散發(fā)性結(jié)直腸癌相似,但LS患者同時或異時性結(jié)直腸癌的發(fā)生率較高，原發(fā)腫瘤切除10年后再次發(fā)生結(jié)直腸癌的風(fēng)險約為16%

；最新的ESMO及ASCO指南均不推薦LS家族成員中健康攜帶者行預(yù)防性全結(jié)腸切除術(shù)；治療與監(jiān)測262022/10/282015年ASCO指南建議，LS突變攜帶者從２0~２5歲開始或比家族中最年輕結(jié)直腸癌患者發(fā)病年齡早5年開始，每1~2年行全結(jié)腸鏡檢查;若檢查發(fā)現(xiàn)有息肉，應(yīng)及早治療；治療與監(jiān)測272022/10/28

對女性突變攜帶者，建議從30~35歲開始每年行婦

科檢查、盆腔B超及子宮內(nèi)膜吸取活檢；但對35歲以上無生育要求的女性攜帶者，預(yù)防性子宮及卵巢切除可考慮作為一種治療選擇；

治療與監(jiān)測282022/10/28檢測幽門螺桿菌并徹底清除，我國為胃癌高發(fā)國家，

建議1~3年行上消化道內(nèi)鏡檢查；研究認為阿司匹林可降低LS患者患癌風(fēng)險，但由于證據(jù)有限，且藥物劑量及療程未確定，指南對健康攜帶者服用阿司匹林預(yù)防惡性腫瘤沒有明確推薦；治療與監(jiān)測292022/10/28根據(jù)家族史對突變攜帶者進行其他器官的監(jiān)測；對于家系中未檢測到突變的個體，應(yīng)定期、多次重復(fù)進行基因突變篩選試驗，以最大限度地降低實驗誤差引起的假陰性。治療與監(jiān)測302022/10/28我國結(jié)直腸癌發(fā)病率逐年增加，但國內(nèi)Lyn